CH655241A5

CH655241A5 - Verfahren zur herstellung therapeutisch wirksamer praeparate mit anhaltendem verlauf der wirkstoff-freisetzung.

Info

Publication number: CH655241A5
Application number: CH1599/83A
Authority: CH
Inventors: Joseph M Schor; Ashok Nigalaye; Norman G Gaylord
Original assignee: Forest Laboratories
Priority date: 1982-03-26
Filing date: 1983-03-23
Publication date: 1986-04-15
Also published as: DE3309516A1; ES8500740A1; SE453797B; DK137983D0; JPH0415208B2; BR8300260A; ES520994A0; DK161014B; DK137983A; DK161014C; FR2523845A1; US4389393B1; AU583616B2; AU5676186A; JPS61178916A; JPS58174311A; SE8301579L; SE8301579D0; IT8312471A0; US4389393A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung geformter und verpresster fester Dosierungseinheiten, die aus einem therapeutisch wirksamen Medika-30 ment und einer Trägersubstanz zusammengesetzt und durch einem regelmässigen und anhaltenden Verlauf der Wirkstoff-Freisetzung nach der Verabreichung gekennzeichnet sind. M.a. Worten bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung geformter und verpresster fester 35 Dosierungseinheiten unter Verwendung einer Trägersubstanz, die im wesentlichen oder vorwiegend aus Hydroxypropylmethylzellulose besteht, deren chemische Struktur und Molekulargewicht derart sind, dass diese Substanz nur in verhältnismässig niedrigen Konzentrationen zur Ver-40 wendung in therapeutischen Präparaten mit anhaltender Wirkstoff-Freisetzung eingesetzt werden muss.

Hydroxypropylmethylzellulosen sind im Handel in unterschiedlichen Qualitäten unter verschiedenen Handelsbezeichnungen erhältlich, und beruhen auf den verschiedenen 45 Methoxy- und Hydroxypropoxygehalten und Molekulargewichten, wobei die nach der in ASTM D-2363-72 beschriebenen Methode bestimmten Methoxygehalte im Bereich von 16,5 bis 30 Gewichtsprozent und die Hydroxypropoxygehal-te im Bereich von 4 bis 32 Gewichtsprozent liegen.

so Die Handelsbezeichnungen der verschiedenen Hydroxypropylmethylzellulosen beruhen auf den Viskositäten 2%iger wässriger Lösungen bei 20 C. Die Viskositäten liegen im Bereich von 15 cps bis 30.000 cps und stellen zahlenmässig durchschnittliche Molekulargewichte im Bereich von 55 ungefähr 10.000 bis über 150.000 dar (berechnet unter Zugrundelegung der im «Handbook of Methocel Cellulose Etiler Products» (The Dow Chemical Co., 1974) veröffentlichten Daten).

Bei einer festen Dosierungseinheit und Darreichungs-60 form, die aus einer Mischung eines Medikaments und einer Trägersubstanz zusammengesetzt ist, bei der es sich um die niedermolekulare Hydroxypropylmethylzellulose mit einem zahlenmässig durchschnittlichen Molekulargewicht von 23.000, einem Methoxygehalt von 28 bis 30 Gewichtsprozent 65 und einem Hydroxypropoxygehalt von weniger als 9 Gewichtsprozent handelt, wird das Medikament sehr schnell freigesetzt, sowie es mit den wässrigen Flüssigkeiten des Mundes oder Magen-Darm-Traktes in Berührung kommt.

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Demgegenüber wird eine wirksame Tablette mit «anhaltender Freisetzung» erhalten durch Mischung eines Medikaments mit einer Modifizierung der Hydroxypropylmethylzellulose, allein oder in Mischung mit anderen Zelluloseäthern. Nach den Angaben von Lowey und Stafford (U.S. Patentschrift 3 870 790) sowie auch von Schor (U.S. Patentschrift 4 226 849) wird die Modifizierung dadurch erzielt, dass die niedermolekulare Hydroxypropylmethylzellulose hoher Feuchtigkeit ausgesetzt und in der Luft getrocknet wird.

In unserer ebenfalls schwebenden, am 18. Dezember 1981 eingereichten U.S. Patentanmeldung Nr. 332 348 wird offenbart, dass wirksame therapeutische Präparate mit anhaltender Freisetzung durch Verwendung einer Trägersubstanz hergestellt werden können, die aus Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Hydroxypropoxygehalt von 9 bis 12 Gewichtsprozent und einem zahlenmässig durchschnittlichen Molekulargewicht von weniger als 50.000 besteht. Diese Trägersubstanz besitzt ohne Behandlung oder Modifizierung die charakteristische Eigenschaft einer anhaltenden Freisetzung.

Von Christenson und Huber (U.S. Patentschrift 3 590 117) wurde berichtet, dass mit hochviskoser - d.h. 15.000 cps - Hydroxypropylmethylzellulose keine befriedigende, lang vorhaltende Lutschtablette hergestellt werden konnte, weil diese Lutschtablette im Mund abblätterte, anstatt sich gleichmässig aufzulösen.

Von Christenson und Dale (U.S. Patentschrift 3 065 143) wurde für die Herstellung einer «Tablette mit anhaltender Freisetzung» die Verwendung bestimmter hochmolekularer hydrophiler Gummiarten einschliesslich der Hydroxypropyl-methylzellulosen offenbart. Die Tablette bestand im wesentlichen aus einer Mischung eines Medikaments mit mindestens einem Drittel Gewichtsteil der Tablette hydrophiles Gummi, das bei der Berührung mit den wässrigen Flüssigkeiten des Magen-Darm-Traktes bei 37 °C sehr schnell Wasser absorbierte und quoll und dadurch auf der Oberfläche der Tablette eine «weiche, schleimige Gelschranke» bildete.

