DE60111196T2

DE60111196T2 - Molsidominhaltige oral anzuwendende verabreichungsform mit verzögerter wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE60111196T2
Application number: DE60111196T
Authority: DE
Inventors: Jozsef-Michel Geczy
Original assignee: Therabel Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Therabel Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2000-02-24
Filing date: 2001-02-22
Publication date: 2006-05-11
Anticipated expiration: 2021-02-23
Also published as: NZ520691A; DZ3273A1; BRPI0108041B8; NO20024043D0; MD3119C2; BG66111B1; JP2003523981A; AU4065301A; HK1050138B; PT1265614E; CZ301993B6; RS50291B; EE05098B1; CA2400886A1; SK12202002A3; ES2241803T3; UA73972C2; KR20020081323A; CN1419451A; US20030045522A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue, oral anzuwendende galenische Form mit verzögerter Freisetzung des Molsidomins, welche für die Behandlung von Angina pectoris in allen Formen (Belastungsangina oder Ruheangina, instabile Angina) bestimmt ist.
Es ist bekannt, dass das Molsidomin (oder N-(Ethoxycarbonyl)-3-morpholinosydnonimin) der erste Repräsentant einer neuen Familie von antianginösen Medikamenten, den Sydnoniminen, ist, welche in dem Medikament-Spezialpatent Nr. 6734 beschrieben sind.
Diese Verbindung ist insbesondere nützlich für die präventive Behandlung des Status anginosus in allen seinen Formen, in dem Maße, wo sie eine Entspannung der glatten vaskulären Muskelfasern hervorruft sowie eine Hemmung vorzeitiger Phasen von Thrombozytenaktivierung.
Die Wirksamkeit dieser Verbindung wird durch ihre Fähigkeit verliehen, das Radikal NO im Laufe ihrer biologischen Umwandlung direkt freizusetzen.
Genauer ist Molsidomin eine Prodrug.
Nach oraler Einnahme wird das Molsidomin vollständig aufgenommen und einer enzymatischen Umwandlung (Hydrolyse und Decarboxylierung) auf hepatischer Ebene unterzogen. Das so produzierte SIN-1 wird wiederum schnell auf Blutebene und ohne enzymatische Tätigkeit in SIN-1A umgewandelt. SIN-1 und SIN-1A sind wirksame Metaboliten des Molsidomins.
Das SIN-1A wird dann unter Freisetzung von NO zu nicht-wirksamem SIN-1C abgebaut.
Das SIN-1C wird dann wiederum in der Leber, wie in der Schrift Bernd Rosenkranz et al., Clinical Pharmacokinetics of Molsidomine, Clin. Pharmacokinet. 1996, Mai; 30 (5) 372-384 beschrieben, metabolisiert.
Das Molsidomin wird gegenwärtig im Wesentlichen in Form von teilbaren Tabletten, die zu 2 mg und 4 mg dosiert sind, vermarktet und wird im Allgemeinen dreimal pro Tag bei der Behandlung von Belastungsangina und viermal pro Tag bei der Behandlung von Ruheangina und starker Belastungsangina angewendet.
In neuerer Zeit wurde eine neue, oral anzuwendende galenische Form mit verzögerter Freisetzung des Molsidomins offenbart, welche zu 8 mg dosiert ist und dazu bestimmt ist, zweimal pro Tag für eine prophylaktische Behandlung und über eine lange Zeit bei Angina pectoris angewendet zu werden, offenbart.
In dieser Form wird die maximale plasmatische Konzentration des Molsidomins nach 1 bis 3 Stunden nach Verabreichung beobachtet.
Das Molsidomin wirkt im Allgemeinen während einer Spanne von 4 bis 5 Stunden, wenn es zu 4 mg dosiert ist, und während einer Spanne von 10 bis 12 Stunden, wenn es zu 8 mg dosiert ist.
Auf allgemeine Weise wird aus Sicht des Komforts des Patienten bevorzugt, galenische Formen vorzusehen, welche eine längstmögliche therapeutische Wirkung aufweisen und es als Folge ermöglichen, die tägliche Häufigkeit der Medikamenteneinnahme zu reduzieren, wobei durch die Reduzierung der Einnahmehäufigkeit eine bessere Therapietreue des Patienten sichergestellt wird.
Es ist jedoch als Stand der Technik im Bereich der Pharmazie bekannt, dass die Verlängerung der therapeutischen Wirkung eine wesentliche Minderung der maximalen plasmatischen Konzentration sowie einen verspäteten Eintritt in den therapeutischen Bereich impliziert.
Es wurde entdeckt, und dies bildet die Grundlage der vorliegenden Erfindung, dass bezüglich des Molsidomins und seiner wirksamen Metaboliten eine Verlängerung der therapeutischen Abdeckung ohne wesentliche Minderung der maximalen plasmatischen Konzentration bei einem Eintritt in den therapeutischen Bereich erhalten werden kann, der zu jenem vergleichbar ist, der mit zu 4 mg oder 8 mg dosierten Formen erhalten werden kann.
Folglich setzt die neue galenische Form gemäß der Erfindung, wobei sie Eigenschaften der verzögerten Freisetzung aufweist, eine ausreichende Menge frei und abgestimmt gemäß ihrem Wirkprinzip in saurem Medium, und somit hauptsächlich im Magen, was einen schnellen Eintritt (nach ungefähr 30 Min. nüchtern bis 1 h 30 postprandial) in den therapeutischen Bereich (5 bis 10 ng/ml) und einen plasmatischen Peak, der jenem entspricht (33 bis 40 ng/ml), der mit galenischen Formen bei sofortiger Freisetzung gemessen wurde, sicherstellt.
Die Bedeutung des Durchlaufens des Magens, oder anders formuliert des sauren Mediums, konnte mit Korrelationsmessungen in vivo – in vitro bewiesen werden. Die Korrelation zwischen dem Prozentsatz der Freisetzung in vitro und dem Prozentsatz der Aufnahme in vivo ist in dem Medium HCl 0,1 N am höchsten, und zwar für alle Formen des Molsidomins.
Folglich hat, gemäß einem ersten Aspekt, die vorliegende Erfindung eine feste, oral anzuwendende galenische Form mit verzögerter Freisetzung des Molsidomins zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine therapeutisch wirksame Menge an Molsidomin oder eines seiner wirksamen Metaboliten enthält, und dadurch, dass sie einen Lösungsgehalt in vitro [spektrophotometrisch gemessen bei 286 oder 311 nm gemäß dem Verfahren, welches in Pharmacopée Européenne, 3. Auflage (oder U.S.P. XXIV) beschrieben ist, bei 50 U/min in 500 ml eines Mediums HCl 0,1 N bei 37°C] aufweist von:

