HU229799B1 - Novel galenical composition for oral administration with prolonged release of molsidomine - Google Patents
Novel galenical composition for oral administration with prolonged release of molsidomine Download PDFInfo
- Publication number
- HU229799B1 HU229799B1 HU0300607A HUP0300607A HU229799B1 HU 229799 B1 HU229799 B1 HU 229799B1 HU 0300607 A HU0300607 A HU 0300607A HU P0300607 A HUP0300607 A HU P0300607A HU 229799 B1 HU229799 B1 HU 229799B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- molsidomine
- released
- active
- hours
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 63
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 title claims description 28
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 26
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 21
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 8
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 5
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 4
- -1 COMPRITOL 888 ATO Chemical compound 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 claims 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 claims 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 21
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000008206 lipophilic material Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- SFCPXHKCMRZQAC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl benzoate Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1 SFCPXHKCMRZQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgyát képezi a molsídomin új, elnyújtott hatőanyagleadású, orális, gaíenusi készítménye a szlvtájékon jelentkező szorító fájdalom (angina pectoris, szívtáji szorító fájdalom heveny <oszorúer~eiégteienség) összes formájának (testi megerőltetéskor vagy pihenéskor jelentkező szorító fájdalom, nem állandó szorító fájdalom) kezelésére,
A molsídomin (vagy N~(etoxi~karbonil)~3-(4-morfolinil)szidnoohnin) a szorító fájdalom ellenes szerek új családjának, a szidnonímineknek ez első képviselőjeként ismert, ás e 8734 számú különleges gyógyszerekre vonatkozó szabadalmi leírásban Ismertetik.
Ez a vegyület különösen hasznos a szorító fájdalom összes formája által okozott görcs megelőző kezelésére, mivel hatása az ér simaszom-rostjának elernyedését idézi elő és gátolja a véríemezke aktiválás korai fázisait.
A vegyület aktivitása közvetlenül azon képességének tulajdonítható, hogy biológiai átalakulása során NO-gyök szabadul fel.
Pontosabban a molsídomin egy gyógyszer elöalak.
Akta szá m ónk: 97 3 δ δ -18 8 S - M 0
Az orális beadás után a molsldomln teljesen felszívódik, és enzimes átalakításon (hidrolízis és dekarboxilezödés) megy keresztül a májban. A képződött SIN-1 önmaga gyorsan átalakul a vérben SIN-IA-va enzim beavatkozása nélkül. A SÍN-1 és SIN1A a molsldomin aktív metaboldjai.
A SIN-1 A ezután oxidációval az NO-gyök felszabadulása mellett inaktív SiN-1 C~vé bomlik le.
Ezt követően a SIN-1C magától bomlik le a májban a Bernd Rosenkranz és mtsai., „A molsldomin klinikai farmakokinetikája” (Cíinicat Fharmaookineflos of Molsídomine}, Clin.
Pharmaooklnef. 1996, Május; 30 (5) 372-384 című dokumentumban ismertetettek szerint.
A molsldomin jelenleg lényegében 2 mg-os vágy 4 mg-os dózist tartalmazó osztható tabletták formájában kapható, amelyet napi háromszor adnak be a festi megerőltetéskor jelentkező szorító fájdalom kezelése során és napi négyszer a pihenéskor jelentkező szorító fájdalom és a testi megerőltetés okozta súlyos szorító fájdalom kezelése során.
Újabban a naponta kétszer beadandó, 3 mg-os molsldomin dózist tartalmazó, új, elnyújtott halőanyagleadású, orális galenusi készítményt javasolják a szívtájékon jelentkező szorító fájdalom hosszú ideig tartó megelőző kezelésére.
Ebben a készítményben a molsldomln maximális plazmakoncentrációja a beadás után 1-3 órával figyelhető meg.
A molsldomln a 4 mg-os dózis esetében általában 4~5 órán keresztül és a 8 rnc-os dózis esetében általában 10-12 órán kerésztül nat
97386-1 δβδ-ΜΟΙ
A betegek kényeimének szempontjából általában előnybe egy olyan galenusi készítmény, amely hosszabb terápiás hatással rendelkezik, mivel lehetővé teszt a napi gyögyszerbevétel számának csökkentését ás ezáltal biztosítja a beteg számára való jobb megfelelőséget.
Azonban a gyógyszerészeti szakterületen ismert, hogy a terápiás hatás meghosszabbítása magában foglalja a maximális plazmakoncentráció jelentős csökkenését és a terápiás zóna kést eltetett e lé rését.
Felfedeztük, hogy ami a molsidommt és annak aktív metabobtjaft Illeti a terápiás hatás kiterjedése meghosszabbítható a maximális plazmakoncentráció jelentős csökkenése nélkül és a terápiás zóna elérése összehasonlítható a 4 mg-os vagy 8 mg-os dózisokat tartalmazó készítményeiket ez az a felismerés, amely a találmány alapját képezi.
Ezáltal, habár a készítmény elnyújtott hatóanyag-leadású tulajdonságokkal rendelkezik, a találmány szerinti új galenusi készítmény a hatóanyag elegendő és adagolt mennyiségét szabadítja fel savas közegben, azaz legfőképp a gyomorban, amely biztosítja a terápiás zóna (5-1Ü ng/ml) és a plazmában mérhető koncentrációcsúcs (33-40 ng/ml) gyors elérését (az üres gyomor esetében 38 perc, étkezés után í óra 30 perc alatt), amely megfelel az azonnal felszabaduló galenusi készítmények esetében mért értékeknek.
A gyomor területén történő átjutás fontossága vagy más szavakkal a savas közeg fontossága In v/vo/m vftro korrelációs mérésekkel mutatható be. Az /n v/fro felszabadult mennyiség és az m v/vo felszívódott mennyiség aránya közötti korreláció a
S7368-1 886-MOI motsidomin összes formájának esetében a legmagasabb a 0,1 H HC1 közegben.