Die von Christenson und Dale angegebenen Hydroxy-propylmethylzellulosen mit hohem Molekulargewicht, die in einer Menge verwendet werden, die mindestens ein Drittel des Gewichts der Tablette ausmacht, schliessen einen 4000 cps Viskositätsgrad ein mit einem Methoxygehalt von 28 bis 39 Gewichtsprozent, einem Hydroxypropoxygehalt von 7,5 bis 12 Gewichtsprozent und einem zahlenmässig durchschnittlichen Molekulargewicht von 93.000, sowie 4000 cps und 15.000 cps Viskositätsgrad. Sie besitzen ein zahlenmässig durchschnittliches Molekulargewicht von 89.000 bzw. 124.000, einem Methoxygehalt von 19 bis 24 Gewichtsprozent und einen Hydroxypropoxygehalt von 4 bis 12 Gewichtsprozent.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die weitere Verbesserung eines Verfahrens, in dem Hydroxypropylmethyl-zellulosen als Trägersubstanzen für die Herstellung fester pharmazeutischer Dosierungseinheiten und Darreichungsformen mit anhaltender Wirkstoff-Freisetzung Verwendung finden, die insbesondere feuchtigkeitsempfindliche und/oder hochdosierte Medikamente enthalten.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, in dem unter Verwendung einer Trägersubstanz insbesondere oral, buccal oder unter der Zunge usw. verabreichte Lutschtabletten und Tabletten sowie Suppositorien und andere feste Dosierungseinheiten und Darreichungsformen hergestellt werden, die sich durch eine regelmässige und anhaltende Wirkstoff-Freisetzung der in diese Präparate eingearbeiteten, systemisch absorbierbaren Medikamente oder Wirkstoffe auszeichnen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung nämlich, die Bereitstellung des erwähnten Verfahrens, ist durch die Verwendung einer Trägersubstanz gekennzeichnet, die sich durch höhere Stabilität und Härte, geringere Sprödigkeit und verminderte Wasserlöslichkeit sowie durch eine anhaltende Wirkstoff-Freisetzung aus Hydroxypropylmethylzellu-5 lose auszeichnet und insbesondere zur Verwendung in Verbindung mit feuchtigkeitsempfindlichen Medikamenten geeignet ist.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, d.h. die Bereitstellung eines Verfahrens, ist zudem durch die Verwen-10 dung einer Trägersubstanz gekennzeichnet, die, bezogen auf das Gewicht der festen Dosierungseinheit, in einer Menge von weniger als 30 Gewichtsprozent enthalten ist und dadurch die Herstellung kleinerer Einheiten ermöglicht, die leichter verabreicht werden können.

i5 Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, d. h. die Bereitstellung eines Verfahrens, ist demnach durch die Verwendung einer Trägersubstanz gekennzeichnet, die hochdosierte Medikamente in Dosierungsformen mit anhaltender Wirkstoff-Freisetzung enthält.

20 Es wurde jetzt gefunden, dass diese Verbesserungen in einem unter Verwendung einer Trägersubstanz durchgeführten Herstellungsverfahren dadurch erzielt werden können, dass als Trägersubstanz eine solche verwendet wird, wie sie im Anspruch 1 definiert wird.

25 Gegenüber den bekannten, mit Hydroxypropylmethyl-zellulosen durchgeführten Verfahren gemäss U.S. Patentschrift 3 065 143, 3 870 790 und 4 226 849 lassen sich dadurch wichtige Vorteile und Verbesserungen erzielen.

Im Gegensatz zu der in U.S. Patentschrift 3 065 143 ent-30 haltenen Offenbarung, dass diese Hydroxypropylmethylzel-lulosen in einer Tablette mit anhaltender Freisetzung in einer Menge vorliegen müssen, die mindestens ein Drittel des Gewichts der Tablette ausmacht, wurde überraschenderweise gefunden, dass eine wirksame anhaltende Wirkstoff-Freiset-35 zung aus festen Dosierungsformen auch dann erzielbar ist, wenn diese Hydroxypropylmethylzellulosen in diesen Formen in einer Menge von weniger als Vi des Gewichts der Dosierungseinheiten vorliegen bzw. insbesondere in einer Menge von 5 bis 30 Gewichts-% enthalten sind.

40 Aus der Möglichkeit, in einer Dosierungsform mit anhaltender Wirkstoff-Freisetzung weniger als Ys deren Gewicht an Trägersubstanz verwenden zu können, ergeben sich zahlreiche Vorteile wie zum Beispiel u.a. die Anwendung kleinerer Tabletten, die wirtschaftlicher und leicht verabreichbar 45 sind. Hochdosierte Arzneimittel, die gewöhnlich zu grossen Tabletten führen, lassen sich somit in kleinere Dosierungsformen mit anhaltender Freisetzung bringen.

Zelluloseäther, wie die im erfindungsgemässigen Verfahren verwendeten Hydroxypropylmethylzellulosen sind hy-50 drophile Substanzen, die zur Absorbierung von Feuchtigkeit aus der Atmosphäre neigen. Die Verwendung nur geringer Anteile Zelluloseäther in einer festen Dosierungsform führt deshalb zu niedrigeren Feuchtigkeitsgehalten, wenn diese Dosierungsform der Atmosphäre ausgesetzt wird. Dies ist 55 besonders dann wichtig, wenn der Wirkstoff feuchtigkeitsempfindlich ist und bei Berührung mit Feuchtigkeit Zersetzung und/oder Hydrolyse eintritt. Zu den typischen feuchtigkeitsempfindlichen Arzneimitteln gehören Azetylsalizylsäure;

60 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-1 H-purin-3,6-dion; p-Azetophenetid;

4-Amino-N-[2-(diäthylamino)-äthyl )-benzamid; N,N-Diäthylnikotinamid; Polymyxin;

Barbiturate; 2'-Deoxy-5-iodouridin; 65 2,4-Imidazolidindion; N-[1-[N-[N-[N-[N-(N2-L-Asparagi-nyl-L-arginyl)-L-valyl]-L-tyrosyl]-L-valyl]-L-histidyl]-L-prolyl]-3-phenyl-L-alanin;

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Nitroglyzerin; 1,4: 3,6-Dianhydro-D-glucitol Dinitrat; p-Aminobenzoesäure Äthylester; 6ß,7ß-Epoxy-laH,5aH-tropan-3a-ol-( — )tropate; 1 -Methyl-4-phenyl-4-piperidin-carbonsäure Äthylester; 7,8-Didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorfinan-6-ol;

7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorfman-3,6-diol;

0-2-Deoxy-2-(methylamino)-a-L-glucopyranosyl-( 1 -> 2)-0-5-deoxy-3-C-formyl-a-L-lyxofuranosyl-( 1 ->4)-N,N'-bis(amino-iminomethyl)-D-streptamin;

Ascorbinsäure; Sulfonamid Arzneimittel;

1-Butyl-3-(p-tolylsulfonyl)harnstoff;

antihistaminische Salze sowie

I -(p-Chlorophenyl)-1 -(2-pyridyl)-3-dimethylaminopropan; und l-(p-Bromophenyl)-l-(2-pyridyl)-3-dimethylaminopropan;

1-m-Hydroxy-a-[(methylamino)methyl]-benzylalkohol;

2-Diphenylmethoxy-N,N-dimethyläthanamin; Penizillin; N,N-Diäthyl-4-methyl-l-piperazin-carboxamid; endo-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2. l]-oktan-3-ol Alkaloide; 9,10-Dihydro-12'-hydroxy-2'-methyl-5'-(phenylmethyl)-

ergotaman-3',6',18-trion;

die Ester der Adrenocortical Steroide sowie

II ß, 17a,21 -T rihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21 -phosphat und ähnliches.