– 15 bis 25 % freigesetztem Molsidomin nach 1 Stunde
– 20 bis 35 % freigesetztem Molsidomin nach 2 Stunden
– 50 bis 65 % freigesetztem Molsidomin nach 6 Stunden
– 75 bis 95 % freigesetztem Molsidomin nach 12 Stunden
– > 85 % freigesetztem Molsidomin nach 18 Stunden
– > 90 % freigesetztem Molsidomin nach 24 Stunden,

In der vorliegenden Beschreibung entspricht "der plasmatische Peak des in vivo erhaltenen Molsidomins" der mittleren maximalen Konzentration an Molsidomin, welches in dem Plasma von wenigstens 10 Freiwilligen guter Gesundheit gemessen wurde.
Der im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" kennzeichnet eine Menge an Molsidomin, die ausreichend ist, um eine plasmatische Konzentration von wenigstens 5 ng/ml, vorzugsweise wenigstens 10 ng/ml Plasma während einer Spanne von ungefähr 24 Stunden zu liefern.
Auf allgemeine Weise kann die galenische Form gemäß der vorliegenden Erfindung 14 bis 24 mg, und vorzugsweise 16 bis 20 mg Molsidomin pro Dosiereinheit enthalten, wobei die gegenwärtig bevorzugte Form 16 mg Molsidomin enthält.
Mit dem Ausdruck "wirksame Metaboliten" des Molsidomins ist beabsichtigt, insbesondere die Verbindungen SIN-1 und SIN-1A zu bezeichnen, die sich aus der biologischen Umwandlung ergeben, der das Molsidomin nach seiner Verabreichung unterzogen wird.
Die neue galenische Form gemäß der Erfindung weist im Vergleich zu gegenwärtig vermarkteten galenischen Formen des Molsidomins zahlreiche Vorteile auf.
Zunächst bietet sie dem Patienten einen großen Komfort, da eine einzige tägliche Einnahme ausreichend ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erhalten. Die Therapietreue der Patienten wird höher.
Dann garantiert das Aufrechterhalten einer erhöhten maximalen plasmatischen Konzentration eine optimale Wirksamkeit während der ersten Stunden nach der Anwendung mit einem sehr schnellen (30 Min. nüchtern und 1 h 30 nach Mahlzeit) Eintritt in den therapeutischen Bereich (5 bis 10 ng/ml).
Aufgrund dieser Tatsache verhindert die neue galenische Form:

– einerseits mögliche Spannen, in denen der Patient nicht geschützt sein könnte (Täler mit einer Konzentration weniger als 5 – 10 ng/ml); und
– andererseits die Nebenwirkungen, die durch die Induktion von mehreren täglichen plasmatischen Peaks, welche der täglichen Anwendung in mehreren Einnahmen entspricht, erzeugt werden.

