KR20020081323A - 서방출형 몰시도민으로 된 경구투여용 생약 제형 - Google Patents
서방출형 몰시도민으로 된 경구투여용 생약 제형 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 모든 형태의 협심증( 인후통, 불안정성 협심증)치료를 위한 몰시도민의 신규한 서방출형 경구 투여용 생약 제형에 관한 것으로 본 발명에 따르면, 치료용으로 유효량의 몰시도민 또는 그의 활성 대사산물의 하나를 포함하고, 15 내지 25%의 1시간 후 방출된 몰시도민, 20 내지 35%의 2시간 후 방출된 몰시도민, 50 내지 65%의 6시간 후 방출된 몰시도민, 75 내지 95%의 12시간 후 방출된 몰시도민, >85%의 18시간 후 방출된 몰시도민, >90%의 24시간 후 방출된 몰시도민등의 생체외 분해 비율[European Pharmacopoeia, 3판(또는 USP XXIV)에 기술된 방법에 의해 50rpm에서 500ml의 0.1N HCl 배지에서 37℃, 286 또는 311nm에서 스펙트로포토메트로 측정된 것]을 갖고, 상기 제형의 투여에 따라 생체 내에서 수득된 몰시도민의 혈청 피크가 2.5 내지 5시간, 바람직하기로는 3 내지 4시간에 걸쳐 일어나고, 혈청에서 25 내지 40ng/ml 사이의 값을 갖는 것을 특징으로 하는 신규한 서방출형 경구 투여 생약 제형으로, 그 적용분야는 협심증 치료산업 분야이다.
Description
몰시도민(또는 N-(에톡시카르보닐)-3-(4-모르폴리닐)시드논 이민)은 대표적인 신규한 항 협심증 물질, 시드논 이민으로 알려져 있으며, 특허 제 6734호에 의한 특정 약물로 알려져 있다.
이 컴파운드는 혈관의 평활근 완화와 혈소판 활성화의 초기상태 저해를 유발하는 모든 형태의 협심증 발작 예방치료에 특히 유용하게 이용된다.
이 컴파운드의 활성은 그의 생체변형 기간중 노(NO) 라디칼을 직접 방출할 수 있게하는 능력에 기인한다. 보다 상세하게는 몰시도민은 프로드러그(기존 약물의 치료 효과를 향상시키기 위한 약물)이다.
경구 투여 후, 몰시도민은 완전히 흡수되고, 간에서 효소적 변형(가수분해 및 탈카르복실화 반응)을 일으키게 된다. 생성된 SIN-1은 그 스스로 빠르게 혈액에서 효소적 간섭없이 SIN-1A로 변형된다. SIN-1 및 SIN-1A는 몰시도민의 활성대사산물인 것이다.
또한, SIN-1A는 산화에 의해 노(NO)의 방출로 불활성의 SIN-1C로 분해된다. SIN-1C는 번드 로센크란쯔(Bernd Rosenkranz)등의 몰시도민의 임상적 약력학(Clinical Pharmacokinetics of Molsidomine), Clinical Pharmacokinet. 1996, May; 30(5)372-384등의 문헌에 기술된바와 같이 간에서 그 스스로가 대사하게 된다.
몰시도민은 2mg 또는 4mg 복용량을 함유하는 가분의 타블렛 형태로 현재 시판되고 있으며, 일반적으로 진력에 따른 협심증의 치료에는 1일에 3회 투여되고, 휴식 협심증 또는 심각한 진력의 협심증 치료에는 1일에 4회 투여된다.
더욱이 최근에는 하루에 2회 투여되는 8mg의 몰시도민의 신규 서방형 생약 제형이 협심증의 장기간 예방적 치료용으로 제안되고 있다.
이 제형에 있어, 몰시도민의 최대 혈장 농도는 투여 후 1∼3시간 사이에 관찰된다. 몰시도민은 일반적으로 4mg 복용량으로 4 ∼ 5시간 동안, 그리고 8mg 복용량으로는 10 ∼ 12시간 동안 작용한다.
일반적으로, 환자의 관점에서 장시간의 치료적 효과를 갖는 생약의 제형이 유리한데, 이는 하루에 약물을 섭취해야 하는 횟수를 감소시키고, 이로 인하여 환자를 보다 편리하게 할 수 있기 때문이다.
그러나, 제약분야에서 치료효과의 지연은 최대 혈청 농도의 감소와 치료 영역의 지연등을 포함하는 것으로 알려져 있다.
몰시도민 및 이의 활성적인 대사산물에 대해서는 치료적 범위가 4mg 또는8mg 복용량의 제형으로 얻어진 것과 비교할 치료 영역의 성취와 최대 혈청 농도의 유의성 있는 감소를 수반하지 않고, 지연시틸 수 있다는 것이 밝혀졌고, 이는 본 발명의 기본을 이루는 것이다.