Die im erfindungsmässigen Verfahren verwendeten Hydroxypropylmethylzellulosen können ohne vorherige Befeuchtung oder ähnliche Behandlung verwendet werden und ergeben nach der Vermischung mit einem wirksamen Medikament eine Mischung, die sich durch ausgezeichnete Ver-pressbarkeit auszeichnet. Die aus dieser Mischung hergestellten Tabletten sind hart und dicht und zeichen sich durch geringe Sprödigkeit und anhaltende Freisetzung über längere Zeiträume aus. Eine Behandlung der Trägersubstanz durch Befeuchtung und Trocknung vor der Einarbeitung dieser Substanz in eine Tablette mit anhaltender Wirkstoff-Freisetzung hat auf die Verpressbarkeit des Polymeren und die Eigenschaften der daraus hergestellten Tabletten eine nur geringfügige oder keine Wirkung.

Arzneimittelformen mit anhaltender Wirkstoff-Freiset-zung, die mit den Hydroxypropylmethylzellulosen erfin-dungsgemäss hergestellt werden, zeichnen sich durch Stabilität und dadurch aus, dass sich die Freisetzungsgeschwindigkeit auch nach längerer Lagerung nicht verändert. Die nach der vorliegenden Erfindung hergestellten therapeutischen Präparate gewährleisten in den meisten Fällen eine gleich-mässige, reproduzierbare Freisetzung des Wirkstoffes.

Eine Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Methoxygehalt von 16 bis 24 Gewichtsprozent und einem zahlenmässig durchschnittlichen Molekulargewicht von über 50.000 kann als Trägersubstanz allein oder anteilsmässig in jeder beliebigen Mischung mit anderen Hydroxypropylmethylzellulosen der gleichen Struktur verwendet werden, deren zahlenmässig durchschnittliches Molekulargewicht zwar verschieden sein kann, aber mehr als 50.000 betragen muss. Eine Hydroxypropylmethylzellulose mit verschiedener Struktur und verschiedenem durchschnittlichen Molekulargewicht über 50.000 kann auch in Mischung mit einer hochmolekularen Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Methoxygehalt von 16 bis 24 Gewichtsprozent verwendet werden.

Die Hydroxypropylmethylzellulosen gemäss der vorliegenden Erfindung können auf Wunsch auch mit bis zu 30 Gewichtsprozent einer Mischung einer Hydroxypropylmethylzellulose mit der gleichen oder mit verschiedener Struktur und einem zahlenmässig durchschnittlichen Molekulargewicht von weniger als 50.000 oder mit anderen Zelluloseät-

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hern wie z. B. Methylzellulose und Natrium Carboxymethyl-zellulose, vermischt werden.

Als Wirkstoff ist jede beliebige Art von Arzneimittel geeignet, das örtlich im Mund oder systemisch wirkt, wobei

5 das Mittel im letztgenannten Fall oral verabreicht und ohne Auftreten von Spitzenkonzentrationen in den Magen-Darm-Trakt und in das Blut, die Flüssigkeiten und Gewebe des Körpers übertragen wird. Der Wirkstoff kann alternativ jede Art von Arzneimittel sein, das durch die buccalen Gewebe io des Mundes wirkt und direkt in die Blutbahn übertragen wird, wodurch der Leberstoffwechsel beim ersten Durchgang vermieden und die Magen- und Darmflüssigkeiten umgangen werden, die in vielen Fällen auf viele Wirkstoffe eine nachteilige desaktivierende oder zerstörerische Wirkung hais ben, wenn diese Wirkstoffe nicht mit Hilfe einer enterischen Beschichtung oder dergleichen gegen diese Flüssigkeiten besonders geschützt sind. Als Wirkstoff ist ausserdem jede Art von Arzneimittel geeignet, das über die rektalen Gewebe in die Blutbahn übertragen werden kann.

20 Zu den typischen wirksamen Medikamenten gehören beispielsweise Antazida, antipflogistische Substanzen, Koro-nardilatatoren, zerebrale Diktatoren, peripherische Gefäss-dilatatoren, Antiinfektiva, Psychotropika, antimanische Mittel, Stimulantien, Antihistaminika, Laxativa, Stauungs-25 linderungsmittel, Vitamine, Magen-Darm-Sedativa,

Antidiarrhoika, antianginale Mittel, Gefässdilatatoren, Migränemittel, Antikoagulantien, antithrombotische Mittel, Analgesika, Antipyretika, Hypnotika, Sedativa, Antiemeti-ka, Mittel gegen Übelkeit und Krämpfe, neuromuskulöse 30 Mittel, hyper- und hypoglykämische Mittel, Schilddrüsen-und Antischilddrüsen-Präparate, Diuretika, Spasmolytika, Scheidenrelaxantien, mineralische und nährende Additive, Mittel gegen Fettleibigkeit, Anabolika, Erythropoietika, An-tiasthmatika, schleimlösende Mittel, Antitussiva, Mucolyti-35 ka, Antiurikemika, sowie andere, lokal im Mund wirkende Mittel oder Substanzen wie z.B. lokale Analgetika und Betäubungsmittel usw.

Die erfindungsgemäss vorgesehenen Hydroxypropylme-40 thylzellulosen sind besonders wirksam für die Herstellung von Dosierungsformen mit anhaltender Wirkstoff-Freiset-zung, die feuchtigkeitsempfindliche Medikamente der im Vorstehenden aufgeführten Art enthalten, wobei jedoch vorausgesetzt wird, dass die vorliegende Erfindung auf unter der 45 Zunge verabreichte Lutschtabletten, Suppositorien und ver-presste Tabletten anwendbar ist, die im letztgenannten Fall in der Dosierungsform geschluckt werden und nach der Einnahme das wirksame Medikament verordnungsgemäss allmählich und regelmässig freisetzen, während sie gleichzeitig so gegen die normalerweise desaktivierenden Magenflüssigkei-ten geschützt sind.

Die Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Methoxyl-gehalt von 16 bis 24 Gewichtsprozent und einem zahlenmässig durchschnittlichen Molekulargewicht von über 50.000, ss die in der Dosierungsform mit einer Konzentration von weniger als ein Drittel des Gesamtgewichts dieser Form vorliegt, bildet eine sogenannte lang anhaltende, sich langsam auflösende Trägersubstanz, die sich dadurch auszeichnet, dass sie im Körper eine schützende, lindernde und puffernde 60 Wirkung ausübt und den pharmazeutischen Wirkstoff befähigt, seine therapeutische Wirkung sofort und über viele Stunden hinweg optimal auszuüben, so dass die gesamte oder im wesentlichen die gesamte Menge des verabreichten medizinischen Wirkstoffes therapeutisch voll ausgenützt 65 bzw. zur Wirkung kommen kann. In diesem unerwartet hohen Wirksamkeitsgrad, der gleichzeitig die Nebenwirkungen des Arzneimittels auf ein Minimum beschränkt, liegt ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung.

