ES2241803T3 - Forma galenica oral novedosa con liberacion prolongada de la molsidomina. - Google Patents

Forma galenica oral novedosa con liberacion prolongada de la molsidomina.

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ES2241803T3
ES2241803T3 ES01911692T ES01911692T ES2241803T3 ES 2241803 T3 ES2241803 T3 ES 2241803T3 ES 01911692 T ES01911692 T ES 01911692T ES 01911692 T ES01911692 T ES 01911692T ES 2241803 T3 ES2241803 T3 ES 2241803T3
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Abstract

Forma galénica oral sólida, con liberación prolongada de la molsidomina, caracterizada porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de molsidomina o de uno de sus metabolitos activos elegido entre los compuestos SIN-1 y SIN-1A, y porque presenta una tasa de disolución in vitro [medida mediante espectrofotometría a 286 o 311 nm según el método descrito en la farmacopea Europea, 3ª edición (o U.S.P. XXIV) a 50 r.p.m. en 500 ml de un medio HCl 0, 1 N, a 37ºC] de: del 20 al 35% de molsidomina liberada tras 2 horas; del 50 al 65% de molsidomina liberada tras 6 horas; del 75 0 al 95% de molsidomina liberada tras 6 horas; del 75 al 95% de molsidomina liberada tras 12 horas; > 85% de molsidomina liberada tras 18 horas; > 90% de molsidomina liberada tras 24 horas, presentándose el pico plasmático de molsidomina obtenido in vivo en las 2, 5 a 5 horas, preferiblemente en las 3 a 4 horas, tras la administración de dicha forma y teniendo un valor comprendido entre 25 y 40 ng/ml de plasma.

Description

Forma galénica oral novedosa con liberación prolongada de la molsidomina.
La presente invención se refiere a una forma galénica oral novedosa con liberación prolongada de la molsidomina destinada al tratamiento de la angina de pecho en todas sus formas (angina de esfuerzo o de reposo, angina inestable).
Se sabe que la molsidomina (o N-(etoxicarbonil)3-(4-morfolinil)sidnonimina) es el primer representante de una nueva familia de fármacos antianginosos, las sidnoniminas, el cual se ha descrito en la patente especial de medicamentos nº 6734.
Este compuesto es particularmente útil para el tratamiento preventivo de la crisis anginosa en todas sus formas, en la medida en que actúa provocando una relajación de la fibra muscular lisa vascular y una inhibición de las fases tempranas de la activación plaquetaria.
La actividad de este compuesto se atribuye a su facultad de liberar directamente el radical NO en el transcurso de su biotransformación.
Más precisamente, la molsidomina es un profármaco.
Tras la toma oral, la molsidomina se absorbe completamente y experimenta una transformación (hidrólisis y descarboxilación) enzimática a nivel hepático. El SIN-1 así producido se transforma a su vez rápidamente a nivel sanguíneo y sin intervención enzimática en SIN-1A. El SIN-1 y el SIN-1A son los metabolitos activos de la molsidomina.
El SIN-1A se degrada después por oxidación en SIN-1C inactivo con liberación del NO.
El SIN-1C a su vez se metaboliza después en el hígado tal como se describe en el documento Bernd Rosenkranz et al., Clinical Pharmacokinetics of Molsidomine, Clin. Pharmacokinet. 1996, mayo; 30 (5) 372-384.
La molsidomina se comercializa actualmente esencialmente en forma de comprimidos divisibles con dosis de 2 mg y 4 mg, generalmente administrados tres veces al día en el tratamiento de la angina de esfuerzo y cuatro veces al día en el tratamiento de la angina de reposo y la angina de esfuerzo grave.
Más recientemente, se ha propuesto una forma galénica oral novedosa con liberación prolongada de la molsidomina con dosis de 8 mg y destinada a administrarse dos veces al día para un tratamiento profiláctico y a largo plazo de la angina de pecho.
En esta forma, la concentración plasmática máxima de la molsidomina se observa entre 1 y 3 horas tras la administración.
La molsidomina actúa generalmente durante un periodo de 4 a 5 horas cuando se dosifica a 4 mg y durante un periodo de 10 a 12 horas cuando se dosifica a 8 mg.