Des Weiteren hat eine vorbereitende klinische Studie auf unerwartete Weise gezeigt, dass Patienten, deren Zustand durch eine Behandlung mit Molsidomin zweimal am Tag (Tabletten mit verzögerter Freisetzung zu 8 mg dosiert) stabilisiert wurde, begleitet von der Einnahme von organischen Nitroderivaten auf sublingualem Weg bei Anfällen, nach anschließender Behandlung mit einer galenischen Form gemäß der Erfindung (zum Beispiel zu 16 mg dosiert) eine wesentliche Minderung an Status anginosi, und als Folge davon ebenfalls der Einnahme von organischen Nitroderivaten, zeigen.
Die neue galenische Form gemäß der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise in Form von Tabletten, in multipartikulärer Form oder in Form von Sphäroiden vorliegen, wobei die Tablettenform bevorzugt wird.
Vorteilhafterweise ist das Molsidomin in einem System zur Freisetzung eingeschlossen, welches das Erhalten von zuvor definierten bestimmten Lösungsgehalten in vitro ermöglicht.
Dieses System zur Freisetzung kann beispielsweise aus einer Matrix zur verzögerten Freisetzung gebildet sein, oder auch aus einer herkömmlichen Formulierung, die eine Umhüllung aufweist, welche die verzögerte Freisetzung des Molsidomins ermöglicht.
Gemäß einem besonderen charakteristischen Merkmal der Erfindung wird dieses System zur Freisetzung aus einer aktiven Matrix gebildet, welche, mit dem Molsidomin oder einem seiner wirksamen Metaboliten vermischt, ein Polymermaterial aufweist, das ein erhöhtes Quellvermögen bei Kontakt mit Wasser oder wässrigen Flüssigkeiten besitzt, ein gelierfähiges Polymermaterial, wobei die Polymermaterialien aus einem einzigen Polymermaterial gebildet sein können, welches gleichzeitig Eigenschaften des Quellens und des Gelierens besitzt; wobei die Matrix gegebenenfalls des Weiteren verschiedene übliche Zusatzstoffe aufweist, die insbesondere dazu bestimmt sind, ihr gute Kompressionseigenschaften zu verleihen.
Solche Zusatzstoffe sind insbesondere Verdünnungsmittel wie Lactose, Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Granuliermittel wie Polyvinylpyrrolidon, Mittel zur Verbesserung der Fließeigenschaften, wie beispielsweise kolloidale Kieselerde, und Färbemittel, wie beispielsweise Eisenoxid.
Diese Zusatzstoffe können in die vorbenannte Matrix zu einer Menge zwischen 25 und 60 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrix eingeschlossen sein.
Ein Polymermaterial, welches ein erhöhtes Quellvermögen aufweist und geeignet ist, im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet zu werden, ist zum Beispiel vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose mit erhöhtem Molekulargewicht, Polymethylmetacrylat, vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder auch Polyvinylalkohol mit erhöhtem Molekulargewicht.
Ein gelierfähiges Polymermaterial, welches geeignet ist, im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet zu werden, ist zum Beispiel Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose mit geringem Molekulargewicht, Polyvinylalkohol mit geringem Molekulargewicht, Polyoxyethylenglycol oder auch nicht-vernetztes Polyvinylpyrrolidon.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt ein Polymermaterial verwendet, welches gleichzeitig Eigenschaften des Quellens und des Gelierens aufweist. Ein solches Material ist vorteilhafterweise eine Hydroxypropylmethylcellulose mit erhöhtem Molekulargewicht, wie das unter der Verkaufsbezeichnung METHOCEL^® K100M bekannte Produkt, wobei dieses Produkt dem Endgemisch des Weiteren hervorragende Viskositätseigenschaften verleiht.
Auf allgemeine Weise stellen das Polymermaterial mit erhöhtem Quellvermögen und das gelierfähige Polymermaterial zusammen ungefähr 40 bis 60 %, vorzugsweise 49,0 Gew.-% des Gesamtgewichts der vorgenannten Matrix dar.
Das Gewichtsverhältnis zwischen dem Polymermaterial mit erhöhtem Quellvermögen und dem gelierfähigen Polymermaterial kann in einem breiten Rahmen variieren.
In bestimmten Fällen kann es notwendig sein, in der Matrix eine lipophile Substanz einzuschließen, die dazu bestimmt ist, die Freisetzungsgeschwindigkeit des Molsidomins zu regulieren, um gewünschte Lösungsgehalte in vitro zu erhalten.
Eine solche lipophile Substanz ist vorteilhafterweise eine hydrophobe lipide Verbindung wie die hydrierten Rizinusöle (Cutina^®), Stearyl-, Cetostearyl-, Cetylalkohole, Mono-, Di-, Triglyceride wie Glycerin-Palmitostearat, Glycerin-Monoleat, festes Paraffin.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise ein Glycerin-Behenat verwendet wie das unter dem Markennamen COMPRITOL^® 888 ATO bekannte Produkt, wobei diese Verbindung eine hervorragende Regulierung der Permeabilität der Matrix ermöglicht.
Die vorgenannte lipophile Substanz kann im Innern der Matrix in einer Menge im Bereich von 12 bis 25 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrix vorhanden sein.
Das System zur Freisetzung des Molsidomins, was im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann durch dem Durchschnittsfachmann bekannte herkömmliche Verfahren zubereitet werden, welche Schritte des Mischens, des Siebens, des Granulierens, Trocknens und Komprimierens aufweisen.
Um das gewünschte Freisetzungsprofil zu erhalten, kann es vorteilhaft sein, der Matrix eine geometrische Form zu geben, welche eine Verlängerung der Freisetzung über eine Dauer von 24 Stunden sicherstellt.
Folglich kann das im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete System zur Freisetzung aus einer Mehrschichtmatrix gebildet sein, welche wenigstens eine "aktive" Schicht aufweist, in die das Molsidomin eingeschlossen ist, die mit wenigstens einer "inaktiven" Schicht verbunden ist, welche vorzugsweise im Wesentlichen aus den gleichen Materialien gebildet ist wie die aktive Schicht, aber kein Molsidomin enthält.
Gemäß einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform wird die galenische Form gemäß der vorliegenden Erfindung in Form einer Tablette hergestellt, welche eine zwischen zwei inaktive Schichten eingebettete aktive Schicht aufweist.
Die Erfindung wird genauer durch die folgenden Beispiele dargestellt, welche nur zu Darstellungszwecken gegeben werden.
BEISPIEL 1
Herstellung einer galenischen Form gemäß der Erfindung in Form von zu 16 mg dosierten Mehrschichttabletten
Es wurde eine galenische Form gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt, welche in Form einer Tablette vorliegt, die eine zwischen zwei inaktive Schichten eingebettete aktive Schicht aufweist und deren Abmessungen wie folgt sind:

– Durchmesser der Tablette: 8,0 mm
– Dicke der eingebetteten aktiven Schicht: ungefähr 2,1 mm
– Dicke jeder inaktiven Schicht: ungefähr 1,55 und 1,95 mm.

Jede dieser Schichten wurde hergestellt, indem im Wesentlichen identische Materialien verwendet wurden, in den in Tabelle 1 für eine Tablette angegebenen Mengen. TABELLE 1
Die aktive Schicht wurde wie folgt hergestellt:
Es werden gründlich das Molsidomin, das Polymermaterial (METHOCEL^® K100 M), die lipophile Substanz (COMPRITOL^® 888 ATO), ein hydrophiler Füllstoff (MANNITOL^® 60) sowie ein Granuliermittel (PLASDONE^® K29-32) in einem geeigneten Mischer vermischt.
Des Weiteren wurde eine Ethanollösung zu 95 % hergestellt, die verwendet wird, um die zuvor erhaltene pulverförmige Mischung zu befeuchten.
Die dann erhaltene homogene Masse wurde einer Granulierung und einer Fließbetttrocknung unterzogen, um nach Kalibrieren ein Granulat zu erhalten.
Das so erhaltene homogene Granulat wurde mit einem Mittel zur Verbesserung der Fließeigenschaften (AEROSIL^® 200) sowie mit einem Schmiermittel (MAGNESIUMSTEARAT) gemischt, dann komprimiert.
Die inaktiven Schichten wurden nachfolgend identisch dem zuvor für die aktive Schicht beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei der Druck bei den Schritten des Komprimierens so gewählt ist, dass eine vollständig homogene Tablette (Druck von ungefähr 1000 kg/cm²) erhalten wird.
BEISPIEL 2
Bestimmung des Lösungsprofils in vitro einer galenischen Form gemäß der Erfindung
Indem das in Pharmacopée Européenne, 3. Auflage (oder U.S.P. XXIV) beschriebene Verfahren verwendet wurde, wurde der Lösungsgehalt in vitro einer galenischen Form gemäß der Erfindung wie jene, die in Beispiel 1 zubereitet wurde, gemessen.
Die Versuche wurden gemäß den folgenden Versuchsbedingungen durchgeführt:

• Gerät Sotax AT7, ausgestattet mit Schaufeln
• Rotationsgeschwindigkeit: 50 U/min
• Temperatur des Lösungsmediums: 37°C
• Filtration: Filter Wathman GF-D
• Bestimmung: UV-Spektrophotometrie bei 286 oder 311 nm
• Spectro: Hitachi U-3000 mit Quarzzelle von 1 cm
• Lösungsmedium: 500 ml HCl 0,1 N (saurer pH).

Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

– 18 % freigesetztes Molsidomin nach 1 Stunde
– 27 % freigesetztes Molsidomin nach 2 Stunden
– 57 % freigesetztes Molsidomin nach 6 Stunden
– 88 % freigesetztes Molsidomin nach 12 Stunden
– 96 % freigesetztes Molsidomin nach 18 Stunden
– 100 % freigesetztes Molsidomin nach 24 Stunden.

BEISPIEL 3
Vergleichsstudie der wesentlichen charakteristischen pharmakokinetischen Eigenschaften von Formulierungen auf Basis von Molsidomin
Um die Vorteile und den Nutzen der galenischen Form gemäß der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu den zuvor bekannten galenischen Formen des Molsidomins nachzuweisen, wur den die wesentlichen charakteristischen pharmakokinetischen Eigenschaften der drei folgenden Formulierungen gemessen:

• Formulierung auf Basis von Molsidomin, dosiert zu 4 mg, entsprechend dem gegenwärtig in Belgien unter dem Verkaufsnamen CORVATON^® 4 mg vermarkteten Produkt.
• Formulierung auf Basis von Molsidomin, dosiert zu 8 mg, wie gegenwärtig in Belgien unter der Verkaufsbezeichnung CORVATARD^® vermarktet.
• Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung, dosiert zu 16 mg (hergestellt gemäß Beispiel 1).