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Bei der Herstellung der Tabletten, die einen oral verabreichbaren und systemisch absorbierbaren Wirkstoff der vorgenannten Art enthalten, wird die oral einnehmbare Trägersubstanz innig mit dem Medikament vermischt, wobei dieses Medikament in der Form von Pulver oder Granulat oder auch in Lösung vorliegen und verarbeitet werden kann und alle sonstigen, herkömmlicherweise in der Herstellung von Tabletten eingesetzten Zusätze wie beispielsweise Ma-gnesiumstearat, Laktose, Stärke sowie allgemein Bindemittel, Füllstoffe sowie Abbaumittel und dergleichen mitverwendet werden können. Die fertige Mischung, von der zum Beispiel ein für 50.000 Tabletten ausreichender Ansatz zubereitet werden kann, wird anschliessend auf herkömmlichen Tablettiermaschinen mit Pressdrücken insbesondere von 280 bis 700 kg/cm2 tablettiert, wobei auf Grund der Verwendung der besonderen Trägersubstanz gemäss der vorliegenden Erfindung ein Produkt erhalten wird, das die gewünschte Härte, geringe Sprödigkeit, vorbestimmte anhaltende Wirkung und einen regelmässigem Verlauf der Freisetzung aufweist, so dass das Medikament je nach Tablettengrösse, Härte und Zusammensetzung der Trägersubstanz über einen Zeitraum von 1 bis 36 Stunden wirkt.

Auf diese Art und Weise können Tabletten mit anhaltender oder allmählicher Freisetzung ihrer Wirkstoffe im Gegensatz zu den bisher angewendeten oder vorgeschlagenen aufwendigeren und komplizierteren Materialien und Verfahren verhältnismässig einfach und wirtschaftlich industriell hergestellt werden.

Der Feuchtigkeitsgehalt der für die Herstellung der Tabletten mit anhaltender Freisetzung verwendeten Trägersubstanz kann im Bereich von 0,1 bis 10% liegen, wobei jedoch bei der Verwendung von feuchtigkeitsempfindlichen Medikamenten ein Wert im unteren Grenzbereich bevorzugt wird. Falls der Feuchtigkeitsgehalt nicht in den vorgenannten Bereich fallt, kann er mit Hilfe von Umgebungs-, Heiss-, Trok-ken- oder Nassluft sowie geeigneter Ausrüstungen einschliesslich von Trockenkammern für statische, Konvek-tions-, Zwangsumlauf- oder Vakuumtrocknung oder anderer bekannter Einrichtungen auf den erfmdungsgemässen Bereich eingestellt werden. Der Feuchtigkeitsgehalt der Trägersubstanz während der Tablettierung beeinflusst die Ganzheit der Tablette unter einem gegebenen Pressdruck. Der Feuchtigkeitsgehalt übt jedoch auf die anhaltenden Freisetzungseigenschaften eine nur unwesentliche oder überhaupt keine Wirkung aus und spielt eine nur unwesentliche Rolle im Vergleich zu dem Einfluss, den die chemische Struktur der Trägersubstanz sowie deren Konzentration auf die Freisetzungsgeschwindigkeit der Wirkstoffe haben. Auf ähnliche Art und Weise wird die Freisetzungsgeschwindigkeit zumin-destens teilweise von der Grösse der Tablette oder irgendeines anderen geformten Gegenstandes sowie auch von der Grösse des Pressdruckes beeinflusst, während die chemische Struktur der Hydroxypropylmethylzellulose ihre Wirkung überlagert und in der Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit den dominierenden Faktor darstellt.

Der Verlauf der Freisetzung des wirksamen Medikaments aus der erfindungsmässig vorgesehenen Trägersubstanz kann je nach Art des verwendeten Medikaments und der damit beabsichtigten therapeutischen Wirkung kontrolliert bzw. gesteuert werden. Für unter der Zunge verabreichte Lutschtabletten oder Tabletten kann die Freisetzung im Bereich von ungefähr 15 Minuten bis 4 Stunden eingestellt bzw. variiert werden. Für oral verabreichte Tabletten kann die Freisetzungsgeschwindigkeit auf 2 bis 4 Stunden, 4 bis 8 Stunden, 8 bis 10 Stunden, 10 bis 12 Stunde, 15 bis 18 Stunden, 20 bis 24 Stunden usw. je nach Wunsch eingestellt werden. Für vaginale und rektale Suppositorien kann die Freisetzung innerhalb von 2 bis 36 Stunden oder je nach Indikation innerhalb einer kürzeren Zeit erfolgen. Dabei sind die vorbestimmten Freisetzungszeiten ausserordentlich zuverlässig und konstante charakteristische Eigenschaften lassen sich mit Sicherheit einhalten. Diese Zuverlässigkeit ist in s vielen Fällen medizinisch wichtig und äusserst wichtig vor allem in der Behandlung von Patienten mit koronaren Krankheiten wie z.B. Angina pectoris mit Nitroglyzerin,

oder bei verwandten Problemen wie Kreislaufstörungen oder anormaler Blutdruck, sowie in der Behandlung von Patien-io ten mit psychotropischen Leiden wie manische Depression oder Schizophrenie.

Die Merkmale der vorliegenden Erfindung sind nicht auf die im nachstehenden beschriebenen Anwendungs- oder Ausführungsbeispiele beschränkt und Variationen liegen für i5 den Fachmann auf diesem Gebiet auf der Hand.

Die Hydroxypropylmethylzellulosen (HPMC) in die Beispielen gebrauchen, die folgenden Eigenschaften hat:

HPMC K einem Methoxygehalt von 19-24 Gewichtsprozent und einem Hydroxypropoxygehalt von 4-12 Gewichtspro-20 zent hat, worin HPMC K35 ist ein 35 cps Viskositätsgrad mit einem zahlenmässig durchschnittlichen Molekulargewicht von 19.440; HPMC K100 ist ein 100 cps Viskositätsgrad mit einem zahlenmässig durchschnittlichen Molekulargewicht von 26.880; HPMC K4M ist ein 4000 cps Viskosi-25 tätsgrad mit einem zahlenmässig durchschnittlichen Molekulargewicht von 89.000; HPMC K15M ist ein 15.000 cps Viskositätsgrad mit einem zahlenmässig durchschnittlichen Molekulargewicht von 124.000. HPMC E einem Methoxygehalt von 28-30 Gewichtsprozent und einem Hydroxy-30 propoxygehalt von 7,5-12 Gewichtsprozent hat, worin HPMCE50 ist ein 50 cps Viskositätsgrad mit einem zahlenmässig durchschnittlichen Molekulargewicht von 23.000; HPMC E4M ist ein 4000 cps Viskositätsgrad mit einem zahlenmässig durchschnittlichen Molekulargewicht von 93.000. 35 In den Beispielen 1 bis 6 wird die Herstellung von 650 mg Azetylsalizylsäure (Aspirin) Tabletten mit kontrollierter Freisetzung beschrieben.