De manera general, desde el punto de vista de la comodidad del paciente es ventajoso disponer de formas galénicas que presenten un efecto terapéutico más largo que permita reducir, consecuentemente, el número de tomas diarias del medicamento, garantizando la reducción del número de tomas un mejor cumplimiento del paciente.
Sin embargo, en la técnica farmacéutica se sabe que el alargamiento del efecto terapéutico implica una disminución importante de la concentración plasmática máxima, y una entrada retardada en la zona terapéutica.
Se ha descubierto, y esto constituye el fundamento de la presente invención, que en cuanto a la molsidomina y sus metabolitos activos, el alargamiento de la cobertura terapéutica puede obtenerse sin disminución importante de la concentración plasmática máxima, con una entrada en la zona terapéutica comparable a la que se obtiene con formas dosificadas a 4 mg u 8 mg.
Así, la nueva forma galénica conforme a la invención, aunque tenga propiedades de liberación prolongada, libera una proporción suficiente y calibrada de su principio activo en medio ácido y por tanto, principalmente en el estómago, lo que garantiza una entrada rápida (aproximadamente de 30 min. en ayuno a 1 h 30 en situación posprandial) en la zona terapéutica (de 5 a 10 ng/ml) y un pico plasmático equivalente (de 33 a 40 ng/ml) al medido con las formas galénicas de liberación inmediata.
Se ha podido demostrar la importancia del paso gástrico o en otras palabras, del medio ácido, gracias a mediciones de correlaciones in vivo-in vitro. En medio de HCl 1,0 N es donde la correlación entre el porcentaje de liberación in vitro y el porcentaje de absorción in vivo es la más alta y esto se da para todas las formas de molsidomina.
Así, según un primer aspecto, la presente invención tiene por objeto una forma galénica oral sólida, de liberación prolongada de la molsidomina, caracterizada porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de molsidomina o de uno de sus metabolitos activos y porque presenta una tasa de disolución in vitro [medida mediante espectrofotometría a 286 o 311 nm según el método descrito en la Farmacopea Europea, 3ª edición (o U.S.P. XXIV) a 50 r.p.m. en 500 ml de un medio HCl 0,1 N, a 37ºC] de:
- del 15 al 25% de molsidomina liberada tras 1 hora
- del 20 al 35% de molsidomina liberada tras 2 horas
- del 50 al 65% de molsidomina liberada tras 6 horas
- del 75 al 95% de molsidomina liberada tras 12 horas
- > 85% de molsidomina liberada tras 18 horas
- > 90% de molsidomina liberada tras 24 horas,
presentándose el pico plasmático de molsidomina obtenido in vivo en las 2,5 a 5 horas, preferiblemente en las 3 a 4 horas, tras la administración de dicha forma y teniendo un valor comprendido entre 25 y 40 ng/ml de plasma.
En la presente invención, "el pico plasmático de molsidomina obtenido in vivo" se corresponde con la concentración máxima media de molsidomina encontrada en el plasma de al menos 10 voluntarios sanos.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" utilizada en el marco de la presente invención significa una cantidad de molsidomina suficiente para proporcionar una concentración plasmática de al menos 5 ng/ml, y preferiblemente de al menos 10 ng/ml de plasma, durante un periodo de aproximadamente 24 horas.
De manera general, la forma galénica según la presente invención puede contener de 14 a 24 mg y preferiblemente de 16 a 20 mg de molsidomina por unidad de dosis, conteniendo la forma actualmente preferida 16 mg de molsidomina.
Por la expresión "metabolitos activos" de la molsidomina, se pretende cubrir especialmente los compuestos SIN-1 y SIN-1A que resultan de la biotransformación experimentada por la molsidomina tras su administración.
La nueva forma galénica según la presente invención presenta numerosas ventajas con respecto a las formas galénicas de la molsidomina actualmente comercializada.
En primer lugar, ofrece una gran comodidad al paciente, ya que basta una toma diaria única para obtener el efecto terapéutico buscado. El cumplimiento de los pacientes aumenta de esta manera.
Después, el mantenimiento de una concentración plasmática máxima alta garantiza una eficacia óptima durante las primeras horas después de la administración con una entrada en la zona terapéutica (de 5 a 10 ng/ml) muy rápida (de 30 minutos en ayuno y 1 h 30 después de las comidas).