따라서, 비록 지연된 방출 특성을 갖지만, 본 발명에 따른 신규한 생약 제형은 산배지, 즉 주로 위에서 충분하고 표준화된 비율의 이의활성 성분을 방출하고, 즉시 방출된 생약 제형으로 측정된 것과 동등한 혈청 피크( 33 ∼ 40ng/ml )와 치료 영역( 5∼10ng/ml)의 빠른 성취( 공복에서 30분 내지 식후에서 1시간 30분 )를 보장한다.
위(stomach) 통과의 중요성 또는 달리 말해서 산 배지의 중요성은 생체 내/ 생체 외 상호 관계 측정의 수단에 의해 입증될 수 있다. 생체 외에서 방출된 백분율과 생체 내에서 흡수된 백분율간의 상관관계는 모든 몰시도민 제형에 있어 0.1N의 염산( HCl) 배지에서 가장 높다.
본 발명은 모든 형태의 협심증(인후통, 불안정성 협심증)치료를 위한 몰시도민의 신규한 서방출형 경구 투여용 생약 제형에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 제1 특징에 따르면, 본 발명은 몰시도민의 서방출형 고체 경구 투여용 생약 제형에 관한 것으로, 이는 치료적으로 유효량의 몰시도민 또는 그의 활성 대사산물의 하나를 포함하고, 생체외 분해 비율[European Pharmacopoeia, 제3판(또는 USP XXIV)에 기술된 방법에 의해, 50rpm에서 500ml의 0.1N 염산(HCl) 37℃의 배지 286 또는 311nm에서 스펙트로포토메이트로 측정된 비율]이,
- 15 내지 25%의 1시간 후 방출된 몰시도민,
- 20 내지 35%의 2시간 후 방출된 몰시도민,
- 50 내지 65%의 6시간 후 방출된 몰시도민,
- 75 내지 95%의 12시간 후 방출된 몰시도민,
->85%의 18시간 후 방출된 몰시도민,
->90%의 24시간 후 방출된 몰시도민
으로 구성되고, 상기 제형의 투여에 따라 생체 내에서 수득된 몰시도민의 혈청 피크가 2.5 내지 5시간, 바람직하기는 3 내지 4시간 안에 일어나고, 혈청에서 25 내지 40 ng/ml 의 값을 가지는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 상세한 설명에서, "생체내에서 얻어진 몰시도민의 혈청 피크"는 적어도 10명의 건강한 지원자의 혈청에서 발견된 몰시도민의 평균 최대 농도에 상당하는 것이다.
본 발명의 구성에서 "치료적 유효량"은 약 24시간에 걸쳐 적어도 5ng/ml의 혈청, 바람직하기로는 적어도 10ng/ml의 혈청 농도를 제공하는 몰시도민의 충분한 양을 의미한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 생약 제형은 복용 단위당 14 내지 24mg, 바람직하기로는 16 내지 20mg의 몰시도민을 함유하는 경우이고, 더욱 바람직한 형태로는 16mg의 몰시도민을 함유하는 경우이다.
몰시도민의 "활성 대사산물"의 표현은 특히 몰시도민이 그 투여 후 당하게 되는 생체전이에 기인한 화합물 SIN-1 및 SIN-1A를 커버하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 신규한 생약 제형은 현재 시판되고 있는 몰시도민의 생약 제형보다 여러 면에서 이점을 갖고 있다.
무엇 보다 먼저, 본 발명의 제형은 매일 매일 단일 투여로 소망하는 치료적 효과를 거둘 수 있기 때문에 환자에게 높은 수준의 안락감을 제공하게 된다. 따라서환자의 편의성을 개선시키는 효과를 가진다.
둘째로, 가장 최고의 혈청 농도 유지는 치료 영역(5 내지 10 ng/ml) 보다 빠른 성취(공복에 30분 및 식사 후 1시간 30분)로, 투여 후 초기의 적은 시간 동안 최적의 효능을 보장하게 된다.
따라서, 이 신규한 경구 투여용 생약 제형은:
- 한편으로는, 환자가 보호를 받지 못하는 여하한 기간 ( 5-10ng/ml 이하의 경우) : 및
- 다른 한편으로는, 매일 매일 복수의 투여에 연계된 매일 혈청 피크의 유발로 인한 부작용이 없어진다.
더욱이, 예비적인 임상 연구는 발병기간 동안 유기질소 유도체의 설하투여가 수반되는 몰시도민( 8mg 복용량을 함유하는 서방출형 타블렛 )을 매일 2회 치료에 의해 안정화되는 환자가 본 발명에 따른 생약 제형(16mg 복용량을 함유하는 것)으로 치료 한 후, 협심증 발병의 유의성 있는 감소를 보고, 결과적으로 유기 질소 유도체의 소비에 있어 유의성 있는 감소를 보이는 예기치 않은 결과를 나타내었다.