BEISPIELE 1 UND 2 40 650 mg Azetylsalizylsäure (Aspirin) Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung mit einem Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt von 13,2% wurden aus nicht vorbehandeltem HPMC K4M mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,5% und vorbehandelter 45 HPMC K4M hergestellt. Die vorbehandelte Komponente wurde 24 Stunden lang einer Feuchtigkeit von 85% ausgesetzt und anschliessend in einer Trockenkammer mit Umlaufluft bei 49 C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 5,0% getrocknet.

so Die 650 mg Aspirintabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteil

Gramm mg/Tablette

1 Aspirin (Maschenweite 40)

1300

650

2 HPMC K4M

200

100

3 Hydriertes Pflanzenöl

14

7

4 Geräucherte Kieselerde

1

0,5

60

Die Bestandteile 1 und 2 wurden vermischt, dann wurde Bestandteil 3 zugegeben und vermischt und anschliessend Bestandteil 4 zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten 65 unter Rühren vermischt und aus dieser Mischung wurden anschliessend auf einer Tablettiermaschine, die mit einem 7,13 x 15,88 mm Pressstempel ausgerüstet war, mit einem Pressdruck von 280 kg/cm2 2000 kapseiförmige Tabletten

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6

hergestellt, die auf einer Seite gespalten waren. Die aus nicht vorbehandelter HPMC K4M hergestellten Tabletten hatten ein durchschnittliches Gewicht von 760 mg und die aus vorbehandelter HPMC K4M gepressten Tabletten ein durchschnittliches Gewicht von 750 mg. Die Dicke der Tabletten lag im Bereich von 6,73 bis 7,11 mm bzw. 6,60 bis 6,73 mm.

Die Härte der Tabletten wurde mit einem Pennwalt Stokes Härteprüfgerät ermittelt. Die Sprödigkeit wurde mit einem Erweka Sprödigkeitsprüfgerät (Erweka-Apparatebau GmbH, Heuenstamm Kreis Offenbach/Main, Bundesrepublik Deutschland) durch Messung des Gewichtsverlusts nach 3 Minuten Drehung ermittelt.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit wurde mit Hilfe des in NF XIV, Seite 985 beschriebenen Freisetzungsgeschwindig-keits-Messgeräts bestimmt. Dazu wurden fünf Tabletten in ein 100 ml Auflösungsfläschchen mit Schraubverschluss gefüllt und anschliessend 60 ml einer auf 37 C vorgewärmten,

auf den gewünschten pH-Wert eingestellten gepufferten Lösung zugegeben. Das Fläschchen wurde verschlossen und in dem NF-Prüfgerät mit einer Umlaufgeschwindigkeit von 40 + 2 U/min rotiert. Das Fläschchen wurde mit Zeitab-5 ständen von 1 Stunde geöffnet und die überstehende Flüssigkeit durch ein Sieb gegeben und gesammelt. Die so gesammelte Flüssigkeit wurde dann quantitativ in einen 100 ml vo-lumetrischen Messkolben gefüllt. Die Tabletten auf dem Sieb und das Fläschchen wurden mit entionisiertem Wasser io gespült und die Waschlauge wurde im Messkolben zugegeben. Die gewaschenen Tabletten wurden mit Hilfe der nächsten gepufferten Lösung wieder vom Sieb in das Fläschchen eingebracht und das verschlossene Fläschchen wurde dann wieder für den nächsten Zeitraum von einer Stunde im Bad i5 rotiert. Die gepufferten Lösungen wurden nach dem folgenden Versuchsplan eingesetzt:

Stunden pH-Wert

1

1,2

9

7,5

2

2,5

10

7,5

3

4,5

11

7,5

4

4,5

12

7,5

5

7,0

13

7,5

6

7,0

14

7,5

7

7,5

15

7,5

8

7,5

16

7,5

Die von den Tabletten getrennten Lösungen wurden für die Bestimmung der von den Tabletten freigesetzten Wirkstoffkonzentrationen analysiert. Dieser Vorgang wurde wiederholt, bis mindestens 90% der Tablette aufgelöst und/oder der Wirkstoff oder das Medikament im wesentlichen restlos freigesetzt war.

Die 650 mg Aspirintabletten wiesen die folgenden Eigenschaften auf:

Beispiel Nr.

1

2

HPMCK4M

unbehandelt vorbehandelt

Härte, kg

7,5-8,5

9,0-10,0

Sprödigkeit, %

0,4

0,26

Freisetzungs

geschwindigkeit

kumulativ

Stunden

%

1

8,9

10,8

2

11,6

20,5

10,8

21,6

3

10,6

31,1

12,0

33,6

4

10,2

41,3

10,7

44,3

5

12,4

53,7

13,5

57,8

6

8,3

62,0

10,7

68,5

7

13,6

75,6

9,4

77,9

8

7,5

83,1

5,5

83,4

9

3,8

86,9

4,3

87,7

10

3,0

89,9

3,3

91,0

13

-

98,1

14

-

100,9

-

Obwohl die aus vorbehandelter und nicht vorbehandelter HPMC K4M hergestellten Tabletten mit kontrollierter Frei-35 setzung des Wirkstoffes vergleichbare Eigenschaften und Freisetzungsgeschwindigkeiten zeigten, hat sich gezeigt, dass die Lagerstabilität der mit der vorbehandelten Trägersubstanz hergestellten Aspirintabletten ungefähr 18 Monate, aber die der mit dem nicht vorbehandelten Trägermaterial 40 hergestellten Tabletten über 3 Jahre betrug.

BEISPIELE 3 UND 4 650 mg Azetylsalizylsäure (Aspirin) Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung mit 9,0% Hydroxypropylme-45 thylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt wurden aus vorbehandelter HPMC K4M, die 24 Stunden lang einer Feuchtigkeit von 85% ausgesetzt und dann in einer Trockenkammer mit Umlauf luft bei 49 C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 5,0% getrocknet wurde, sowie aus vorbehandelter 50 HPMC K4M, die in einer Trockenkammer bei 99 °C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 2,3% getrocknet wurde, hergestellt.