Indem die dem Durchschnittsfachmann wohlbekannten experimentellen Verfahren verwendet wurden, wurden für jede dieser Formulierungen die folgenden unterschiedlichen Parameter gemessen:

– Cmax: maximale plasmatische Konzentration.
– Tmax: Zeit, für welche der Cmax beobachtet wurde.
– AUC 0-t: Fläche unter der Kurve zwischen der Zeit 0 und der Zeit t
– T½: Halbwertszeit der Elimination
– MRT: mittlere Verweilzeit der Substanz in dem Organismus.

In dem Fall der Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung wurden diese pharmakokinetischen Eigenschaften an jungen gesunden Freiwilligen bestimmt, zuerst nüchtern, dann nach einer Mahlzeit.
In der Tabelle 2 sind die so erhaltenen Ergebnisse zusammengefasst.
TABELLE 2
Des Weiteren wurde in 1 für jede der studierten Formulierungen die Entwicklung der plasmatischen Konzentration als Funktion der Zeit dargestellt.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die zu 4 mg dosierte Formulierung eine plasmatische Konzentration für ungefähr 4 bis 5 Stunden, die zu 8 mg dosierte Formulierung ungefähr für 10 bis 12 Stunden und die gemäß der Erfindung zu 16 mg dosierte Formulierung für ungefähr 24 Stunden liefert.
Es kann festgestellt werden, dass die maximale plasmatische Konzentration für die drei Formulierungen relativ gleich ist und zwischen 33 und 40 ng/ml liegt.
Das Ergebnis, welches mit der Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten wurde, ist völlig unerwartet, insofern, dass die Verlängerung der therapeutischen Wirkung keine wesentliche Verringerung des Cmax impliziert. Es gibt keinen wesentlichen statistischen Unterschied zwischen der galenischen Form gemäß der vorliegenden Erfindung und den herkömmlichen Formen (ANOVA entsprechend den post-hoc-Tests von Bonferonni).
Diese Ergebnisse zeigen des Weiteren, dass die Formulierung gemäß der Erfindung eine Wirksamkeit garantiert, die mit jener von bekannten Formulierungen vergleichbar ist, selbst in den ersten Stunden nach Verabreichung mit einem schnellen Eintritt in den therapeutischen Bereich innerhalb einer Frist von ungefähr 30 Min (nüchtern) und 90 Min (nach Mahlzeit).
BEISPIEL 4 Vergleichsstudie der Korrelation zwischen der Freisetzungskinetik in vitro in unterschiedlichen Medien und der Absorptionskinetik in vivo

NA = nicht anwendbar
* Hinweis: Der Begriff "pH-Abhängigkeit" bedeutet, dass bei dem Lösungstest in vitro die an dem Test beteiligten Tabletten gehalten werden auf einem pH 1,3 für 1 Stunde einem pH 5,0 für 30 Minuten einem pH 6,3 für 3 Stunden einem pH 7,0 während der restlichen Zeit

Alle Korrelationskoeffizienten sind siginifikant (p < 0,01; Pearson's Test). Die beste Korrelation (0,958) wird mit der Sofortform (Molsidomin 4 mg) erhalten, was logisch erscheint. Es ist nämlich bekannt, dass, je komplexer eine galenische Form ist, es umso schwieriger wird, eine Korrelation zwischen der Freisetzung in vitro und der Absorption in vivo zu finden. Bezüglich des Molsidomins 8 mg bleibt die Korrelation sehr hoch (0,855). Bezüglich des Molsidomins 16 mg ist die Korrelation besser (0,812), wenn die Kinetik nach einer Mahlzeit und die Lösung in saurem Medium berücksichtigt wird. Auf allgemeine Art sind für die Formen mit verzögerter Freisetzung die Korrelationen immer besser, wenn die Freisetzung in saurem Medium erfolgt. Dies wird durch die Tatsache deutlich, dass ein großer Teil der Kinetik des Molsidomins von der Absorption im Magen abhängt.
BEISPIEL 5
Studie der plasmatischen Konzentration, die sich aus der Anwendung einer Molsidomin-Formulierung gemäß der Erfindung als Funktion der Zeit bei älteren Anginapatienten ergibt
Dreiunddreißig Herzpatienten, welche an einer stabilen Angina pectoris leiden, haben eine einmalige Dosis Molsidomin 16 mg (Formulierung gemäß Beispiel 1) erhalten, die um 8 Uhr morgens beim Frühstück eingenommen wurde. Die Gruppe bestand aus 22 Männern und 11 Frauen, wobei das mittlere Alter bei 62,6 ± 1,3 Jahren (Extremwerte: 49 bis 73 Jahre) lag. Auf 7 Gruppen verteilt, wurde den Patienten Blut abgenommen zur Bestimmung des Molsidomins, jeweils 3, 6, 10, 14, 18, 22 und 24 Stunden nach Einnahme des Medikaments.
2 stellt die mittlere plasmatische Konzentration des Molsidomins und den Standardfehler für jede der 7 Gruppen der studierten Patienten dar.
Wie in dieser Figur dargestellt, steht das bei den älteren Patienten beobachtete kinetische Verhalten in Korrelation zu jenem, das bei den jungen gesunden freiwilligen Probanden beobachtet wurde und in 1 dargestellt ist. Darüber hinaus sind die Werte Cmax, Tmax und Halbwertszeit vergleichbar.
Es wird des Weiteren festgestellt, dass:

– die maximale mittlere Konzentration 36,0 ± 10,8 ng/ml beträgt;
– die höchste mittlere Konzentration in der Gruppe 2 beobachtet wird, das heißt 6 Stunden nach Einnahme des Molsidomins;
– die Konzentration langsam ansteigt, das heißt, 50 % in 8 Stunden;
– die plasmatische Konzentration an Molsidomin auf einer Ebene erhalten bleibt für 8 Stunden, und zwar von 14 bis 22 Stunden nach Anwendung mit einer mittleren Konzentration, die von 16,5 bis 18,1 ng/ml variiert;
– eine Restkonzentration von 8,5 ± 4,3 ng/ml noch nach 24 Stunden nach Anwendung einer einmaligen Dosis Molsidomin 16 mg beobachtet wird.

BEISPIEL 6
Studie der Korrelation zwischen klinischer Wirksamkeit und plasmatischer Konzentration einer Molsidomin-Formulierung gemäß der Erfindung
Zehn Herzpatienten, welche an einer stabilen Angina pectoris leiden, wurden einem Entzug der antianginösen Behandlung unterzogen (Nitroderivate mit verzögerter Wirkung, Molsidomin, Calciumantagonisten und/oder Betablocker) für eine Mindestdauer von 3 Tagen, im Fall der Einnahme von Betablockern länger; während dieser Zeitspanne war einzig die Einnahme von Isosorbit-Dinitrat-Tabletten 5 mg sublingual oder die Verwendung eines Nitroglycerinsprays erlaubt.
Diese Patienten haben danach eine einmalige Dosis Molsidomin zu 16 mg (Formulierung gemäß Beispiel 1) oder ein Placebo erhalten gemäß einer Doppelblind-Vergleichszufallstechnik, welche eine Entzugsdauer von wenigstens 2 vollständigen Tagen vorsieht.
Die Gruppe bestand aus 8 Männern und 2 Frauen, wobei das mittlere Alter 61,3 ± 3,1 Jahre (Extremwerte: 49 bis 73) betrug.
Verteilt auf 7 Gruppen wurde den Patienten Blut abgenommen für eine Bestimmung an Molsidomin nach einer Belastungsprobe auf einem Fahrradergometer, jeweils 3, 6, 10, 14, 18, 22 und 24 Stunden nach Einnahme des Medikaments oder des Placebos.
Die Belastungsprobe wies eine Anfangsbelastung von 30 Watt auf, mit einer Steigerung um 30 Watt alle 3 Minuten, bis zum Ende des Tests aufgrund anginöser Symptome, Erreichen der maximalen theoretischen Herzfrequenz, Muskelermüdung oder aus Sicherheitsgründen (Rhythmusstörungen oder Intrakardialleitung, Spannungsabfall > 20 mm Hg, Druckabfall des Segments ST ≥ 3mm); das EKG und der arterielle Blutdruck wurden während der Ruhephase und der gesamten Belastungsprobe aufgezeichnet.
Die klinische Wirksamkeit der Formulierung gemäß der Erfindung wurde quantifiziert durch:

a) den Unterschied in der Gesamtdauer der Übung, dargestellt in Sekunden, unter Placebo und unter Molsidomin.
b) den Unterschied in der durchgeführten Gesamtarbeit, dargestellt durch die Summe der Produkte Watt × Min, welche für jede Belastungsstufe berechnet wurde, unter Placebo und unter Molsidomin.