본 발명에 따른 신규한 생약 제형은 예를들어 타블렛의 형태로, 다수 미립자 형태로 또는 장구 형태로 될 수 있으나, 타블렛 형태의 것이 바람직하다.
유익하기로는, 몰시도민은 전술한 특정의 생체외 분해 비율을 얻을 수 있는방출 시스템에 합체시킬 수 있다.
이 방출 시스템은 몰시도민의 지연된 방출을 허용하는 코팅을 포함하는 서방출형 매트릭스 또는 전통적인 제형으로 구성될 수 있다.
본 발명의 하나의 특징에 따르면, 이 방출 시스템이 몰시도민 또는 그의 활성 대사산물의 하나와 혼합하여, 물 또는 수성액제와 접촉하여 높은 팽윤 성능을 갖는 중합체 물질 및 겔화 될 수 있는 중합체 물질을 함유하는 활성 매트릭스로 구성되며, 상기 중합체 물질은 팽윤 및 겔화의 양 특성을 갖는 단일 중합체 물질로 구성될 수 있고, 상기 매트릭스는 또한 선택적으로 다양한 전통적 부형제를 포함할 수 있으며, 특히 여기에 양호한 압축 특성을 부여할 수 있다.
이러한 부형제는 특히 락토스와 같은 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 폴리비닐피롤리딘과 같은 그래뉼화제, 콜로이달 실리카와 같은 유동 개선제 및 산화철과 같은 착색제로 구성된다.
이들 부형제는 전술한 매트릭스에, 매트릭스의 전체 중량에 기초하여 25 내지 60중량% 사이의 양으로 합체될 수 있다.
본 발명 구성에서 사용될 수 있는 높은 팽윤 성능을 갖는 중합체 물질의 예는 가교된 소디움 카르복시메틸셀루로스, 가교된 하이드록시프로필셀루로스, 고분자량 하이드록시메틸프로필셀루로스, 폴리메틸메타크릴레이트, 가교된 폴리비닐피롤리돈 및 고분자량 폴리비닐알콜등을 들 수 있다.
본 발명 구성에서 사용되어 질 수 있는 겔화 가능한 중합체 물질의 예로는 메틸셀루로스, 카르복시메틸셀루로스, 저분자량 하이드록시 프로필메틸셀루로스,저분자량 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 비 가교된 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
본 발명 구성에서, 팽윤 및 겔화의 특성을 갖는 단일 중합체 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 이런 물질은 유익하기로는 상표명 " METHOCELⓡK100M"으로 알려진 산물과 같은 고분자 하이드록시프로필 메틸 셀루로스이며, 이 화합물은 또한 최종 혼합물에 뛰어난 점도 특성을 부여한다.
일반적으로, 높은 팽윤 성능을 갖는 중합체 물질과 겔화 가능한 중합체 물질은 함께 전술한 매트릭스의 전체 중량에 기초하여 약 40 내지 60중량%, 바람직하기는 49.0중량%를 나타낸다.
겔화 가능한 중합체 물질에 대한 높은 팽윤 성능의 중합체 물질의 중량비는 광범위한 한계 내에서 변할 수 있다.
이와같은 경우에, 소망하는 생체외 분해율을 얻기 위해서 몰시도민의 방출 비율을 조절하여야 하고, 몰시도민의 방출 비율을 조절하기 위해서 친 지방성 기질을 매트릭스에 합체시키는 것이 필수적일 수 있다.
이와같은 친 지방성 기질은 유익하기로는 수소화 카스터 오일(큐티나ⓡ), 스테아릴, 세토스테아릴 또는 세틸알코올, 글리세릴 팔미토스테아레이트 또는 글리세릴 모노올레이트와 같은 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 또는 고체 파라핀과 같은 소수성 지질 화합물등을 들 수 있다.
본 발명 구성에서, 상표명 "COMPRITOLⓡ888 ATO"로 알려진 산물과 같은 글리세롤 베헤네이트(glycerol behenate)를 사용하는 것이 바람직하며, 이 화합물은 매트릭스 투과성의 뛰어난 조절을 가능하게 한다.
전술한 친지방성 기질은, 매트릭스의 전체 중량에 대하여 12 내지 25 중량% 범위의 양으로 매트릭스에 합체할 수 있다.
본 발명의 구성 내에서 사용된 몰시도민 방출 시스템은 혼합, 체질, 그래뉼화, 건조 및 압착 단계를 포함하는 이 분야에서 통상적으로 잘 알려진 전통적인 공정에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 방출 특성을 얻기 위해, 매트릭스를 24시간의 기간에 걸쳐 방출이 지연된 기하학적 형상으로 하는 것이 유익할 수 있다.