Diese 650 mg Aspirintabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Vorbe-Vorbe- handelte handelte getrocknete HPMCK4M HPMCK4M 60 Bestandteil Gramm Gramm mg/Tablette

1 Aspirin (Maschen-

weite 40)

6500

650

2 HPMC K4M

650

65

ss 3 Hydriertes

Pflanzenöl

70

7

4 Geräucherte

Kieselerde

5

0,5

0.5

7

655 241

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben vermischt und auf einer Tablettiermaschine mit einem 7,13 x 15,88 mm Pressstempel mit 280 kg/cm2 Pressdruck verpresst, wobei aus der Mischung mit der behandelten HPMC K4M 10.000 kapseiförmige, auf einer Seite gespaltene Tabletten und aus der Mischung mit der behandelten und getrockneten HPMC K4M 1000 kapseiförmige Tabletten hergestellt wurden.

Die aus der behandelten HPMC K4M gepressten Tabletten hatten ein durchschnittliches Gewicht von 724 mg und eine Dicke von 6,35 bis 6,60 mm, während die aus der behandelten und getrockneten HPMC K4M hergestellten Tabletten ein durchschnittliches Gewicht von 714 mg und eine Dicke von 6,35 bis 6,60 mm aufwiesen.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit der 650 mg Aspirintabletten wurde wie vorstehend beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:

Beispiel Nr. 3 4

nem Pressdruck von 350 kg/cm2 zu 1000 kapseiförmigen, einseitig gespaltenen Tabletten verpresst.

Das Durchschnittsgewicht der Tabletten betrug 717 mg; die Dicke lag im Bereich von 6,35 bis 6,60 mm.

5 Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 650 mg Aspirintabletten wurde wie vorstehend beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:

10 Härte, kg 7,0-9,0

Sprödigkeit, % 0,78

Freisetzungsgeschwindigkeit kumulativ

Stunden % %

1 23,1 23,1

2 36,1 59,2

3 19,7 78,9

4 15,5 94,4 20 5 5,2 99,6

HPMC K4M

behandelt

behandelt und ge

trocknet

Härte, kg

8,0-10,0

7,0-8,0

Sprödigkeit, %

0,2

0,48

Freisetzungs

kumulativ

kumulativ geschwindigkeit

Stunden

%

1

12,5

10,7

2

12,5

25,0

12,1

22,8

3

12,5

37,5

14,4

37,2

4

12,5

50,0

13,2

50,4

5

15,4

65,4

16,7

67,1

6

10,5

75,9

12,8

79,9

7

11,0

86,9

11,6

91,5

8

5,4

92,3

4,9

96,4

9

2,8

95,1

3,1

99,5

BEISPIEL 6

650 mg Azetylsalizylsäure (Aspirin) Tabletten mit 2,7% Hydroxypropylmethylzellulose E50 (HMPC E50) Gehalt und 6,3% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) Gehalt wurden aus nicht vorbehandelten Hyxroxypropylmethylzellulosen mit Feuchtigkeitsgehalten im Bereich von 2 bis 3% hergestellt.

Bestandteile

35

1 Aspirin

2 HPMC E50

3 HPMC Kl5M

4 Hydriertes Pflanzenöl 40 5 Geräucherte Kieselerde

Gramm mg/Tablette

650 650

19,5 19,5

45,5 45,5

7 7

0,5 0,5

BEISPIEL 5

650 mg Azetylsalizylsäure (Aspirin) Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die 2,7% Hydroxypropylmethylzellulose E4M (HPMC E4M) und 6,3% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) enthielten, wurden aus nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen mit Feuchtigkeitsgehalten im Bereich von 2 bis 3% hergestellt.

Die Bestanteile wurden wie in Beispiel 5 beschrieben vermischt und die Mischung mit einem 7,13 x 15,88 mm Press-45 werkzeug mit einem Pressdruck von 350 kg/cm2 zu 1000 kapseiförmigen, einseitig gespaltenen Tabletten verpresst.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 717 mg und die Dicke lag im Bereich von 6,35 bis 6,60 mm.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit so dieser 650 mg Aspirintabletten wurde wie vorstehend beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:

Härte, kg 7,5-9,0

Sprödigkeit, % 0,38

Bestandteile Gramm mg/Tablette

— .55

1 Apirin 650 650

2HPMCE4M 19,5 19,5

3 MPMC K4M 45,5 45,5

4 Hydriertes Pflanzenöl 7 7

5 Geräucherte Kieselerde 0,5 0,5 «o

Bestandteil 1 wurde in eine Tüte gefüllt. Die Bestandteile 2 und 3 wurden zugegeben und mit Bestandteil 1 vermischt. Die Bestandteile 4 und 5 wurden dann 20 Minuten mit der Mischung von Bestandteilen 1,2 und 3 unter Rühren vermischt und die so erhaltene Mischung auf einer Tablettiermaschine mit einem 7,13 x 15,88 mm Pressstempel mit ei-

Freisetzungsgeschwindigkeit Stunden

%

kumulativ %

1

12,7

2

12,7

25,4

3

13,3

38,7

4

12,5

51,2

5

15,4

66,6

6

■ 13,4

80,0

7

11,8

91,8

8

6,3

98,1

655241

Die obigen Ergebnisse zeigen, dass mit Mischungen von Hydroxypropylmethylzellulosen wirksame Freisetzungsgeschwindigkeiten erzielt werden, wenn mindestens eines der Polymeren ein Molekulargewicht von über 50.000 aufweist.

In den Beispielen 7 bis 12 wird die Herstellung von 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-1 H-purin-2,6-dion (Theophyllin) Tabletten (300 mg) mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung beschrieben.

BEISPIEL 7

300 mg 3,7-Dihydro-l,3-dimethyl-lH-purin-2,6-dion (Theophyllin) Tabletten mit einem Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt von 19,4% wurden aus vorbehandelter HPMC K4M mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,5% hergestellt.