3 stellt die plasmatischen Konzentrationen an Molsidomin dar, die bei jedem der 10 Patienten beobachtet wurden, und die entsprechenden Unterschiede in der Gesamtdauer der Übung.
Die Gleichung der Regressionsgeraden zwischen der Variablen X (Unterschied in der Gesamtdauer der Übung unter Placebo und unter Molsidomin) und der Variablen Y (Konzentration an Molsidomin im Plasma) ist: Y = 0,18 X + 5,35.
Der Pearson-Korrelationskoeffizient r ist 0,88 (P < 0,001), was einem Bestimmtheitsmaß r² von 0,77 entspricht, 77 % der Varianz der klinischen Wirksamkeit können auf die Molsidomin-Konzentration im Plasma zurückgeführt werden.
Ein quadratisches oder kubisches Modell verbessert den Korrelationskoeffizienten nicht.
Wenn ein Unterschied von 30 Sekunden zwischen den Belastungsproben, die unter Placebo und Molsidomin durchgeführt wurden, als klinisch signifikant betrachtet wird, wird offenbar, dass die Konzentration an Molsidomin im Plasma, die für diesen Wirksamkeitsgrad notwendig ist, 10,75 ng/ml beträgt, eine Konzentration die praktisch noch 24 Stunden nach einer einmaligen Einnahme von Molsidomin 16 mg gemäß der Erfindung erreicht wird (siehe 2).
4 stellt die plasmatischen Konzentrationen an Molsidomin dar, die bei jedem der 10 Patienten beobachtet wurden, und die entsprechenden Unterschiede in der durchgeführten Gesamtarbeit.
Die Gleichung der Regressionsgeraden zwischen der Variablen X (Unterschied zwischen der unter Placebo und unter Molsidomin durchgeführten Gesamtarbeit) und der Variablen Y (plasmatische Konzentration an Molsidomin) ist: Y = 0,11X + 5,90.
Der Pearson-Korrelationskoeffizient r ist 0,86 (P < 0,002), was einem Bestimmtheitsmaß r² von 0,74 entspricht, 74 % der Varianz der klinischen Wirksamkeit können auf die Molsidomin-Konzentration im Plasma zurückgeführt werden.
Ein quadratisches oder kubisches Modell verbessert den Korrelationskoeffizienten nicht.
Wenn ein Unterschied von 50 Watt × Min. zwischen den Belastungsproben, die unter Placebo und Molsidomin durchgeführt wurden, als klinisch bedeutend betrachtet wird, wird offenbar, dass die plasmatische Konzentration an Molsidomin, die für dieses Wirksamkeitsniveau notwendig ist, 11,40 ng/ml beträgt, wobei der Gehalt praktischerweise 24 Stunden nach einer einmaligen Einnahme von Molsidomin 16 mg gemäß der Erfindung (siehe 2) erreicht wird.
BEISPIEL 7
Studie der klinischen Wirksamkeit einer Molsidomin-Formulierung gemäß der Erfindung
Zweihundertzweiundzwanzig Patienten, die an einer stabilen Belastungsangina leiden, haben an einer multizentrischen Studie in mehreren Ländern teilgenommen, randomisiert durch Doppelblind-Versuche und kontrolliert durch Placebo.
Nach Anwendung einer einmaligen Dosis Molsidomin zu 16 mg (Formulierung gemäß Beispiel 1) oder eines Placebos wurden sie einer Belastungsprobe auf einem Fahrradergometer innerhalb einer variierenden Frist von 2 h bis 24 h nach Einnahme des Medikaments unterzogen. Die Belastungskapazität (effektive Gesamtarbeit, dargestellt in Watt × Min.) ist unter Molsidomin wesentlich höher als unter Placebo, sowohl statistisch (p < 0,001) als auch klinisch (mittlere Verbesserung von 53 Watt × Min.).
Die Anwendung einer einzigen Dosis Molsidomin 16 mg (Formulierung gemäß Beispiel 1) pro Tag über 2 Wochen bringt eine Verbesserung der physischen Leistung mit sich, die mit jener vergleichbar ist, die nach akuter Anwendung beobachtet wurde, wesentlich sowohl statistisch (p < 0,001) als auch klinisch (mittlere Verbesserung von 58 Watt × Min.).
Diese Ergebnisse bescheinigen das Fehlen einer Gewöhnung an das Molsidomin 16 mg nach längerer Behandlung (5). Sie zeigen gleichermaßen eine therapeutische Wirksamkeit, die sich über 24 Stunden erstreckt.
Es wird darauf hingewiesen, dass die in dieser Studie beobachteten klinischen Verbesserungen genau in Übereinstimmung mit den plasmatischen Konzentrationen an klinisch wirksamem Molsidomin sind, die aus der Korrelation Gesamtarbeit/plasmatisches Molsidomin, dargestellt in 4, hergeleitet werden.
Die in den vorausgegangenen Beispielen 5, 6 und 7 erhaltenen Ergebnisse zeigen die Besonderheiten der neuen galenischen Form von Molsidomin gemäß der Erfindung auf.
Die Hauptvorteile dieser Form im Vergleich zu bestehenden Formen können auf die folgende Weise zusammengefasst werden:

– Aufrechterhalten einer erhöhten plasmatischen Konzentrationsebene an Molsidomin (16,5 bis 18,1 ng/ml) für 8 Stunden (von +14 Stunden bis +22 Stunden nach Einnahme des Medikaments).
– Plasmatisches Konzentrationsniveau, welches eine bedeutende klinische Wirksamkeit bei Herzpatienten mit stabiler Angina pectoris sicherstellt, wie die enge Korrelation zwischen Steigerung der Leistungskapazität und Blutkonzentration an Molsidomin zeigt, wobei die Verbesserung sich 24 Stunden nach Anwendung des Medikaments hält.
– Fehlen einer Gewöhnung an das Molsidomin, wobei eine bedeutsame klinische Wirksamkeit 2 Wochen nach Behandlung der Herzpatienten mit stabiler Angina pectoris fortdauert.