따라서, 본 발명의 구성 내에서 사용된 방출 시스템은 바람직하기로는 몰시도민을 합체하는 것이 아니라, 필수적으로 활성층과 동일 물질로 구성되는 적어도 하나의 활성층과 연계하여, 몰시도민을 합체하는 적어도 하나의 비활성층을 포함하는 다층 매트릭스로 구성될 수 있다.
또한, 바람직한 1실시형태로서, 본 발명에 따른 생약 제형을 두개의 비 활성층 사이에 개재하는 하나의 활성층을 함유하는 타블렛을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 다음의 실시예에 의해 보다 자세하게 설명한다.
실시예 1
: 16mg 복용량을 함유하는 다층 타블렛으로 된 본 발명에 따른 생약제형의 제조 :
본 발명에 따른 생약 제형은 두 비활성층 사이에 개재된 하나의 활성층을 함유하는 타블렛으로 제조되며, 그 차원은 다음과 같다 :
- 타블렛의 직경: 8.0 mm
- 개재된 활성층의 두께: 약 2.1 mm
- 각 비활성층의 두께: 약 1.55 mm 및 1.95 mm
이들 각 층은 필수적으로 동일한 물질을 사용하며, 1 타블렛은 표 1에 기재된바와 같은 량의 원료로서 제조한다.
| 성 분 | 활성층(mg) | 비활성층 | |
| (mg) | (mg) | ||
| -몰시도민-METHOCELK100M 프리미엄-COMPRITOL888 ATO-만니톨 60-PLASDONE K29-32-마그네슘 스테아레이트-에어로실 200-시코비트 셀브 10-락토스 풀비스 H20 | 16.0060.0020.005.003.701.060.44-- | -39.8813.50-5.001.000.500.2539.87 | -31.9010.80-4.000.800.400.2031.90 |
| 전체 중량 | 106.20 | 100.00 | 80.00 |
활성층은 다음과 같이 제조한다:
몰시도민, 중합체 물질(METHOCELⓡK100M), 친지방성 기질(COMPRITOLⓡ888 ATO), 친수성 필터(MANNITOLⓡ60) 및 그래뉼화제(PLASDONEⓡK29-32)는 적절한 믹서에서 완전히 혼합한다.
95% 에탄올 용액을 별도로 제조하여, 상기에서 수득한 분말 혼합물을 가습하는데 사용한다.
이렇게 하여 얻은 균일한 총량이 그래뉼화되고, 유동 에어베드에서 건조된후 분류하여 그래뉼을 얻는다.
이렇게 얻은 균일한 그래뉼은 유동 개선제(에어로실ⓡ200) 및 윤활제(마그네슘 스테아레이트)와 혼합한 후 압착시킨다.
비활성층은 활성층에 대해 상술한바와 같은 프로토콜에 따라 제조되고, 압착단계 간의 압력은 완전히 균일한 타블렛을 얻도록 선택된다(약 1000 kg/㎠의 압력).
실시예 2 : 본 발명에 따른 생약 제형의 생체외 분해 특성의 결정:
실시예 1에서 제조된 것과 같은 본 발명에 따른 생약 제형의 생체외 분해율은 European Pharmacopoeia 제3판 (또는 USP XXIV)에 기술된 방법을 사용하여 측정한다.
이 측정은 다음의 실험 조건하에서 수행한다:
. 패들(paddle)이 장착된 Sotax AT 7 장치
. 회전 속도: 50rpm
. 용해 배지의 용도: 37℃
. 여과: 워트맨(Whatman) GF-D 필터
. 어세이: 약 286 또는 311mm에서 UV 스펙트로포토메터
. 스펙트로: 1cm 석영셀을 갖는 히타치 U-3000
. 용해 배지: 500ml의 0.1 N HCl (산성 pH)
이와같이 하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
1시간 후 방출된 몰시도민 18%
2시간 후 방출된 몰시도민 27%
6시간 후 방출된 몰시도민 57%
12시간 후 방출된 몰시도민 88%
18시간 후 방출된 몰시도민 96%
24시간 후 방출된 몰시도민 100%
실시예 3 :
몰시도민 기재 제형의 주요 약물동태학적 특성의 비교연구:
종래에 알려진 몰시도민의 생약 제형에 비해 본 발명에 따른 생약 제형의 이점 및 가치를 증명하기 위해, 다음 세가지 제형의 주요 약물 동태학적 특성을 측정하였다.
. 상표명 "CORVATONⓡ"으로 벨기에에서 현재 시판되고 있는 산물에 상당하 는 4mg 복용량을 함유하는 몰시도민 기재 제형.
. 상표명 "CORVATARDⓡ"으로 벨기에에서 현재 시판되고 있는 8mg 복용량 을 함유하는 몰시도민 기재 제형.