De esta forma, esta nueva forma galénica evita:
-
por un lado, los posibles periodos en los que el paciente no estaría protegido (valles con una concentración inferior a 5-10 ng/ml); y
-
por otro lado, los efectos secundarios generados por la inducción de varios picos plasmáticos diarios correlativos con la administración diaria en varias tomas.
Por otra parte, un estudio clínico preliminar ha demostrado, de una manera completamente inesperada, que pacientes cuyo estado está estabilizado por un tratamiento de dos veces al día con la molsidomina (comprimidos de liberación prolongada dosificados a 8 mg) acompañado por la toma de derivados orgánicos de la nitroglicerina por vía sublingual cuando se presenten las crisis, después de tratamiento subsiguiente con una forma galénica según la invención (dosificada por ejemplo a 16 mg), una disminución significativa de las crisis anginosas y consecuentemente, del consumo de derivados orgánicos de la nitroglicerina.
La nueva forma galénica según la presente invención puede presentarse, por ejemplo, en forma de comprimidos, en forma multiparticulada o en forma de esferoides, prefiriéndose la forma de comprimidos.
De manera ventajosa, la molsidomina se incorpora en un sistema de liberación que permite la obtención de las tasas de disolución in vitro particulares definidas anteriormente.
Este sistema de liberación puede estar constituido, por ejemplo, por una matriz de liberación prolongada o bien también por una formulación tradicional que comprende un recubrimiento que permite la liberación prolongada de la molsidomina.
Según una característica particular de la presente invención, este sistema de liberación está constituido por una matriz activa que comprende, mezclados con la molsidomina o con uno de sus metabolitos activos, un material polimérico que tiene un alto poder de hinchamiento en contacto con el agua o líquidos acuosos, un material polimérico que puede formar un gel, pudiendo estar constituidos dichos materiales poliméricos por un material polimérico único que tiene a la vez propiedades de hinchamiento y de gelificación: incluyendo dicha matriz opcionalmente además diversos adyuvantes habituales destinados especialmente a conferirle buenas características de compresión.
Tales adyuvantes son especialmente diluyentes como la lactosa, lubricantes como el estearato de magnesio, agentes de granulación como la polivinilpirrolidona, agentes que mejoran las propiedades de fluidez, como por ejemplo, la sílice coloidal y agentes colorantes como por ejemplo el óxido de hierro.
Estos adyuvantes podrán incorporarse a la matriz citada previamente en una cantidad comprendida entre el 25% y el 60% en peso, con respecto al peso total de la matriz.
Un material polimérico que tiene un alto poder de hinchamiento, susceptible de utilizarse en el marco de la presente invención, es, por ejemplo, una carboximetilcelulosa de sodio reticulada, una hidroxipropilcelulosa reticulada, una hipromelosa de alto peso molecular, un polimetilmetacrilato, una polivinilpirrolidona reticulada o también un poli(alcohol vinílico) de alto peso molecular.
Un material polimérico que puede forma un gel susceptible de utilizarse en el marco de la presente invención es, por ejemplo, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa, una hipromelosa de bajo peso molecular, un poli(alcohol vinílico) de bajo peso molecular, un polioxietilenglicol o también una polivinilpirrolidona no reticulada.
En el marco de la presente invención, se utilizará preferiblemente un material polimérico único que tenga a la vez propiedades de hinchamiento y de gelificación. Un material de este tipo es de manera ventajosa una hipromelosa de alto peso molecular, tal como el producto conocido con la denominación comercial METHOCEL® K100M, confiriendo este compuesto además excelentes propiedades de viscosidad a la mezcla final.
De manera general, el material polimérico que tiene un alto poder de hinchamiento y el material polimérico que puede formar un gel representarán conjuntamente aproximadamente del 40 al 60% y preferiblemente el 49,0% en peso del peso total de la matriz citada previamente.
La razón ponderal entre el material polimérico que tiene un alto poder de hinchamiento y el material polimérico que puede formar un gel puede variar en una gran medida.
En determinados casos, para obtener las tasas de disolución in vitro buscadas, puede ser necesario incorporar a la matriz una sustancia lipófila destinada a regular la velocidad de liberación de la molsidomina.
Una sustancia lipófila de este tipo es de manera ventajosa un compuesto lipídico hidrófobo como los aceites de ricino hidrogenados (Cutina®), los alcoholes estearílico, cetoestearílico, cetílico, de los mono, di, triglicéridos tales como el palmitoestearato de glicerol, el monooleato de glicerol, la parafina sólida.