Ezáltal az első jellemzőnek megfelelően a találmány tárgyát a molsídomin elnyújtott hatőanyagleadásu, szilárd, orális galenusí készítménye képezi, amely a molsídomin vagy aktív metaboiitjaí terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza és a készdményben a msísidomin In vdro kfoldédási sebessége (amelyet spektrofotometriásán mérünk 286 vagy 311 nm-en az Európai Gyógyszerkönyv harmadik kiadásában (vagy az Amerikai Gyógyszerkönyv XXIV kiadásában) ismertetett eljárásnak megfelelően 50 ford./perc fordulatszámon, 500 ml 0,1 N MCI közegben, 37°C-onj a kövtkezo:
- 1 éra után a moísídamín 15-25 %~a szabadul fel
- 2 óra után a molsídomin 20-35 %-a szabadul fel
- 6 óra után a molsidomm 50-65 %-a szabadul fel
- 12 óra után a molsídomin 75-95 %-a szabadul fel
- 18 óra után a molsídomin több mint 85 %-a szabadul fel
- 24 őrá után a molsidomín több mint 80 %-a szabadul fel és az említett készítmény beadását követően 2,5-5 érával, előnyösen 3-4 órával következik be az m v/Vo plazmában mért molsídomin koncentráciőesúcs és ennek értéke 25-40 ng/ml plazma.
A leírásban az „In v/vo plazmában mért molsídomin koncentráGiőGSUös” kifejezés jelentése a legalább 10 önkéntes plazmájában mért moisidomin maximális koncentrációjának: átlaga.
A találmány keretében alkalmazott „terápiásán hatékony mennyiség” kifejezés jelentése a molsídomin azon elegendő
366-1 33S-MO1 mennyisége, amely iegaiább δ ng/ml plazmakoncentrációt, előnyösen 10 ng/ml plazmakoncentrációt biztosit 24 óra időtartam alatt
Általánosságban a találmány szerinti galenusi készítmény 14-24 mg, előnyösen 16-26 mg molsidomint tartalmazhat egységdőzisonként, a jelen előnyös készítmény 16 mg molsidomint tartalmaz.
A molsidomin „aktív metabohtjar kifejezés jelentése különösen a SIN 1 és SIN-1A vegyületek, amelyek a beadás után a molsidomin biológiai átalakulása során keletkeznek.
A találmány szerinti új galenusi készítmény számos előnynyel bír a jelenleg kapható molsidomin gaienosl készítményeivel szemben.
Először is a készítmény nagyfokú kényelmet kínál a betegnek, mivel elegendő a napi egyszeri beadás a kívánt terápiás hatás eléréséhez. Ez fokozza a betegnek való megfelelőséget.
Másodszor a magas maximális plazmakoncentráció fenntartása garantálja az optimális hatásosságot a beadás utáni első néhány órában a terápiás zóna (5-10 ng/ml) nagyon gyors elérésé vei (30 perc üres gyomor esetén és 1 óra 30 perc ebéd után).
Az új galenusi készítménnyel következésképpen:
- egyrészt nincs olyan időpont, ahol a beteg ne lenne védve (a koncentrációminimum nem megy 5-10 ng/ml érték alá); és
- másrészt megelőzi a mellékhatásokat, amelyek a többszörös napi beadásokkal kapcsolatban a naponta több plazmacsúos kiváltásán keresztül alakulnak ki.
366-188S-MOI
Továbbá az előzetes klinikai vizsgálat egyáltalán nem várt módon azt matatja, hogy a betegek - akiknek az állapotát naponta kétszer moisidominnal (8 mg dózist tartalmazó elnyújtott hatóanysgleadású tabletták) történő kezeléssel stabilizálják, amelyet a rohamok során szerves nitro-származékok nyelv alá történő beadása kisér - a szorító fájdalommal járó rohamok számának jelentős csökkenéséről és következésképpen a találmány szerinti g a len ősi készítménnyel (például 13 mg dózist tartalmazó készitmény) történő kezelés után a szerves ni származékok felhasználásának jelentős csökkenéséről számolnak be.
A találmány szerinti új gaienusi készítmény például tabletta, többszemcsés készítmény vagy gömbszemcsés formában tehetnek jelen, amelyek közül a tabletta az előnyős.
ionyösen a molsMomínt egy olyan hatóanyag-leadő szerbe építjők be, amely lehetővé teszi az előre meghatározott specifikus /n v/tro kioldódás! sebesség elérését.
A hatóanyag-leadő rendszer például elnyújtott hatéanyagleadású mátrixból vagy a moisidomin elnyújtott hatóanyagleadását lehetővé tevő bevonatot tartalmazó hagyományos készítményből állhat.
A találmány egy különleges jellemzőjének megfelelően a hatóanyag-leadő rendszer egy olyan aktív mátrixból áll, amely a moisidominnal vagy aktív metaboídjainak egyikével keverve egy vízzel vagy vizes folyadékokkal érintkezve nagy duzzadóképessé get mutató polimer anyagot, és egy gélesíthető polimer anyagot tartalmaz, lehetőség szerint az említett polimer anyag egyféle polimer anyagból áll, amely mind kedvező duzzadás!, mind
97386-18 66-MOi kedvező gélesedési tulajdonságokkal rendelkezik és az említett mátrix adott esetben különféle szokásos segédanyagokat Is tartalmaz, különösen a jó tömöriiheiőségi tulajdonságok biztosítása érdekében.
ilyen segédanyagok különösen a töltőanyagok, például a laktőz, kenőanyagok, például a magnézium-sztearát, gran'ulálószérék:, például a poüvind-pirrolidon, ömlesztbetőséget javító anyagok, például a kolloid szilícium, és színezékek, például a vas-oxid,
A segédanyagok 25-80 tömeg % mennyiségben építhetők be az előzőleg említett mátrixba, amely mennyiség a mátrix teljes tömegére v ο n a t Rozik.