. 16mg 복용량을 함유하는 본 발명에 따른 제형. ( 실시예1에 따라 제조된것).
이들 각 제형에 대해 이 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 실험적 프로토콜을 사용하여 아래와 같은 다른 변수를 측정한다.
- Cmax : 최대 혈청 농도
- Tmax : Cmax가 관찰하는 시간
- AUC 0-t : 0시간과 t시간 사이의 곡선 아래 면적
- T1/2: 제거 반감기
- MRT : 기관에서 기질의 평균 잔류 시간
본 발명에 따른 제형의 경우, 이들 약물의 동태학적 특성은 젊고 건강한 지원자에 대해 공복에 그리고 식후에 투여하고, 얻어진 결과는 표II에 표시하였다.
| 몰시도민4mg(n=12) | 몰시도민8mg(n=12) | 몰시도민16mg(공복)(n=10) | 몰시도민16mg(식후)(n=10) | |
| Cmax(ng/ml) | 40.13±19.03 | 33.80±15.44 | 34.19±25.37 | 34.76±15.03 |
| Tmax(h) | 0.75±0.34 | 1.67±0.94 | 3.00±1.41 | 4.60±2.10 |
| AUC 0-t(ng.h/ml) | 103.6±79.40 | 195.5±124.5 | 372.5±278.1 | 327.7±166.9 |
| AUC 0-∞(ng.h/ml) | 114.8±89.40 | 229.8±154.4 | 527.2±466.6 | 409.3±194.1 |
| T1/2(h) | 1.55±0.50 | 3.35±0.78 | 11.87±10.35 | 11.54±10.21 |
| MRT(h) | 2.64±0.74 | 5.81±1.47 | 18.99±11.84 | 17.58±11.33 |
또한, 연구된 각 제형에 대한 시간 경과에 따른 혈청 농도의 변화는 표I에 나타내었다.
얻어진 결과는 4mg 복용량을 함유하는 제형은 대략 4∼5시간 동안 혈청 농도를 제공하고, 8mg 복용량을 함유하는 제형은 약 10∼12시간 동안 혈청 농도를 제공하고, 16mg 복용량을 함유하는 본 발명에 따른 제형은 약 24시간 동안 혈청 농도를 제공하는 것을 나타낸다.
최대 혈청 농도는 세 제형에 있어 거의 동등하고, 33∼40ng/ml 사이인 것을 알 수 있었다.
본 발명에 따른 제형으로 얻어진 결과는 치료적 효과의 지연이 Cmax의 유의성 있는 감소를 수반하지 않기 때문에 완전히 기대되지 않았다. 또한 본 발명에 따른 생약 제형과 전통적인 제형(본페론니 포스트-혹[Bonferonni post-hoc]시험에 따른 ANOVA) 간에는 통계적으로 유의성 있는 차이가 있었다.
이들 결과는 또한 본 발명에 따른 제형은 투여 후, 처음 짧은 시간 동안에도, 약 30분(공복에서) 또는 90분(식후)내에 치료 영역의 빠른 성취를 갖는 공지된 제형의 것과 비교할 때 현저히 우수한 효능을 보장하는 것을 알 수 있다.
실시예 4
: 다른 배지에서 생체외 방출 동역학과 생체내 흡수 동역학
간의 상관관계에 대한 비교연구:
| 생체내-생체외상관관계 | 몰시도민4mg | 몰시도민8mg | 몰시도민16mg(공복) | 몰시도민16mg(식후) |
| pH6.8에서 | 0.958 | 0.835 | 0.712 | 0.761 |
| 산성 pH에서(0.1HCl 배지) | 0.877 | 0.855 | 0.748 | 0.812 |
| pH의존 | NA | 0.817 | 0.719 | 0.755 |
NA= 적용할 수 없음.
* (주) : 용어 "pH 의존"은 생체외 분해 시험 동안, 시험된 타블렛이 PH 1.3
에서 1시간 동안, PH 5.0에서 30분 동안, PH 6.3에서 3시간 동안
PH 7.0에서 잔여시간 동안 유지되는 것을 나타낸다.
모든 상관관계 계수는 유의성이 있다 (p<0.01 : 피어슨의 시험)
최상의 상관관계(0.958)는 즉시 발현 형태(몰시도민 4mg)에서 얻어지는데, 이는 매우 논리적인 것으로 보인다. 사실, 생약 제형이 복잡할수록 생체외 방출과 생체내 흡수간의 상관관계를 찾는 것이 더 어렵다는 것이 알려져 있다. 몰시도민 8mg에 있어, 상관관계는 여전히 매우 높다. (0.855). 몰시도민 16mg에 있어, 상관관계는 산 배지에서의 용해와 식후 동역학이 고려될 때 가장 높다. (0.812).