Diese 300 mg Theophyllin-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteile Gramm mg/Tablette

1 Theophyllin, wasserfrei 153 306

2 HPMC K4M 37,5 75

3 Geräucherte Kieselerde 0,75 1,5

4 Stearinsäure 1,75 3,5

Die Bestandteile 1 und 2 wurden vermischt, dann wurden die Bestandteile 3 und 4 zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten unter Rühren vermischt. Aus dieser Mischung wurden mit einem 7,62 x 13,84 mm Pressstempel mit einem Pressdruck von 350 kg/cm2 500 kapseiförmige, einseitig gespaltene Tabletten hergestellt.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 392 mg und die Dicke lag im Bereich von 4,57 bis 4,83 mm.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 300 mg Theophyllin-Tabletten wurde wie üblich mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:

Härte, kg' 6,0-8,0

Sprödigkeit, % 0,2

Freisetzungsgeschwindigkeit kumulativ

Stunden % %

1 19,2 19,2

2 12,7 31,9

3 12,3 44,2

4 11,0 55,2

5 11,0 66,2

6 11,7 77,9

7 10,0 87,9

8 5,6 93,5

9 6,1 99,6

BEISPIEL 8

300 mg 3,7-Dihydro-l ,3-dimethyl-1 H-purin-2,6-dion (Theophyllin) Tabletten mit einem von 19,4% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) Gehalt wurden aus nicht vorbehandelter HPMC K15M mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,0% hergestellt.

Bestandteile Gramm mg Tablette

1 Theophyllin, wasserfrei 153 306

2 HPMC K15M 37,5 75

3 Geräucherte Kieselerde 0,75 1,5

4 Stearinsäure 1,75 3,5

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 7 beschrieben vermischt und mit einem 7,62 x 13,84 mm Pressstempel mit einem Pressdruck von 350 kg/cm2 zu 500 kapseiförmigen, einseitig gespaltenen Tabletten verpresst.

Das durchschnittliche Gewicht der Tabletten betrug 388 mg, die Dicke der Tabletten lag im Bereich von 4,57 bis 4,83 mm.

Härte, kg 7,5-85,

Sprödigkeit, % 0,14

Freisetzungsgeschvvindigkeit Stunden

%

kumulativ %

1

17,0

2

12,8

29,8

3

9,7

39,5

4

8,8

48,3

5

8,2

56,5

6

8,0

64,5

7

7,6

72,1

8

7,1

79.,2

9

7,7

86,9

10

5,4

92,3

11

2,9

95,2

12

3,7

98,9

BEISPIEL 9

300 mg 3,7-Dihydro-l,3-dimethyl-lH-purin-2,6-dion (Theophyllin) Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung mit einem Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt von 17,0% und einem Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) Gehalt von 7,3% wurden aus den nicht vorbehandelten Polymeren hergestellt, die je einen Feuchtigkeitsgehalt von 2,0% aufwiesen.

Bestandteile Gramm mg/Tablette

1 Theophyllin, wasserfrei 306 306

2 HPMC K4M 70 70

3 HPMC Kl 5M 30 30

4 Geräucherte Kieselerde 1,5 1,5

5 Stearinsäure 3,5 3,5

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 7 beschrieben vermischt, wobei die vorgemischten HPMC K4M und HPMC K15M dem Theophyllin zugegeben und nach der Vermischung dieser Bestandteile die Bestandteile 4 und 5 beigemischt wurden. Aus dieser Mischung wurden mit einem 7,62 x 13,84 mm Pressstempel mit einem Pressdruck von 350 kg/cm2 1000 kapseiförmige Tabletten gepresst, die ein s

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

655 241

durchschnittliches Gewicht von 406 mg und eine Dicke von 4,9 bis 5,16 mm aufwiesen.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit wurde wie vorstehend beschrieben mit den folgenden Resultaten ermittelt:

Härte, kg Sprödigkeit, %

4,0-8,0 0,39

Freisetzungsgeschwindigkeit Stunden

%

kumulativ %

1

11,4

2

6,8

18,2

3

7,5

25,7

4

7,3

33,0

5

8,4

41,4

6

8,9

50,3

7

8,7

59,0

8

11,7

70,7

9

4,4

75,1

10

5,9

81,0

11

6,3

87,3

12

8,4

95,7

13

4,4

100,1

BEISPIEL 10 300 mg 3,7-Dihydro-l,3-dimethyl-lH-purin-2,6-dion (Theophyllin) Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung und einem Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt von 22,4% wurden mit HPMC K4M zubereitet, die 24 Stunden lang einer Feuchtigkeit von 85% ausgesetzt und anschliessend bei 49 CC auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 4,5% getrocknet worden war.

Bestandteile

Gramm mg/Tablette

1 Theophyllin, wasserfrei

612

306

2 HPMC K4M

180

90

3 Geräucherte Kieselerde

3

1,5

4 Stearinsäure

7

3,5

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 7 beschrieben vermischt und die so erhaltene Mischung wurde dann mit einem 7,62 x 13,84 mm Pressstempel mit einem Druck von 350 kg/cm2 zu 2000 kapseiförmigen Tabletten verpresst.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 400 mg und die Dicke lag im Bereich von 4,7 bis 4,95 mm.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit von Theophyllin 300 mg Tabletten wurde wie üblich mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:

Härte, kg Sprödigkeit, %

5,0-7,0 0,3

Freisetzungsgeschwindigkeit Stunden

%

kumulativ

%

1

15,7

2

11,2

26,9

3

9,6

36,5

4

10,9

47,4

5

10,5

57,9

6

10,6

68,5

7

15,5

84,0

8

7.0

91,0

BEISPIELE 11 UND 12 300 mg 3,7-Dihydro-l,3-dimethyl-lH-purin-2,6-dion (Theophyllin) Tabletten, die 19,4% der niedermolekularen Hydroxypropylmethylzellulose K35 (HPMC K35) oder Hydroxypropylmethylzellulose K100 (HPMC K100) enthielten, wurden aus nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen hergestellt. Der Feuchtigkeitsgehalt dieser Hydroxypropylmethylzellulosen lag im Bereich von 2 bis 3%.

Diese 300 mg Theophyllin-Tabletten wurden aus den fol-) genden Bestandteilen hergestellt.

Bestandteile

Gramm mg/Tablette j5 1 Theophyllin, wasserfrei 153 306

2 HPMC K35 oder

HPMC K100 37,5 75

3 Geräucherte Kieselerde 0,75 1,5

4 Stearinsäure 1,75 3,5

20

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 7 beschrieben vermischt und mit einem 7,62 x 13,84 mm Presswerkzeug mit einem Pressdruck von 350 kg/cm2 zu 500 kapseiförmigen, einseitig gespaltenen Tabletten verpresst. 25 Das durchschnittliche Gewicht der mit HPMC K35 erzeugten Tabletten betrug 390 mg und das der mit PHMC K100 hergestellten Tabletten belief sich auf 379 mg. Die Dicke der erstgenannten Tabletten lag im Bereich von 4,57 bis 4,83 mm und die der letztgenannten im Bereich von 30 4,44 bis 4,70 mm.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 300 mg Theophyllin-Tabletten wurde wie vorstehend beschrieben mit den folgenden Resultaten ermittelt:

Beispiel Nr.