A találmány keretein belül alkalmazható nagy duzzadóképes s ég ü polimer anyagokra példák a térhálós n átrium-ka rboximetil-celluioz, térhálós hídroxl-propii-eeilulőz, nagy molekulatömegű hídrοxI-metil·· ρ r ο ρ I1-ce II u Ióz, pο 11 me111-metakríSát, 1 é r há16 s poiivinli-pkrohdon és nagy molekulatömegű polivlnU-alkohol,
A találmány keretein belül alkalmazható géleslthetö polimer anyagokra példák a metil-cellulóz, karboxl-melU-esllulőz, kis molekulatömegű hidroxl-proplI-metil-ceHulóz, kis molekulatömegü polivinil-aikohol, polietílén-glikol és nem térhálós polivmiiplrroiidon,
A találmány keretein belül előnyős egy olyan polimer anyag alkalmazása, amely kedvező duzzadás! és gélesedési tulajdonságokkal is rendelkezik. Előnyősén ilyen anyag a nagy mölekulatömegu ΜόΓΟχΙρΓορΠ-ΓηβΐΗ-οβΙΙυΙόζ, például a METHÖCEC5 KTOGM kereskedelmi néven Ismert termék, amely vegyület kiváló víszkozltásl tulajdonságokat is ad a végső keveréknek.
S7366-1886-MO1
Általánosságban a nagy duzzadóképességű polimer anyag és a g éle sí th elő polimer anyag együtt az előzőekben említett mátrix teljes tömegére vonafkoztetva 4Ö-8B tömeg %-ot, előnyösen 49,0 tömeg %-ot képvisel,
A nagy duzzadóképességü polimer anyag gélesithetö anyaghoz viszonyított tömegaránya széles határok között változhat.
Bizonyos esetekben a kívánt m vttro kioldódási sebesség elérése érdekében szükség lehet lipofd anyag mátrixba történd beépítésére, hogy szabályozzuk a moisldomin felszabadulásának sebességét.
Ilyen lipofil anyag előnyösen egy bidrofób hpid vegyüiet, például keményített rlomosolaj (Outina®), sxteanl·, ketoszteaolvagy cetli-alkohol, mono-, dl- vagy trigllceríd, például glicerílpeímítoszfearát vagy gllcehl-monooleát, vagy szilárd paraffin.
A találmány keretein belül előnyös glícerol-bebenát, például a COMPRITOt^ 888 ATC kereskedelmi néven ismert termék, amely vegyüiet lehetővé teszt a mátrix áteresztőképességének kiváló szabályozását.
Az előzőekben említett lipofil anyag a mátrix teljes tömegére vonatkoztatva 12-25 tömeg % mennyiségben lehet jelen a mátrixban.
A találmány keretein belül alkalmazott molsldomín hatéanyag-iaadó rendszer szakember számára föl ismert hagyományos eljárásokkal, például keverési, szitálásl, granulálási, szárítási és tömörítési lépésekkel állítható elő.
97366-18 88-MOÍ
A kívánt hatóanyagleadási profH elérése érdekében előnyös lehet olyan geometria; alakot adni a mátrixnak, amely 24 érára hosszabbítja meg a hatóanyagleadást.
így a találmány keretein belül használt hatóanyag-leadó rendszer egy többrétegű mátrixból állhat, amely a molsídomint tartalmazó legalább egy „aktív” réteget tartalmaz legalább egy „inaktív” réteggel együtt, amely előnyösen lényegében ugyanabból az anyagból éli, mint az aktív réteg, de nem tartalmazza a mois idom int,
Egy előnyős kiviteli alakban a találmány szerinti galenosi készítmény egy olyan tabletta, amely két inaktív réteg közé beágyazva egy aktív rétégét tartalmaz.
A találmányt bővebb részletességgel a következő példák segítségével mutatjuk be, amelyeket kizárólag szemléltetés céljából adunk meg.
1. Példa
A találmány szerinti galenusí készítmény előállítása 16 mg-os dózist tartalmazó többrétegű tablettaként
A találmány szerinti galenosi készítményt két inaktív réteg közé beékelve egy aktív réteget tartalmazó tablettaként állítjuk elő. amelynek méretei a kővetkezők:
- a tabletta átmérője: S.ü mm ·· a beágyazódott aktív réteg vastagsága: körülbelül 2,1 mm
- az inaktív réteg mindegyikének vastagsága: 1,55 és 1,95
A rétegek mindegyikét lényegében azonos anyagból készítjük el az 1. táblázatban jelzett mennyiségekben.
97358-1 886-MO)
1. táblázat
| Alkotórészek | Aktív réteg mg | ----- Inaktív réteg | |
| mg | mg | ||
| -MOLSIDOMIN | 18,00 | - | |
| -METHOCEL KI GOM Prémium | 60,00 | 38,88 | 31,90 |
| -COMPR 1TOL 888 ATG | 20,00 | 13,50 | 10,80 |
| -MÁNHIT 80 | 5,00 | - | - |
| -PLASDGRE K29-32 | 3,70 | 5,00 | 4,00 |
| - M A G N E Z1U M - SZT E A E Á T | 1,08 | 1,00 | 0,80 |
| -AEROSIL 200 | 0,44 | 0,50 | 0,40 |
| -SiCOVIT GELB 10 | - | 0,25 | 0,20 |
| --LAKTÖZ PÜLViS K2O | 39,87 | 31,90 | |
| ÖSSZTÖMEG | 106,20 | 100,00 | 80,00 |
Az aktív réteget a következők szerint állítjuk elő:
A möisídomlnt, a polimer anyagot (METHOCEL® K1Ö0M), a bpofií anyagot (COMPRfTÖL^ SOS ΆΪΟ), a hidrofil töltőanyagot (MANRtTÖL® 60) és a granulálószert (FLASÖORE® K28-32) egy megfelelő keverö-berenciezésben alaposan összekeverjük.
Ezzel párhuzamosan 95 %~os etanol oldatot készítünk és az előzőekben kapott porkeverék nedvesítésére használjuk.
A kapott homogén masszát egy fíuídizáít levegőágyban granuláljuk, szárítjuk és osztályozzuk, hogy granulátumot kapjunk.
A kapott homogén granulátumot egy ömleszthetőséget javí,-X· tő anyaggal (áEROSIIa 200) és egy kenőanyaggal (magnézíumsztearát) keverjük össze, majd tőrnöritjük
Az inaktív réteget az aktív réteg esetében az előzőekben ismertetettel azonos eljárást követve állítjuk elő, a nyomást úgy
87388-1888-M 01 választjuk meg, hogy teljesen homogén tablettákat kapjunk (1000 kg/cm2 körüli nyomás).