일반적으로, 서방출형 제형에 있어서, 상관관계는 방출이 산 배지에서 수행될 때 항상 양호하다. 이는 대부분 몰시도민의 동역학이 위장 흡수에 의존한다는 사실로 설명된다.
실시예 5
: 노인 협심증 환자에 있어, 시간의 작용으로 본 발명에 따른 몰시도민 제형의 투여로 얻어진 혈청 농도에 관한 연구:
안정성 협심증으로 고통 당하는 33명의 혈관 환자에게 몰시도민 16mg (실시예1에 따른 제형)의 단일 복용량으로 오전 8시에 조식 후 투여하였다. 이들은 평균 나이 62.6 ±1.3세(극한치 : 49세 에서 73세)의 남자 22명과 여자 11명으로 구성된다. 이 환자를 7그룹으로 나누어 몰시도민의 결정을 위해 약물 투여 3, 6, 10, 14, 18, 22 및 24시간 후 각각 혈액 샘플을 채취했다.
도 2는 조사된 환자의 7그룹에 대하여 몰시도민의 평균 혈청 농도 및 그 표준 편차를 나타낸다.
도 2에서 나타난 바와 같이, 노인 환자에서 관찰된 동태학 특성은 젊고 건강한 지원자(도1에 도시됨)에게서 관찰된 것과 매우 잘 구분된다. 특히, Cmax, Tmax 및 반감기가 비교될 수 있다. 또한,
- 최대 평균 농도는 36.0 ±10.8ng/ml 이고,
- 최대 평균 농도는 그룹 2에서, 즉 몰시도민 주사 후 6시간에서 관찰되고,
- 농도는 서서히, 즉 8시간에 50% 감소하고,
- 몰시도민의 혈청 농도는 8시간 동안 균일하게 유지되며, 즉 투여 후 +14 내지 +22 시간 동안 평균값이 16.5와 18.1ng/ml 사이에서 변한다.
- 8.5 ±4.3ng/ml의 잔여 농도가 몰시도민 16mg의 단일 복용량의 투여 후 24시간에도 여전히 관찰됨이 발견된다.
실시예 6
: 본 발명에 따른 몰시도민 제형의 임상적 효과와 혈청 농도간 의 상관관계의 연구 :
안정성 협심증으로 고통 당하는 10명의 혈관 환자에게 최소 3일 동안, 또는 베타 블록커(beta-blockers)를 섭취한 이들의 경우, 더 길게 모든 항 협심증 치료(지연된 작용의 니트로 유도체류, 몰시도민, 칼슘 안타고니스트 및/또는 베타 블록커류)를 중단하고, 이 기간 동안 이들은 단순히 이소솔비드디니트레이트(isosorbide dinitrate) 5mg 설하정을 취하거나, 또는 니트로글리세린 스프레이를 사용하는 것만이 허용되었다.
그리고 나서 이들 환자는 몰시도민 16mg(실시예1에 따른 제형)의 단일 복용량 또는 위약을 최소한 만 2일간의 중단 기간을 포함하는 크로스된 더블-브라인드랜덤 기술(crossed double-blind randomization technique)에 따라 투여하였다.
이들은 평균 나이 61.3 ±3.1세(극한치: 49세 에서 73세)의 남자 8명과 여자 2명으로 구성하였다.
이 환자를 7그룹으로 나누어 사이클로-에르고미터(cyclo-ergometer) 상에서 스트레스 시험 후, 몰시도민의 결정을 위해 약물 또는 위약 투여 3, 6, 10, 14, 18, 22 및 24시간 후 각각 혈액 샘플을 채취하였다.
이 스트레스 시험은 협심증 증상, 이론적인 최대 심박수의 성취, 또는 근육 피로, 또는 안정성 이유 (심장내 이행 또는 주기성 질환, 혈압>20 mmHg로 하강, 분절 ST>3mm의 우울증)에 대한 시험 종료까지 매 3분 마다 30 왓트 증가시키는 30 왓트의 초기 하중을 포함하고, ECG 또는 동맥혈압이 휴식기 및 스트레스 시험 전체를 통해 기록하였다.
본 발명에 따른 제형의 임상적 효과는 다음과 같았다.
a) 위약 하에서 및 몰시도민 하에서, 2차로 표현된 전체 실행 시간의 차이:
b) 위약 하에서 및 몰시도민 하에서, 각 스트레스 준위에 대해 계산된 산물 왓트x 분의 총화로 표현된 전체 수행된 작업의 차이에 의해 정량되었다.
도 3은 10명의 환자 각각에서 관찰된 몰시도민의 혈청농도와 전체 실행 시간에서의 상응하는 차이를 나타낸 도면이다.