En el marco de la presente invención, se utilizará preferiblemente un behenato de glicerol tal como el producto conocido por la denominación comercial COMPRITOL®888 ATO, permitiendo este compuesto una excelente regulación de la permeabilidad de la matriz.
La sustancia lipófila citada anteriormente puede estar presente en la matriz en una cantidad del orden del 12% al 25% en peso con respecto al peso total de la matriz.
El sistema de liberación de la molsidomina utilizado en el marco de la presente invención puede prepararse mediante los procedimientos tradicionales bien conocidos por el experto en la técnica que incluyen etapas de mezclado, tamizado, granulación, secado y compresión.
Para obtener el perfil de liberación deseado, puede ser ventajoso dar a la matriz una forma geométrica que garantice un alargamiento de la liberación para una duración de 24 horas.
Así, el sistema de liberación utilizado en el marco de la presente invención puede estar constituido por una matriz multicapa que comprende al menos una capa "activa" que incorpora la molsidomina, asociada a al menos una capa "inactiva" constituida preferiblemente de manera esencial por los mismos materiales que la capa activa, pero que no incorpora molsidomina.
Según un modo de realización actualmente preferido, la forma galénica según la presente invención se realiza en forma de un comprimido que comprende una capa activa intercalada entre dos capas inactivas.
La invención se ilustrará más detalladamente mediante los siguientes ejemplos, facilitados únicamente a modo ilustrativo.
Ejemplo 1 Preparación de una forma galénica según la invención en forma de comprimidos multicapas dosificados a 16 mg
Se realiza una forma galénica según la presente invención que se presenta en forma de un comprimido que comprende una capa activa intercalada entre dos capas inactivas cuyas dimensiones son las siguientes:
-
diámetro del comprimido: 8,0 mm
-
espesor de la capa activa intercalada: aproximadamente 2,1 mm
-
espesor de cada capa inactiva: aproximadamente 1,55 y 1,95 mm.
Cada una de estas capas se prepara utilizando materiales esencialmente idénticos, en las cantidades indicadas en la tablaI para un comprimido.
TABLA I
1
La capa activa se prepara de la siguiente manera:
Se mezcla íntimamente la molsidomina, el material polimérico (METHOCEL ® K100 M), la sustancia lipófila (COMPRITOL ®888ATO), una carga hidrófila (MANNITOL®60) y un agente de granulación (PLASDONE®K29-32) en una mezcladora apropiada.
Por otra parte, se prepara una disolución de etanol al 95% que se utiliza para humectar la mezcla pulverulenta obtenida anteriormente.
La masa homogénea así obtenida se somete a una granulación y un secado en lecho de aire fluidizado para obtener, tras calibración, un granulado.
El granulado homogéneo así obtenido se mezcla con un agente que mejora la fluidez (AEROSIL®200) y un agente lubricante (ESTEARATO DE MAGNESIO)y después se comprime.
Las capas inactivas se realizan siguiendo un protocolo idéntico al descrito anteriormente para la capa activa, eligiéndose la presión durante las etapas de compresión para obtener un comprimido perfectamente homogéneo (presión de aproximadamente 1000 kg/cm^{2}).
Ejemplo 2 Determinación del perfil de disolución in vitro de una forma galénica según la invención
Utilizando el método descrito en la Farmacopea Europea, 3ª edición (o U.S.P XXIV), se mide la tasa de disolución in vitro de una forma galénica según la invención tal como la preparada en el ejemplo 1.