2. Fél d a
A találmány szerinti galenusl készítmény m vhro kioldódás! profiljának meghatározása
A találmány szerinti galenusl készítmény, például az 1, példában előállított készítmény m vrfro kioldódás! sebességét az Európai Gyógyszerkönyv harmadik kiadásában (vagy az USP XXIV-hen) Ismertetett eljárás segítségével mérjük.
A vizsgálatot a következő kísérleti körülmények között hajtjuk végre;
ellátott Sotax AT? keverő berendezés íorduíatszám; 50 fordulat/perc a kioldódás!
hőmérséklete; 37leszűrés: Whatman GF-Ö szűrő
- detektálás; UV spektrofotométerrel 288 vagy 311 nm-en
- spektrofotométer: Hitachi U-30GÖ 1 cm-es kvarc küvetta
- kiofdódási közeg; 500 ml 0,1 N HCI (savas pH)
A következő eredményeket kapjuk;
óra után a molsídomin 18 %-a szabadul fel óra után a moísidomin 2? %~a szabadul; fel 8 óra után a molsídomin 57 %~a szabadul fel 12 óra után a moísidomin 88 %-a szabadul fel 18 óra után a molsídomm 8S %-a szabadul fel 24 óra után a molsídomin 100 %-a szabadul fe
97386-1888-MOi
3. Példa
A mojsidominon alapuló készítmények alapvető farmakokínetíkai jellemzőinek összehasonlító vizsgálata
A találmány szerinti galenusi készítmény a technika állása szerinti molsidomin galenusi készítményekkel szembeni előnyeinek és jelentőségének bemutatása céljából megmérjük a következő három készítmény alapvető íarmakokineíikal jellemzőit:
- CÖRVATON® 4 mg terméknevű, jelenleg Belgiumban kapható terméknek megfelelő 4 mg dózist tartalmazó molsidomin alapú készítmény,
- GÖRVATARO® terméknevű, jelenleg Belgiumban kapható, 8 mg dózist tartalmazó molsidomin alapú készítmény,
- a 16 mg dózist tartalmazó találmány szerinti készítmény.
Az alábbi különböző paramétereket mérjük a készítmények mindegyikénél szakember számára jól Ismert kísérleti protokoll alkalmazva;
- Cmax; maximális plazmakoncentráció
- Tmax: a Cmax megfigyelésének ideje
- AUG ö-t: 0 és t időpont között a görbe alatti terület
- Tfo: felezési idő
- MRT: az anyag ábagos tartózkodási Ideje a szervezetben.
A találmány szerinti készítmény esetében a farmakokínetíkai jellemzőket fiatal egészséges önkénteseken határozzuk meg éhgyomorra és étkezés után.
A kapott eredményeket a 2, táblázatban vetjük össze,
| MolsiComin 4 mc (n-12) | Mossidomln 8 mg (n-12j | Moisidomin 1S mg (üres s vömön 1 οι | Molsidomm : 18 mg (síké* és utál) (o-10} | |
| Cmax {nq/ml} | 40.13*13,03 | 33.80*15,44 | 34,18*25,37 | 34,76*15,03 |
| Tmax (óra) | 0.75*0.34 | 1.67*0,94 | 3,09*1.41 | «,60*2,10 |
| AUC 0-1 (ngcra/mí) | 103,8*79.40 | 185,5*124,5 | 372,5*278,1 | 327,7*186,9 |
| AUC ö-·* jng óra.'rm) | 114.8*89.40 | 229.8*154.4 | 527,2*465.6 | 409,3*184,1 |
| 7½ - őrs) | 1,55*0.50 | 3,35*0,78 | 11,87x10,35 | 11,54*10,21 |
| MR7 (óra) | 2,64*0.74 | 5,61*1,47 | 18,39*1 1.84 | 17,58*11,33 |
| Az 1. ábrán | bemutatjuk | továbbá a | Az egált kés | zítmények |
| mindegyike esetében a plazn függvényében. | iákon cent rá | sió változás | át az idő | |
| A kapott eredi | né nyék ezt | mutatják, hogy a 4 mg | dózist tar- | |
| taimazó készítmén | y 4-5 érára | biztosít megfelelő koncentrációt a | ||
| plazmában, a 8 n | ig dózist fa | rtaímaző készítmény IC | 1-12 érára | |
| bíztos11 megfeleIö | koncén tráci | őt a plazmái | ián és a 18 | mg dózist |
tartalmazó találmány szerinti készítmény 24 őrára biztosit megfelelő koncentrációt a plazmában.
Jói látható, hogy a maximális plazmakoncentráció többékevésbé azonos a három készítmény esetében és 33-40 ng/ml között ven,
A találmány szerinti készítménnyel kapott eredmény egyáltalán nem várt módon - mivel a terápiás hatás meghosszabbodik ~~ nem jár együtt a Cmax jelentős csökkenésével. Statisztikailag nincs jelentős különbség a találmány szerinti galenusi készítmény és a hagyományos készítmények között (AHOVA, amelyet Bonteronm post-hoc vizsgálatok követnek).
Az eredmények azt is mutatják, hogy a találmány szerinti készítmény az ismert készítményekkel összehasonhtható hatásosságot biztosit még a beadás utáni első néhány óra alatt is, a
27368- 1886-MOi terápiás zóna gyors elérésévet 30 percen (üres gyomorra) vagy 90 percen (étkezés után) belül,
4. Példa
Az /.o wfro hatóanyagleadási kinetika a különböző közegekben és az Én sz/vo felszívódási kinetika közötti korrelációk összeha-
* Megjegyzés: A. ,pH~függőség!> kifejezés azt jelenti, hogy az fn vöro kioldódási vizsgálat során a vizsgált tablettákat:
órát pH~1,3 értéken, percet pH-5,0 értéken, órát pH~6,3 értéken, a fennmaradó időben pH~7,0 értéken tartjuk.