변수 X(위약 하에서 및 몰시도민 하에서 전체 실행 시간 간의 차이)와 변수 Y(몰시도민의 혈청 농도) 간의 회귀선의 방정식은 Y = 0.18 X + 5.35 이다.
피어슨 상관관계 계수 r은 0.88(P<0.001)이고, 이는 0.77의 측정 r2의 계수에 상당하고, 이는 몰시도민의 혈청 농도에 의한 임상적 효과에서 77%의 변화를 설명하는 것이 가능하다.
4제곱 또는 3제곱 모델은 상관관계 계수를 개선하지 않는다.
위약과 몰시도민 하에서 수행된 스트레스 시험 간의 30초의 차이가 임상적으로 유의성이 있다고 고려되면, 이 수준의 효능에 대해 요구된 몰시도민의 혈청 농도는 본 발명에 따른 몰시도민 16mg의 단일 투여 후 실행 24시간에 여전히 얻어지는 값인 10.75ng/ml로 나타났다. (도2 참조).
도 4는 10명의 환자 각각에서 관찰된 몰시도민의 혈청농도와 전체 수행된 작업에서의 상응하는 차이를 나타낸 것이다.
변수 X (위약 하에서 및 몰시도민 하에서 전체 수행된 작업 간의 차이)와 변수 Y (몰시도민의 혈청 농도) 간의 회귀선의 방정식은 Y = 0.11 X + 5.90 이다.
피어슨 상관관계 계수 r은 0.86(P=0.002)이고, 이는 0.74의 측정 r2의 계수에 상당하고, 이는 몰시도민의 혈청 농도에 의한 임상적 효과에서 74%의 변화를 설명하는 것이 가능하다.
4제곱 또는 3제곱 모델은 상관관계 계수를 개선하지 않는다.
위약과 몰시도민 하에서 수행된 스트레스시험 간의 50 왓트 x 분의 차이가 임상적으로 유의성이 있다고 고려되면, 이 수준의 효능에 대해 요구된 몰시도민의 혈청 농도는 본 발명에 따른 몰시도민 16mg의 단일 투여 후, 실행 24시간에 여전히 얻어지는 값인 11.40 ng/ml로 나타난다. (도2 참조).
실시예 7
: 본 발명에 따른 몰시도민 제형의 임상학적 효과 :
진력성 안정성 협심증으로 고통당하는 222명의 환자가 위약 제어되고, 더블-블라인드, 랜덤화, 멀티센터 다국가간 연구에 참여하였다.
몰시도민 16mg (실시예1에 따른 제형)의 단일 복용량 또는 위약 투여 후, 약물 섭취 후 2 내지 24시간 안에 사이클로-에르고미터 상에서 스트레스 시험을 한다. 스트레스 캐퍼시티(왓트x분으로 표현된 전체 수행된 작업)는 통계적으로(p<0.001) 또 임상적으로( 53 왓트x분의 평균 개선) 위약 하에서 보다 몰시도민 하에서 유의성이 높았다.
2주간 몰시도민 16mg(실시예1에 따른 제형)의 매일 동일한 단일 복용량의 투여는 급성 투여 후, 관찰된 것에 비교할 만한 물리적 수행성에 있어 개선을 가져오고, 통계적으로(p<0.001) 또 임상적으로(53 왓트x분의 평균 개선) 유의성이 크다.
이 결과는 장기 치료 후, 몰시도민 16mg의 습관성이 없다는 것을 증명한다.(도 5) 이는 또한 치료적 효능이 24시간에 걸쳐 늘어난다는 것을 나타낸다.
본 연구에서 관찰된 임상적 개선은 도 4에 도시된 전체 작업/혈청 몰시도민상관관계로 부터 유도된 임상적으로 유효한 몰시도민의 혈청 농도와 완전히 일치한다.
상기 실시예 5, 6 및 7에서 얻어진 결과는 본 발명에 따른 몰시도민의 신규 한 생약 제형의 근원성을 입증한다.
기존의 제형보다 본 발명의 제형의 잇점은 다음과 같이 요약될 수 있다.
- 8시간(약물 투여 후 +14시간 부터 +24시간 까지) 동안 아주 균일한 혈청 몰시도민 농도(16.5 내지 18.1ng/ml)의 유지.
- 스트레스 캐퍼시티의 증가와 혈액 몰시도민 농도 간의 밀접한 상관관계에 의해 증명된 바와 같이, 안정성 협심증이 있는 혈관 환자에 있어 유의성있 는 임상 효과를 확실하게 하는 균일한 혈청 농도를 약물 투여 후 24시간 동안 유지할 수 있는 개선.
- 안정성 협심증이 있는 혈관 환자에 있어 2주간 치료 후, 지속되는 유의성 있는 임상 효과, 몰시도민에 대한 습관성 부재.