Los ensayos se realizan en las siguientes condiciones experimentales:
-
aparato Sotax AT7 equipado con paletas
-
velocidad de rotación: 50 rpm
-
temperatura del medio de disolución: 37ºC
-
filtración: filtro Wathman GF-D
-
dosificación: espectrofotometría UV a aproximadamente 286 o 311 nm
-
espectro: Hitachi U-3000 con cubeta de cuarzo de 1 cm
-
medio de disolución: 500 ml de HCl 0,1 N (pH ácido)
Así, se obtienen los siguientes resultados:
18% de molsidomina liberada tras 1 hora
27% de molsidomina liberada tras 2 horas
57% de molsidomina liberada tras 6 horas
88% de molsidomina liberada tras 12 horas
96% de molsidomina liberada tras 18 horas
100% de molsidomina liberada tras 24 horas
Ejemplo 3 Estudio comparado de las principales características farmacocinéticas de formulaciones basadas en molsidomina
Con el fin de poner en evidencia las ventajas y el interés de la forma galénica según la presente invención, con respecto a las formas galénicas de la molsidomina anteriormente conocidas, se miden las principales características farmacocinéticas de las siguientes tres formulaciones:
-
formulación basada en molsidomina dosificada a 4 mg que se corresponde al producto actualmente comercializado en Bélgica con la denominación CORVATON® 4 mg.
-
Formulación basada en molsidomina dosificada a 8 mg actualmente comercializada en Bélgica con la denominación CORVATARD®.
-
Formulación según la presente invención dosificada a 16 mg (realizada según el ejemplo 1).
Utilizando protocolos experimentales bien conocidos por el experto en la técnica, se mide para cada una de estas formulaciones los siguientes parámetros distintos:
-
Cmax: concentración plasmática máxima
-
Tmax: tiempo para el cual se observa la Cmax
-
AUC 0-t: área bajo la curva entre el tiempo 0 y el tiempo t
-
T½: tiempo de semivida de eliminación
-
MRT: tiempo medio de presencia de la sustancia en el organismo.
En el caso de la formulación según la presente invención, estas características farmacocinéticas se determinan en voluntarios jóvenes sanos en ayunas, y después tras la comida.
Se han agrupado en la tabla II los resultados así obtenidos.
TABLA II
3
Por otra parte, se ha representado en la figura 1, para cada una de las formulaciones estudiadas, la evolución de la concentración plasmática en función del tiempo.
Los resultados obtenidos muestran que la formulación dosificada a 4 mg proporciona una concentración plasmática durante aproximadamente de 4 a 5 horas, la formulación dosificada a 8 mg durante aproximadamente de 10 a 12 horas y la formulación según la invención dosificada a 16 mg durante aproximadamente 24 horas.
Se puede constatar que la concentración plasmática máxima es relativamente equivalente para las tres formulaciones, y se sitúa entre 33 y 40 ng/ml.
El resultado obtenido con la formulación según la presente invención es completamente inesperado, ya que el alargamiento del efecto terapéutico no implica una disminución significativa de la Cmax. No existe diferencia estadísticamente significativa entre la forma galénica según la presente invención y las formas tradicionales (ANOVA seguida de pruebas post-hoc de Bonferroni).
Estos resultados muestran además que la formulación conforme a la invención garantiza una eficacia comparable a la de las formulaciones conocidas, incluso durante las primeras horas después de la administración con una entrada rápida en la zona terapéutica dentro de aproximadamente 30 min. (en ayunas) y 90 min. (tras las comidas).
Ejemplo 4 Estudio comparado de las correlaciones entre la cinética de liberación in vitro en diferentes medios y la cinética de absorción in vivo
4
NA = no aplicable
\begin{minipage}[t]{145mm}* Nota: los términos "dependencia del pH" significan que durante la prueba de disolución in vitro, los comprimidos sometidos a la prueba se mantienen\end{minipage}
a pH 1,3 durante 1 hora
a pH 5,0 durante 30 minutos
a pH 6,3 durante 3 horas
a pH 7,0 durante el resto del tiempo
Todos los coeficientes de correlación son significativos (p < 0,01; prueba de Pearson). La mejor correlación (0,958) se obtiene con la forma inmediata (molsidomina 4 mg), lo que parece bastante lógico. En efecto, se sabe que cuanto más se hace compleja una forma galénica, más difícil es de encontrar una correlación entre la liberación in vitro y la absorción in vivo. Para la molsidomina 8 mg, la correlación sigue siendo muy alta (0,855). Para la molsidomina 16 mg la correlación es la mejor (0,812) cuando se tiene en cuenta la cinética después de la comida y la disolución en medio ácido. De manera general, para las formas con liberación prolongada, las correlaciones siempre son mejores cuando la liberación se efectúa en medio ácido. Esto se explica por ele hecho de que una gran parte de la cinética de la molsidomina depende de la absorción gástrica.