Az összes korrelációs együttható szignifikáns fp<O,öí; F e a r s ο n - f é te tesz t),
A legjobb korrelációt (0,953) az azonnal felszabaduló készítménnyel (molsidomin 4 mg) nyerjük, amely teljesen logikusnak tűnik. Valójában ismert, hogy minél bonyolultabb egy galenusi készítmény, annál nehezebb korrelációt találni az ró
97366-1 886-MOi v/fro felszabadulás és in v/vo felszívódás között. A 8 mg molsldomlnt tartalmazó készítmény esetében a korreláció még mindig magas (0,855). A 15 mg molsldomint tartalmazó készítmény esetében a korreláció akkor a legjobb (0,812), amikor étkezés utáni kinetikával és savas közegben történő kioldódással szamo'unk. Általános értelemben az elnyújtott hatóanyagleadású készítmények esetében a korrelációk mindig jobbak, amikor a hatóanyagleadást savas közegben végezzük. Ezt azzal a ténnyel magyarázzák, hogy a molsldomin kinetikájának nagy része a gyomorban történő felszívódástól függ.
5, Példa
A találmány szerinti molsldomin készítmény beadásával Kapott plazmakoncentráció vizsgálata az idő függvényében szorító fájdalomtól szenvedő idősebb betegek esetében
Harminchárom heveny koszorúér-elégtelenségnél jelentkező szívtájí szorító fájdalomban szenvedő beteg reggel $ órai reggeli után 16 mg molsidomm (az 1. példának megfelelő készítmény) egyszeri dózisát kapja. A vizsgálandó csoport 22 férfiből és 11 nőből áll és átlagos életkoruk 82,6±1,3 év (a szélső értékek 4973 év). A betegeket 7 csoportra osztjuk és vért veszünk 3, 6, 10, 14, 18, 22 és 24 órával a gyógyszer bevétele után a molsldomln meghatározása érdekében.
A 2, ábra mutatja a molsldomin átlagos plazmakoncentrációját és annak standard hibáját a vizsgált betegek 7 csoportjának mind egyikében.
Amint az ábra mutatja, az idősebb betegekben megfigyelt kinetikai profil nagyon jól összefügg azzal, amit a fiatal egészy~366-1áS6~MOl ia séges önkénteseknél megfigyeltünk (az í, ábrán látható), Továbbá a Cmax, Tmax és felezési idő értékek Is összevethetők.
Továbbá azt találtak, hogy;
- a maximális koncentráció átlaga 38,0x10,8 ng/ml;
- a legmagasabb átlagos koncentrációt a 2-es csoportban figyeljük meg, δ óraval a moisidomm bevitele után;
- a koncentráció lassan csökken, mégpedig 50 %-kaf a 8 óra alatt;
A molsldomln plazmakoncentrációja 8 órán át állandó értéken marad, azaz a beadás után 14-22 órával és az átlag érték 18,5 és 18,1 ng/mi között Ingadozik;
8,5±4,3 ng/ml maradék koncentráció még mindig megfigyelhető a 18 mg molsfdomínt tartalmazó egyszeri dózis beadása után 24 órával is.
8, Példa
A találmány szerinti molsldomln készítmény klinikai hatásossága és a plazmakoncentráció közötti korreláció vizsgálata
Tíz heveny koszorúér-elégtelenségnél jelentkező szivtáji szorító fájdalomban szenvedő betegnél legalacb 3 napig vagy a béta-blokkolókat szedők esetében hosszabb ideig megvonjuk az összes szorító fájdalomra vonatkozó kezelési eljárást (elnyújtoft-hafású mtro-származékök, molsidomín, kalcium antagonísták és/vagy béta-blokkolók); ezalatt az időszak alatt a betegeknek csak 5 mg izoszorbidin-dinitráfot tartalmazó nyelv alá helyezhető tabletta bevételét vagy nltrogilcerm spray alkalmazását enqedíük meo.
Ezek a betegek ezótán a kevert, kettős doplavakos, vé'etlenszerű elrendezéssel végzett technika alapján vagy 18 mg
97388-1888-blöi moisidomin egyszeri dózisát (az 1. példa szerinti készítmény) vagy piacéból kapnék, beleértve a legalább 2 teljes napig tartó megyenásiszaka szt.
A betegek között 3 férfi és 2 nő van, akiknek az átlagos kara 61,3±3,1 év (szélső értékek: 49 és 73).
A betegeket 7 csoportfa osztjuk, és vérmintákat veszünk a gyógyszer vagy placebo bevitele után 35 6, 10. 1-4, 18, 22 illetve 24 érával a moisidomin meghatározása érdekében egy cikloergométeren végzett terhelési teszt után.
A. terhelési fesztet 30 Watt kezdeti terheléssel és a teszt végéig 3 percenként 30 Watt terheléssel növelve végezzük szorító fájdalom tüneteinek előidézésére, az elméleti maximábs pulzosszám, vagy izomfáradtság, vagy biztonsági feltételek elérésére (szfvhetseji vezetési vagy szívritmus rendellenességek, a vérnyomás esése 20 Hgmm-rtél nagyobb mértékben, az ST szegmens csökkenése á 3 mm); rögzítjük az ECG-t és az áriértás nyomást pihenéskor és a terhelési teszt során.
A találmány szerinti készítmény klinikai hatásosságát menynyiségileg a következők szerint határozzak meg: a) a teljes vizsgálati időben jelentkező eltérés másodpercben kifejezve a placebo és nwlsidomin esetében; bj a teljes elvégzett munkában jelentkező eltérés az egyes terhelési szintekhez számított Watt'perc eredmények összességében kifejezve a plaoeho és moisidomin esetében.
A 3. ábra mutatja a 10 beteg mindegyikénél megfigyelt moisidomin plazmakoncentrációját és a megfelelő eltéréseket a teljes vizsgálati időben.
9736ό-188β-ΜΟΙ
Az X változó (a placebo és a molsldcmm hatása alatt a teljes vizsgálati idők közötti eltérés) és az Y változó (a molsídomin píazmakonoentráolöja) közötti regressziós egyenes egyenlete: ¥-0,18 X * 5,35.
A Pearson-féle korrelációs együttható r értéke €>,88 (P<O,OÖ1), amely megfelel az r2~Ö,77 meghatározottság? együtthatónak, így a klinikai hatásosságban; 77 %-os varianeiávai irható le a molsídomin plazmakoncentráció segítségével.
A másodfokú vagy négyzetes modell nem javítja a korrelációs együtthatót.