Claims (12)
- 치료적으로 유효량의 몰시도민 또는 그의 활성 대사산물의 하나를 포함하고,- 15 내지 25%의 1시간 후 방출된 몰시도민,- 20 내지 35%의 2시간 후 방출된 몰시도민,- 50 내지 65%의 6시간 후 방출된 몰시도민,- 75 내지 95%의 12시간 후 방출된 몰시도민,- >85%의 18시간 후 방출된 몰시도민,- >90%의 24시간 후 방출된 몰시도민 등의 생체외 분해 비율(European Pharmacopoeia, 제3판에 기술된 방법에 의해서, 50rpm에서 500ml의 0.1N의 HCl 배지를 37℃에서 286 또는 311nm의 스펙트로포토메트로 측정한 비율)을 가지며, 상기 제형의 투여에 따라 생체 내에서 수득된 몰시도민의 혈청 피크가 2.5 내지 5시간, 바람직하기는 3 내지 4시간 안에 일어나고, 혈청에서 25 내지 40ng/ml 사이의 값을 갖는 것을 특징으로 하는 몰시도민의 서방출형 경구 투여용 생약 제형.
- 제 1항에 있어서, 상기 생약 제형은 복용 단위당 14 내지 24 mg의 몰시도민을 함유함을 특징으로 하는 몰시도민의 서방출형 경구 투여용 생약 제형.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 생약 제형은 타블렛의 형태로, 다수 미립자 형태로 또는 장구 형태로 됨을 특징으로 하는 몰시도민의 서방출형 경구 투여용 생약 제형.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생약 제형은 몰시도민의 지연된 방출을 허용하는 코팅을 포함하는 전통적인 제형 또는 서방출형 매트릭스로 구성되는 몰시도민 방출 시스템을 포함함을 특징으로 하는 몰시도민의 서방출형 경구 투여용 생약 제형.
- 제 4항에 있어서, 상기 방출 시스템은, 몰시도민 또는 그의 활성 대사산물의 하나와 혼합되어, 물 또는 수성 액제와 접촉하여 높은 팽윤 성능을 갖는 중합체 물질 및 겔화될 수 있는 중합체 물질을 포함하는 활성 매트릭스로 구성되며, 상기 중합체 물질은 팽윤 및 겔화의 양 특성을 갖는 단일 중합체 물질로 구성될 수 있고, 상기 매트릭스는 또한 선택적으로 다양한 전통적 부형제를 포함할 수 있으며, 특히 여기에 양호한 압축 특성을 부여할 수 있음을 특징으로 하는 몰시도민의 서방출형 경구 투여용 생약 제형.
- 제 5항에 있어서, 상기 부형제는 락토스와 같은 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 폴리비닐피롤리딘과 같은 그래뉼화제, 콜로이달 실리카와 같은 유동 개선제 및 산화철과 같은 착색제에서 선택됨을 특징으로 하는 몰시도민의 서방출형 경구 투여용 생약 제형.
- 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 상기 활성 매트릭스는 특히, 상표명 "METHOCELⓡK100M"으로 알려진 산물과 같은 팽윤 및 겔화의 양 특성을 갖는 고분자 하이드록시 프로필메틸셀루로스로 구성됨을 특징으로 하는 몰시도민의 서방출 형 경구 투여용 생약 제형.
- 제 5항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 매트릭스는 몰시도민의 방출 비율을 조절하기 위해 친 지방성 기질을 포함함을 특징으로 하는 몰시도민의 서방출형 경구 투여용 생약 제형.
- 제 8항에 있어서, 상기 친지방성 기질은 수소화 카스터오일(큐티나), 스테아릴, 세토스테아릴 및 세틸알코올, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 글리세릴 모노올레이트와 같은 모노- , 디- 및 트리글리세라이드 와 고체 파라핀과 같은 소수성 지질 화합물에서 선택됨을 특징으로 하는 몰시도민의 서방출형 경구 투여용 생약 제형.
- 제 9항에 있어서, 상기 친 지방성 기질은 상표명 "COMPRITOLⓡ888 ATO"로 알려진 산물과 같은 글리세롤 베헤네이트(glycerol behenate)임을 특징으로 하는 몰시도민의 서방출형 경구 투여용 생약 제형.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생약 제형은 몰시도민을 합체한 것이 아니라, 필수적으로 활성층과 동일 물질로 구성되는 적어도 하나의 비활성층과 연계하여, 몰시도민을 합체하는 활성층을 포함하는 다층 매트릭스의 형태로 구성됨을 특징으로 하는 몰시도민의 서방출형 경구 투여용 생약 제형.
- 제11항에 있어서, 상기 생약 제형은 두 개의 비활성층 사이에 개재하는 하나의 활성층을 포함함을 특징으로 하는 몰시도민의 서방출형 경구 투여용 생약 제형.
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