Ejemplo 5 Estudio de la concentración plasmática que resulta de la administración de una formulación de molsidomina según la invención en función del tiempo en pacientes mayores con angina
Treinta y tres pacientes con enfermedad coronaria que presentaban angina de pecho estable recibieron una dosis única de molsidomina 16 mg (formulación según el ejemplo 1), tomada a las 8 horas de la mañana con el desayuno. La muestra incluía 22 hombres y 11 mujeres, siendo la edad media de 62,6 \pm 1,3 años (valores extremos: de 49 a 73 años). Repartidos en 7 grupos, los pacientes se sometieron a una extracción de sangre para dosificar la molsidomina, respectivamente a las 3, 6, 10, 14, 18, 22 y 24 horas tras la ingestión del medicamento.
La figura 2 presenta la concentración plasmática media de molsidomina y su error estándar para cada uno de los 7 grupos de pacientes estudiados.
Como lo muestra esta figura, el perfil cinético observado en los pacientes mayores se correlaciona muy bien con el observado en los sujetos jóvenes voluntarios sanos y representado en la figura 1. Además, los valores de Cmax, Tmax, tiempo de semivida son comparables.
Además, se constata que:
-
la concentración media máxima es de 36,0 \pm 10,8 ng/ml;
-
la concentración media más alta se observa en el grupo 2, es decir, 6 horas después de la ingestión de la molsidomina;
-
la concentración decrece lentamente, es decir, del 50% en 8 horas;
-
la concentración plasmática de molsidomina se mantiene en meseta durante 8 horas, de +14 a +22 horas tras administración con una concentración media que oscila de 16,5 a 18,1 ng/ml;
-
una concentración residual de 8,5 \pm 4,3 ng/ml se observa todavía 24 horas después de la administración de una dosis única de molsidomina 16 mg.
Ejemplo 6 Estudio de la correlación entre eficacia clínica y concentración plasmática de una formulación de molsidomina según la invención
Diez pacientes con enfermedad coronaria que presentaban angina de pecho estable se sometieron a una retirada progresiva de todos los tratamientos antianginosos (derivados de nitroglicerina de acción prolongada, molsidomina, antagonistas del calcio y/o betabloqueantes) con una duración mínima de 3 días, más largo en caso de toma de betabloqueantes; sólo estaba autorizado durante este periodo, la toma de comprimidos de dinitrato de isosorbida 5 mg por vía sublingual o el uso de un aerosol de nitroglicerina.
Después, estos pacientes recibieron una dosis única de molsidomina a 16 mg (formulación según el ejemplo 1) o de placebo, según una técnica de aleatorización, doble-ciego, cruzada que incluye un periodo de retirada progresiva de al menos 2 días enteros.
La muestra incluía 8 hombres y 2 mujeres, siendo la edad media de 61,3 \pm 3,1 años (valores extremos: de 49 a 73).
Repartidos en 7 grupos, los pacientes se sometieron a una extracción de sangre para dosificar la molsidomina, tras una prueba de esfuerzo en cicloergómetro, respectivamente a las 3, 6, 10, 14, 18, 22 y 24 horas tras la ingestión del medicamento o del placebo.
La prueba de esfuerzo incluía una carga inicial de 30 vatios, con aumento de 30 vatios cada 3 minutos hasta la parada de la prueba debida a síntomas anginosos, alcance de la frecuencia cardiaca máxima teórica, fatiga muscular o por motivos de seguridad (alteración del ritmo o de conducción intracardiaca, caída tensional > 20 mm Hg, descenso del segmento ST \geq 3 mm); el ECG y la presión arterial se registraron en reposo y a lo largo de toda la prueba de esfuerzo.
La eficacia clínica de la formulación según la invención se cuantificó mediante:
a)
la diferencia en duración total de ejercicio, expresada en segundos, con placebo y con molsidomina,
b)
la diferencia en trabajo total efectuado, expresado por la suma de los productos vatios x min. calculados para cada nivel de esfuerzo, con placebo y con molsidomina.
La figura 3 presenta las concentraciones plasmáticas de molsidomina observadas en cada uno de los 10 pacientes y las diferencias correspondientes en duración total del ejercicio.
La ecuación de la recta de regresión entre la variable X (diferencia entre la duración total de ejercicio con placebo y con molsidomina) y la variable Y (concentración plasmática de molsidomina) es: Y = 0,18 X + 5,35.