Ha a placeho és molsídomin hatása alatt végzett terhelési tesztek közötti 30 másodperces eltérést klimkaiiag szignifikánsnak tekintjük, ügy tonik, hogy a hatásosság ezen szintjéhez szükséges molsídomin plazmakoncentráció 10,75 ng/ml, egy olyan érték, amely a gyakorlatfeán még 24 érával a találmány szerinti 18 mg molsídomin egyszeri beadása után is megvalósul (össze vet ve a 2. ábrával).
A 4. ábra mutatja a 10 beteg mindegyil molsídomin plazmakoncentrációját és a megfelelő eltéréseket a teljes elvégzett munka során.
Az X változó (a placebo és a molsidomin hatása alatt elvégzett teljes munka között? eltérés) és az Y változó (a molsídomin plazmakoncentrációja) közötti regressziós egyenes egyenlete: ¥-0,11 X * 5,38.
A Pearson-féle korrelációs együttható r értéke 0,88 (p=ü,Q02), amely megfelel az ¥-0.74 meghatározottság! együtthatónak, Így a klinika! hatásosságban 74 %-os varianeiávai írható le a molsídomin plazmakoncentráció segítségével.
Ó7366-1 SSÓ-MCM
A másodfokú vagy négyzetes modell nem javítja a korrelációs együtthatót.
Ha a piacebo és molsidomin hatása alatt végzett terhelési tesztek közötti 5ü Watbgerc eltérési klinikailag szignifikánsnak tekintjük, úgy tűnik, hogy a hatásosság ezen szintjéhez szükséges molsidomin plazmakoncentráció 11,40 ng/ml, egy olyan érték, amely a gyakorlatban még 24 órával a találmány szerinti 16 mg molsidomin egyszeri beadása után is megvalósul (összevetve a 2. ábrával).
A találmány síermií molsidomin qának vizsgálata
Kétszázhuszonkét testi megerőltetés okozta szorító fájdalomtól szenvedő beteg vesz részt egy piacebo-kontrolláit, duplavakos, véletlenszerű, több központban és több országban végzett vízsí mg mo.sfdomm (az 1. példa szerinti készítmény) egyszeri dózisának vagy placebőnak a beadása után a betegek terhelési teszten esnek át egy ctkioergométereo a gyógyszer bevétele után 2-24 érán belül. A terhelési kapacitás (a teljes elvégzett munka, Watt-perc értékben kifejezve) jelentősen nagyobb a molsidomin hatása alatt, mmt a piacebo hatása alatt, mind statisztikailag (p<0,001), mind klinikailag (53 Watt-perc átlagos javulás),
A 18 mg molsidomin (1. példa szerinti készítmény) azonos napi zerl dózisának beadása két hétié az akut beadás után megfigyelttel összehasonlifbaté javulást eredményez a fizikai
356-1886-MOI teljesítményben, és ez a javulás, mind statisztikailag (g«Q,0OÍ}, mind knnikailag (58 Watt-perc átlagos javulás) szignifikáns.
Ezek az eredmények mutatják a 16 mg-os molsidominhoz történő hozzászokás elmaradását a meghosszabbodott kezelés után (5, ábra). Ez továbbá azt is jelzi, hegy a terápiás hatásosság 24 órára hosszabbodik meg .Megjegyezzük, hogy a vizsgálatban megfigyeli: klinikai javulás teljes összhangban van a 4. ábrán bemutatott teljes munka/plazma moisidomin korrelácicból levezetett kiiníkailag hatásos moisidomin plazmakoncentrációval.
Az 5, 6 és 7. példákban kapott eredmények a találmány szerinti moisidomin uj galenusl készítményének eredetiségét mutatják be.
A készítmény legfontosabb előnyei a meglévő készítményekkel szemben a következőkben összegezhető;
- a plazma moisidomin koncentráció magas állandó szintjének (16,6-18,1 ng/ml) 8 őrén keresztüli (a gyógyszer bevitele után 14-22 óra kőzett) fenntartása;:
- a heveny koszorúér-elégtelenségnél jelentkező szívtál! szoritó fájdalomban szenvedő betegeknél jelentős klinikai hatásosságot biztosító állandó plazmakoncentráció, amelyet a terhelési kapacitás növekedése és a vér moisidomin koncentráció közötti szoros korreláció mutat, olyan javulást jelent, amely a gyógyszer beadása után 24 órával is fennmarad;
- a molsidominhoz történő hozzászokás elmaradása, a jelentős klinikai hatásosság a kezelés után 2 héttel is megmarad a heveny koszorúér-elégtelenségnél jelentkező szívtáji szoritó fájdalomban szenvedő betegeknél.