Claims

Oral anzuwendende feste galenische Form mit verzögerter Freisetzung des Molsidomins, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine therapeutisch wirksame Menge von Molsidomin oder einem seiner wirksamen Metaboliten enthält, welche aus den Zusammensetzungen SIN-1 und SIN-1A gewählt sind, und dadurch, dass sie einen Lösungsgehalt in vitro [spektrophotometrisch gemessen bei 286 oder 311 nm gemäß dem Verfahren, welches in Pharmacopée Européenne, 3. Auflage (oder U.S.P. XXIV) beschrieben ist, bei 50 U/min in 500 ml eines Mediums HCl 0,1 N bei 37°C] aufweist von: – 15 bis 25 % freigesetztem Molsidomin nach 1 Stunde – 20 bis 35 % freigesetztem Molsidomin nach 2 Stunden – 50 bis 65 % freigesetztem Molsidomin nach 6 Stunden – 75 bis 95 % freigesetztem Molsidomin nach 12 Stunden – > 85 % freigesetztem Molsidomin nach 18 Stunden – >90 % freigesetztem Molsidomin nach 24 Stunden, wobei der plasmatische Peak des in vivo erhaltenen Molsidomins innerhalb von 2,5 bis 5 Stunden auftritt, vorzugsweise innerhalb 3 bis 4 Stunden, gemäß der oralen Anwendung der Form, und einen Wert zwischen 25 und 40 ng/ml des Plasmas aufweist.
Galenische Form gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 14 bis 24 mg, und vorzugsweise 16 bis 20 mg Molsidomin pro Dosiereinheit aufweist.
Galenische Form gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Tabletten, in multipartikulärer Form oder in Form von Sphäroiden vorliegt.
Galenische Form gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein System zur Freisetzung des Molsidomins aufweist, welches aus einer Matrix zur verzögerten Freisetzung besteht, oder auch aus einer herkömmlichen Formulierung, die eine Umhüllung aufweist, welche die verzögerte Freisetzung des Molsidomins ermöglicht.
Galenische Form gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das System zur Freisetzung aus einer aktiven Matrix gebildet wird, welche, mit dem Molsidomin oder einem seiner wirksamen Metaboliten vermischt, ein Polymermaterial aufweist, das ein erhöhtes Quellvermögen aufweist bei Kontakt mit Wasser oder wässrigen Flüssigkeiten, ein gelierfähiges Polymermaterial, wobei die Polymermaterialien aus einem einzi gen Polymermaterial gebildet sein können, welches gleichzeitig Eigenschaften des Quellens und des Gelierens aufweist; wobei die Matrix gegebenenfalls des weiteren verschiedene übliche Zusatzstoffe aufweist, die insbesondere dazu bestimmt sind, ihr gute Kompressionseigenschaften zu verleihen.
Galenische Form gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusatzstoffe aus Verdünnungsmitteln wie Lactose, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Granuliermitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Mitteln zur Verbesserung der Fließeigenschaften, wie beispielsweise kolloidale Kieselerde, und Färbemitteln, wie beispielsweise Eisenoxid, gewählt werden.
Galenische Form gemäß einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Matrix aus Hydroxypropylmethylcellulose mit erhöhtem Molekulargewicht gebildet wird, welche gleichzeitig Eigenschaften des Quellens und des Gelierens aufweist, wie insbesondere das unter der Verkaufsbezeichnung bekannte Produkt ME-THOCEL^®K100M.
Galenische Form gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Matrix des weiteren eine lipophile Substanz enthält, welche dazu beiträgt, die Geschwindigkeit der Freisetzung des Molsidomins zu regulieren.
Galenische Form gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die lipophile Substanz aus den hydrophoben lipiden Verbindungen gewählt ist, wie hydrierten Rizinuslölen (Cutina), Stearyl-, Cetostearyl-, Cetylalkoholen, Mono-, Di-, Triglyceriden wie Glycerin-Palmitostearat, Glycerin-Monoleat, festem Paraffin.
Galenische Form gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die lipophile Substanz ein Glycerin-Behenat ist, wie das unter dem Markennamen bekannte Produkt COMPRITOL^®888 ATO.
Galenische Form gemäß einem der vorausgegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass diese in Form von Mehrschicht-Tabletten vorliegt, welche vorzugsweise eine aktive Schicht aufweisen, die das Molsidomin enthält, verbunden mit wenigstens einer inaktiven Schicht, die vorzugsweise im wesentlichen aus den gleichen Materialien gebildet ist, wie die aktive Schicht, aber kein Molsidomin enthält.
Galenische Form gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine aktive Schicht aufweist, die zwischen zwei inaktiven Schichten eingefügt ist.