El coeficiente de correlación de Pearson, r, es de 0,88 (p < 0,001), lo que se corresponde con un coeficiente de determinación r^{2} de 0,77, el 77% de la varianza de la eficacia clínica que puede explicarse por la concentración plasmática de molsidomina.
Un modelo cuadrático o cúbico no mejora el coeficiente de correlación.
Si se considera como clínicamente significativa una diferencia de 30 segundos entre pruebas de esfuerzo efectuadas con placebo y molsidomina, resulta que la concentración plasmática de molsidomina necesaria para este nivel de eficacia es de 10,75 ng/ml, tasa todavía prácticamente alcanzada 24 horas después de una toma única de molsidomina 16 mg según la invención (véase la figura 2).
La figura 4 presenta las concentraciones plasmáticas de molsidomina observadas en cada uno de los 10 pacientes y las diferencias correspondientes en trabajo total efectuado.
La ecuación de la recta de regresión entre la variable X (diferencia entre el trabajo total efectuado con placebo y con molsidomina) y la variable Y (concentración plasmática de molsidomina) es: Y = 0,11 X + 5,90.
El coeficiente de correlación de Pearson, r, es de 0,86 (p = 0,002), lo que se corresponde con un coeficiente de determinación r^{2} de 0,74, el 74% de la varianza de la eficacia clínica que puede explicarse por la concentración plasmática de molsidomina.
Un modelo cuadrático o cúbico no mejora el coeficiente de correlación.
Si se considera como clínicamente significativa una diferencia de 50 vatios x min. entre pruebas de esfuerzo efectuadas con placebo y molsidomina, resulta que la concentración plasmática de molsidomina necesaria para este nivel de eficacia es de 11,40 ng/ml, tasa todavía prácticamente alcanzada 24 horas después de una toma única de molsidomina 16 mg según la invención (véase la figura 2).
Ejemplo 7 Estudio de la eficacia clínica de una formulación de molsidomina según la invención
Dos cientos veintidós pacientes que presentaban angina de esfuerzo participaron en un estudio multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego y controlado por placebo.
Tras administración de una dosis única de molsidomina 16 mg (formulación según el ejemplo 1) o de placebo, se sometieron a una prueba de esfuerzo en cicloergómetro en un plazo que varió de 2 h a 24 h tras la toma del medicamento. La capacidad de esfuerzo (trabajo total efectuado, expresado en vatios x min.) es significativamente más elevada con molsidomina que con placebo, tanto estadísticamente (p < 0,001) como clínicamente (mejora media de 53 vatios x min.).
La administración de una misma dosis única diaria de molsidomina 16 mg (formulación según el ejemplo 1) durante 2 semanas, conduce a una mejora del rendimiento físico comparable a la observada tras administración aguda, tanto estadísticamente (p < 0,001) como clínicamente (mejora media de 58 vatios x min.).
Estos resultados dan prueba de la ausencia de tolerancia a la molsidomina 16 mg tras tratamiento prolongado (figura 5). Indican igualmente una eficacia terapéutica que se extiende sobre 24 horas.
Se observará que las mejoras clínicas observadas en este estudio concuerdan perfectamente con las concentraciones plasmáticas de molsidomina clínicamente eficaces deducidas de la correlación trabajo total / molsidomina plasmática presentada en la figura 4.
Los resultados obtenidos en los ejemplo 5, 6 y 7 anteriores demuestran la originalidad de la novedosa forma galénica de molsidomina según la invención.
Las principales ventajas de esta forma, en comparación con las formas existentes, pueden resumirse de la siguiente manera:
- mantenimiento de una meseta de concentración plasmática de molsidomina alta (de 16,5 a 18,1 ng/ml) durante 8 horas (de + 14 horas a + 22 horas tras la ingestión del medicamento)
- meseta de concentración plasmática que garantiza una eficacia clínica significativa en pacientes con enfermedad coronaria con angina de pecho estable, como lo demuestra la estrecha correlación entre aumento de la capacidad de esfuerzo y concentración sanguínea de molsidomina, mejora que se mantiene 24 horas tras la administración del medicamento.
- ausencia de tolerancia a la molsidomina, persistiendo una eficacia clínica significativa tras 2 semanas de tratamiento de pacientes con enfermedad coronaria con angina de pecho estable.