Claims (2)
- SZABAOAtmi IGÉNYPONTOK1. Elnyújtott hatóanyagleadású, szilárd, orális, molsidomint tartalmazó galenusí készítmény, amely a molsídomin vagy egyik, SÍN-1 és S1N-1A vegyületak közül választott aktív metabolitjának terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza és az m vtfro kioldódás! sebessége, amelyet spektrofotometriásán mérünk 286 vagy 311 nm-en az Európai Gyógyszerkönyv harmadik kiadásában vagy az Amerikai Gyógyszerkönyv XXIV kiadásában ismertetett eljárás segítségével 50 fordulat/perc fordulatszámon, 500 ml 0,1 K HCl közegben, 37’C-on a következő:
- í óra után a moísldon óin 15-25 %-a szabadul el, - 2 óra után a mölsidőn rin 20-35 %-a szabadul él, - 6 óra után a molssdon iln 50-65 %-a szabadul fel, - 12 óra utá n a molsidc min 75-95 %-a szabadul fel, - 18 ór a utá n a molsidc mén több mint 85 %-a sz sbadul fel, - 24 őr a utá n a moh ide min több mint 00 %-a szabadul fel. és az / n v'/ví 3 kapott m ο 1 s i d o m 1 η ρ 1 az m a k ο n c e r drácíócsöos 2.5-5 c rtáva'l , élőn yösen 3-4 órával a készítmény beadását köve- tóén ta paszl .alhat ő és a moh sídomin koncentrációja s plazmában 25-40 i 7g/ml plazn ta. •JU , Az 1. igén ypent szeri nti galenusí készítmény, amely egy- ségdózisonként 1 4-24 mg, e lön yösen 16-20 mg mais Idom Int tar- taímaz 3. Az 1 -2. tg énypontok bármelyike szerinti gaía nusl készít- mény, amel y g so enusi kész ítmény tabletta, többszemcsés ké- szítmé ny va gy od mb szemesé s készítmény. 4.. Az 1 -3. lg énypontok bármelyike szerinti gale nusi készít- mény. amei y egy olyan molsídomin bafóanyag-lead ó rendszert S7 366-1836· tartalmaz, amely egy elnyújtott hatóanyagleadású mátrixból vagy a molsldomín elnyújtott haíóanyegleadásál lehetővé tevő bevonatot tartalmazó hagyományos készítményből áll.S. A 4, igénypont szerinti gaíenusl készítmény, amely hatóanyag-leadó rendszer egy olyan aktív mátrixból áll, amely a molsidominnal vagy annak egy aktív mefabolitjával összekeverve egy vízzel vagy vizes folyadékkal érintkezve nagy duzzadóképességű polimer anyagot és egy gélesithetö polimer anyagot tartalmaz, lehetőség szerint a polimer anyag egyféle polimer anyagból áll, amely mind kedvező duzzadást mind kedvező gélesedési tulajdonságokkal rendelkezik és a mátrix adott esetben különféle szokásos segédanyagokat is tartalmaz, különösen a jő tömörílhefőségi tulajdonságok biztosítása érdekében,8. Az 5, igénypont szerinti galenusí készítmény, amely segédanyagokat a töltőanyagok, például laktóz, kenőanyagok, példóul magnézlum-sztearát, granulálószerek, például polivinBpirrolidon, ömieszthetőséget javító szerek, például kolloid sziliolum-dioxid és színezékek, például vas-oxid közül választjuk.7, Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti galenusí készítmény, amely aktív mátrix olyan nagy moiekulatömegö hidroxipföpll-metil-eeilulozból, például különösen a blETHOCEL® K18ÖM terméknéven ismert termékből áíi, amely mind duzzadást, mind gélesedési tulajdonságokkal rendelkezik. - 3, Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti galenusí készítmény, amely aktív mátrix egy hpofii anyagot is tartalmaz, így elősegíti a molsídomm felszabadulási sebességének szabályozását.9, A 3, igénypont szerinti galenusí készítmény, amely Hpofii anyagot a bidrofób Hpid vegyületek, például a keményített rici973S6-18 W-MOi nusoiaj, azaz Coli na., sztearil-. ketösztearlí- és oetíl-alkoboiok, mono-, dl- és triglicendek, például ghcerin-palmitosztearát és giicenn-monooleát és szilárd paraffin közül választjuk.10. A 9. igénypont szerinti galenusi készítmény, amely iipoííl anyag a giíeerín-behenát, például a COMPRITÖL® 888 ATO terméknéven ismert termék,11. Az 1-10, igénypontok bármelyike szerinti galenusi készítmény, amely többrétegű tabletta, amely előnyösen a molsidomint magában foglaló aktív réteget tártaíme-z legalább egy inaktív réteggel együtt, amely előnyösen az aktív réteggel lényegesen azonos anyagból áll, de nem tartalmaz molsidomint.12. A 11. Igénypont szerinti galenusi készítmény, amely egy aktív réteget tartalmaz két Inaktív réteg közé beágyazva.rótt:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0002307A FR2805462B1 (fr) | 2000-02-24 | 2000-02-24 | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| PCT/EP2001/002055 WO2001062256A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-02-22 | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0300607A2 HUP0300607A2 (hu) | 2003-08-28 |
| HUP0300607A3 HUP0300607A3 (en) | 2006-02-28 |
| HU229799B1 true HU229799B1 (en) | 2014-07-28 |
Family
ID=8847342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300607A HU229799B1 (en) | 2000-02-24 | 2001-02-22 | Novel galenical composition for oral administration with prolonged release of molsidomine |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7767227B2 (hu) |
| EP (1) | EP1265614B1 (hu) |
| JP (1) | JP4945043B2 (hu) |
| KR (1) | KR100814191B1 (hu) |
| CN (1) | CN100396284C (hu) |
| AT (1) | ATE296632T1 (hu) |
| AU (2) | AU4065301A (hu) |
| BE (1) | BE1013487A3 (hu) |
| BG (1) | BG66111B1 (hu) |
| BR (1) | BRPI0108041B8 (hu) |
| CA (1) | CA2400886C (hu) |
| CZ (1) | CZ301993B6 (hu) |
| DE (1) | DE60111196T2 (hu) |
| DZ (1) | DZ3273A1 (hu) |
| EE (1) | EE05098B1 (hu) |
| ES (1) | ES2241803T3 (hu) |
| FR (1) | FR2805462B1 (hu) |
| HK (1) | HK1050138B (hu) |
| HR (1) | HRP20020692B1 (hu) |
| HU (1) | HU229799B1 (hu) |
| IL (2) | IL151205A0 (hu) |
| IS (1) | IS2446B (hu) |
| MA (1) | MA25576A1 (hu) |
| MD (1) | MD3119C2 (hu) |
| MX (1) | MXPA02008262A (hu) |
| NO (1) | NO329495B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ520691A (hu) |
| OA (1) | OA12183A (hu) |
| PL (1) | PL201631B1 (hu) |
| PT (1) | PT1265614E (hu) |
| RS (1) | RS50291B (hu) |
| RU (1) | RU2263506C2 (hu) |
| SK (1) | SK286313B6 (hu) |
| UA (1) | UA73972C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001062256A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200206042B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| US7803402B2 (en) * | 2002-07-06 | 2010-09-28 | Sanjeev Khandelwal | Pharmaceutical preparations |
| FR2868314B1 (fr) * | 2004-04-05 | 2008-10-24 | Therabel Pharmaceuticals Ltd | Nouvelle utilisation therapeutique de la molsidomine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| EP2468269A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-06-27 | Universitätsklinikum Münster | Nitric oxide donors in therapy of nitric oxide deficiency-induced disturbances of cerebral microcirculation |