Claims (12)

  1. \global\parskip0.950000\baselineskip
    1. Forma galénica oral sólida, con liberación prolongada de la molsidomina, caracterizada porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de molsidomina o de uno de sus metabolitos activos elegido entre los compuestos SIN-1 y SIN-1A, y porque presenta una tasa de disolución in vitro [medida mediante espectrofotometría a 286 o 311 nm según el método descrito en la farmacopea Europea, 3ª edición (o U.S.P. XXIV) a 50 r.p.m. en 500 ml de un medio HCl 0,1 N, a 37ºC] de:
    - del 15 al 25% de molsidomina liberada tras 1 hora
    - del 20 al 35% de molsidomina liberada tras 2 horas
    - del 50 al 65% de molsidomina liberada tras 6 horas
    - del 75 al 95% de molsidomina liberada tras 12 horas
    - > 85% de molsidomina liberada tras 18 horas
    - > 90% de molsidomina liberada tras 24 horas,
    presentándose el pico plasmático de molsidomina obtenido in vivo en las 2,5 a 5 horas, preferiblemente en las 3 a 4 horas, tras la administración de dicha forma y teniendo un valor comprendido entre 25 y 40 ng/ml de plasma.
  2. 2. Forma galénica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende de 14 a 24 mg y preferiblemente de 16 a 20 mg de molsidomina por unidad de dosis.
  3. 3. Forma galénica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque se presenta en forma de comprimidos, en forma multiparticulada o en forma de esferoides.
  4. 4. Forma galénica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque comprende un sistema de liberación de la molsidomina constituido por una matriz de liberación prolongada, o bien también por una formulación tradicional que comprende un recubrimiento que permite la liberación prolongada de la molsidomina.
  5. 5. Forma galénica según la reivindicación 4, caracterizada porque el sistema de liberación citado anteriormente está constituido por una matriz activa que comprende, mezclados con la molsidomina o con uno de sus metabolitos activos, un material polimérico que tiene un alto poder de hinchamiento en contacto con el agua o líquidos acuosos, un material polimérico que puede formar un gel, pudiendo estar constituidos dichos materiales poliméricos por un material polimérico único que tiene a la vez propiedades de hinchamiento y de gelificación; incluyendo dicha matriz opcionalmente además diversos adyuvantes habituales destinados especialmente a conferirle buenas características de compresión.
  6. 6. Forma galénica según la reivindicación 5, caracterizada porque los adyuvantes citados anteriormente se eligen entre diluyentes como la lactosa, lubricantes como el estearato de magnesio, agentes de granulación como la polivinilpirrolidona, agentes que mejoran las propiedades de fluidez como por ejemplo la sílice coloidal y agentes colorantes como por ejemplo el óxido de hierro.
  7. 7. Forma galénica según una de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizada porque la matriz activa citada anteriormente está constituida por hipromelosa de alto peso molecular que tiene a la vez propiedades de hinchamiento y de gelificación, tal como especialmente el producto conocido por la denominación comercial METHOCEL®K100M.
  8. 8. Forma galénica según una de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizada porque la matriz activa citada anteriormente contiene además una sustancia lipófila que contribuye a regular la velocidad de liberación de la molsidomina.
  9. 9. Forma galénica según la reivindicación 8, caracterizada porque la sustancia lipófila citada anteriormente se elige entre los compuestos lipídicos hidrófobos como los aceites de ricino hidrogenados (Cutina), los alcoholes estearílico, cetoestearílico, cetílico, de los mono, di, triglicéridos tales como el palmitoestearato de glicerol, el monooleato de glicerol, la parafina sólida.
  10. 10. Forma galénica según la reivindicación 9, caracterizada porque la sustancia lipófila citada anteriormente es un behenato de glicerol, tal como el producto conocido por la denominación comercial COMPRITOL®888 ATO.
  11. 11. Forma galénica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se presenta en forma de comprimidos multicapa que comprenden preferiblemente una capa activa que incorpora la molsidomina, asociada a al menos una capa inactiva constituida preferiblemente de manera esencial por los mismos materiales que la capa activa, pero que no incorpora molsidomina.
  12. 12. Forma galénica según la reivindicación 11, caracterizada porque incluye una capa activa intercalada entre dos capas inactivas.
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