| BE1028879B1 (fr) | 2020-12-11 | 2022-07-12 | Europharmaceuticals | Comprimé à libération prolongée de la molsidomine |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3522191A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-15 | Cassella Ag | Photostabilisierung von sydnoniminen |
| CN1006522B (zh) * | 1986-04-30 | 1990-01-24 | 田道制药有限公司 | 缓放性制剂的制备方法 |
| HU212730B (en) * | 1990-03-28 | 1996-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them |
| HU210921B (en) * | 1990-03-28 | 1995-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4140192C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-29 | Alfatec Pharma Gmbh | Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen |
| DE59408793D1 (de) * | 1993-05-11 | 1999-11-11 | Hoechst Ag | Galenische Zubereitungen von Molsidomin |
| JPH09503997A (ja) * | 1993-07-08 | 1997-04-22 | シグナス，インコーポレイテッド | モノリシックなマトリックス経皮送達システム |
| IT1266565B1 (it) * | 1993-07-22 | 1997-01-09 | Ct Lab Farm Srl | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato a base di uno o piu' sali farmaceuticamente accettabili dell'acido gamma-idrossi-butirrico. |
| HU218280B (en) * | 1994-04-26 | 2000-07-28 | Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes | |
| DE4443105C2 (de) * | 1994-12-03 | 1997-03-13 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung Molsidomin-haltiger Tabletten |
| JPH09114680A (ja) * | 1995-10-19 | 1997-05-02 | Fuji Xerox Co Ltd | シーケンス制御装置 |
| IT1282576B1 (it) * | 1996-02-06 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili |
| PE57198A1 (es) * | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
| US6692767B2 (en) * | 1997-09-19 | 2004-02-17 | Shire Laboratories Inc. | Solid solution beadlet |
| FR2775188B1 (fr) * | 1998-02-23 | 2001-03-09 | Lipha | Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
-
2000
- 2000-02-24 FR FR0002307A patent/FR2805462B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-22 CZ CZ20022876A patent/CZ301993B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 IL IL15120501A patent/IL151205A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-22 CA CA2400886A patent/CA2400886C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 EP EP01911692A patent/EP1265614B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 RS YUP-622/02A patent/RS50291B/sr unknown
- 2001-02-22 DE DE60111196T patent/DE60111196T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 RU RU2002121503/15A patent/RU2263506C2/ru active
- 2001-02-22 NZ NZ520691A patent/NZ520691A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 PL PL357550A patent/PL201631B1/pl unknown
- 2001-02-22 MD MDA20020212A patent/MD3119C2/ro active IP Right Grant
- 2001-02-22 AU AU4065301A patent/AU4065301A/xx active Pending
- 2001-02-22 WO PCT/EP2001/002055 patent/WO2001062256A1/fr active IP Right Grant
- 2001-02-22 CN CNB018052592A patent/CN100396284C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 KR KR1020027010441A patent/KR100814191B1/ko active IP Right Grant
- 2001-02-22 PT PT01911692T patent/PT1265614E/pt unknown
- 2001-02-22 HU HU0300607A patent/HU229799B1/hu unknown
- 2001-02-22 JP JP2001561321A patent/JP4945043B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 AU AU2001240653A patent/AU2001240653B9/en not_active Expired
- 2001-02-22 ES ES01911692T patent/ES2241803T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 EE EEP200200472A patent/EE05098B1/xx unknown
- 2001-02-22 OA OA1200200258A patent/OA12183A/fr unknown
- 2001-02-22 SK SK1220-2002A patent/SK286313B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 DZ DZ013273A patent/DZ3273A1/fr active
- 2001-02-22 BR BRPI0108041A patent/BRPI0108041B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 US US10/182,718 patent/US7767227B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-22 UA UA2002086983A patent/UA73972C2/uk unknown
- 2001-02-22 MX MXPA02008262A patent/MXPA02008262A/es active IP Right Grant
- 2001-02-22 BE BE2001/0121A patent/BE1013487A3/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 AT AT01911692T patent/ATE296632T1/de active
-
2002
- 2002-07-29 ZA ZA200206042A patent/ZA200206042B/xx unknown
- 2002-08-06 MA MA26765A patent/MA25576A1/fr unknown
- 2002-08-12 IL IL151205A patent/IL151205A/en unknown
- 2002-08-14 IS IS6504A patent/IS2446B/is unknown
- 2002-08-22 HR HR20020692A patent/HRP20020692B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-22 BG BG107027A patent/BG66111B1/bg unknown
- 2002-08-23 NO NO20024043A patent/NO329495B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-27 HK HK03102218.9A patent/HK1050138B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW483763B (en) | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound | |
| US4309405A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| TWI222879B (en) | Release-controlled pharmaceutical compositions for treating dysfunction of urinary bladder | |
| JP3745621B2 (ja) | 持続放出型ラノラジン製剤 | |
| CA2311755C (en) | Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release | |
| CA2601289A1 (en) | Once-a-day oxycodone formulations | |
| NO336938B1 (no) | Farmasøytisk sammensetning av vedvarende frigjøringsformulering av amfetaminer eller amfetaminsalter | |
| ES2885437T3 (es) | Formulación de combinación de tesofensina y metoprolol | |
| JP2001172181A (ja) | 経口投与後のトリメタジジンの持続性放出を可能とするマトリックス錠 | |
| TW200831134A (en) | Phenylalkyl carbamate compositions | |
| CA2451519C (en) | Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine | |
| HU229799B1 (en) | Novel galenical composition for oral administration with prolonged release of molsidomine | |
| JP4613031B2 (ja) | 催眠剤組成物 | |
| WO2005042022A2 (en) | Combination of an activator of solubleguanylate cyclase and an angiotensin ii receptor antagonist | |
| EP1465607A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a liberation modifiee | |
| JPS60202812A (ja) | ブロモクリプチン組成物 | |
| JP2023523738A (ja) | 視床下部性肥満症の処置 | |
| MXPA00005215A (en) | Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release | |
| JP2005015371A (ja) | プソイドエフェドリン類含有徐放性固形製剤 | |
| JPH11501026A (ja) | イソソルビド−５−モノナイトレートの使用 | |
| US20160067187A1 (en) | Methods for Treating or Preventing Migraines | |
| JPS61183221A (ja) | ３‐アミノプロポキシインドール類含有医薬組成物 | |
| US20100273844A1 (en) | Pharmaceutical compositions for treating or preventing migaines | |
| WO1997000072A1 (fr) | Composition anti-inflammatoire/analgesique | |
| JPH047323B2 (hu) |