11

12

HPMC

K35

K100

Härte, kg

6,5-8,0

5,4-7,5

Sprödigkeit, %

0,3

0,2

Freisetzungsgeschwindigkeit Stunden

%

kumulativ kumulativ % % %

85,7 15,4

85,7 101,1

92,8 2,8

92,8 95,6

so Diese Ergebnisse zeigen, dass Hydroxypropylmethylzellulosen mit einem Methoxylgehalt von 19 bis 24 Gewichtsprozent als einzige Komponente der Trägersubstanz unwirksam sind, wenn ihr zahlenmässig durchschnittliches Molekulargewicht unter 50.000 liegt.

ss Die Beispiele 13 bis 15 beschreiben die Herstellung von 80 mg 1,4: 3,6-Dianhydro-D-glucitol Dinitrat (Isosorbid Dinitrat) Tabletten mit kontrollierter Freisetzung.

BEISPIEL 13

6o 80 mg 1,4: 3,6-Dianhydro-D-glucitol Dinitrat (Isosorbid Dinitrat) Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die 13,5% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) und 5,8% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) enthielten, wurden aus den nicht vorbehan-65 delten Hydroxypropylmethylzellulosen mit Feuchtigkeitsgehalten im Bereich von 2 bis 3% hergestellt.

Diese 80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

655 241

10

Bestandteile Gramm mg Tablette

1 Isosorbid-dinitrat

(25% in Laktose)

652,8

326,4

2HPMCK4M

112

56

3 HPMC Kl5M

48

24

4 Stearinsäure

12

6

5 Kieselgel

6

3

Bie Bestandteile 2 und 3 wurden vorgemischt und dann dem Bestandteil 1 zugegeben. Diese Bestandteile wurden dann 15 Minuten unter Rühren vermischt. Dieser Mischung wurde anschliessend eine Mischung der Bestandteile 4 und 5 zugegeben, die vorher durch ein Sieb mit Maschenweite 20 filtriert worden war. Die so erhaltene Mischung wurde dann 20 Minuten unter Rühren vermischt. Aus dieser Mischung wurden mit einem 7,62 x 13,84 mm Pressstempel mit einem Pressdruck von 350 kg/cm2 2000 kapseiförmige Spalttabletten presst.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 422 mg, die Dicke lag im Bereich von 4,62 bis 4,88 mm.

Die Härte und Sprödigkeit dieser 80 mg Isosorbid-dini-trat-Tabletten wurde wie vorstehend beschrieben ermittelt; die Freisetzungsgeschwindigkeit wurde an Lösungen ermittelt, die die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten pH-Werte aufwiesen.

Härte, kg 9,0-11,0

Sprödigkeit, % 0,15

Freisetzungs-

geschwindigkeit

kumulativ

Stunden pH-Wert

%

1

1,5

15,8

2

4,5

10,6

26,4

3

6,9

10,5

36,9

4

6,9

8,1

45,0

5

6,9

7,4

52,4

6

6,9

6,6

59,0

7

7,2

8,0

67,0

8

7,2

5,7

72,7

9

7,2

6,7

79,4

10

7,2

12,9

92,3

11

7,2

6,2

98,5

BEISPIEL 14

80 mg 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucitol Dinitrat (Isosorbid Dinitrat) Tabletten, die 5,8% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) und 13,5% Hydroxypropylmethylzellulose Kl 5M (HPMC K15M) enthielten, wurden aus den nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen hergestellt, die Feuchtigkeitsgehalte im Bereich von 2 bis 3 aufwiesen.

Diese 80 mg Isosorbid Dinitrat Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteile Gramm mg/Tablette

1 Isosorbid-dinitrat

(25% in Laktose)

652,8

326,4

2HPMCK4M

48

24

3 HPMC Kl5M

112

56

4 Stearinsäure

12

6

5 Kieselgel

6

3

Die Mischung wurde wie im Beispiel 13 beschrieben vermischt und aus der Mischung wurden mit einem 7,62 x 13,84 mm Pressstempel mit einem Druck von 420 kg/ cm2 2000 kapseiförmige Tabletten hergestellt.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 414 mg und die Dicke lag im Bereich von 4,57 bis 4,83 mm.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten wurde wie in Beispiel 13 beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:

Härte, kg 9,0-12,0

Sprödigkeit, % 0,16

Freisetzungsgeschwindigkeit Stunden

%

kumulativ %

1

11,9

2

7.6

19,5

3

7,3

26,8

4

7,0

33,8

5

10,4

44,2

6

9,9

54,1

7

7,8

61,9

8

7,1

69,0

9

6,1

75,1

10

4,7

79,8

11

3,9

83,7

12

3,5

87,2

13

10,3

97,5

14

3,0

100,5

BEISPIEL 15

80 mg 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucitol Dinitrat (Isosorbid Dinitrat) Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die 9,6% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) und 9,6% Hydroxypropylmethylzellulose E4M (HPMC E4M) enthielten, wurden aus nicht vorbehandelter HPMC K4M mit 2,8% Feuchtigkeitsgehalt und nicht vorbehandelter HPMC E4M mit 2,5% Feuchtigkeitsgehalt hergestellt.

Diese 80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen gepresst:

Bestandteile Gramm mg/Tablette

1 Isosorbid-dinitrat

(25% in Laktose)

326,4

2 HPMC K4M

40

3 HPMC E4M

40

4 Stearinsäure

6

5 Kieselgel

3

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 13 beschrieben vermischt und aus der Mischung wurden mit einem 7,62 x 13,84 mm Pressstempel mit einem Pressdruck von 420 kg/cm2 1000 kapseiförmige Tabletten hergestellt.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 418 mg; die Dicke lag im Bereich von 4,80 bis 4,95 mm.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten wurde wie in Beispiel 13 beschrieben mit den folgenden Resultaten ermittelt:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

655 241

Härte, kg 6,5-8,5

Sprödigkeit, % 0,2

Freisetzungsgeschwindigkeit Stunden

%

kumulativ

%

1

40,7

2

11,2

51,9

3

7,2

59,1

4

7,3

66,4

5

6,7

73,1

6

5,7

78,8

7

7,9

86,7

8

3,5

90,2

9

6,0

96,2

In den Beispielen 16 bis 19 wird die Herstellung von 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung beschrieben.

BEISPIEL 16 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die 24,8% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) enthielten, wurden aus HPMC K15M hergestellt, die 24 Stunden einer Feuchtigkeit von 85% ausgesetzt worden war und dann in einer Trockenkammer mit Umlaufluft bei 49 C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 5,0% getrocknet wurde.

Diese 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteile Gramm mg/Tablette

1 Lithiumcarbonat 300 300

10 2 HPMC K15M 100 100

3 Kirschgeschmack 1,2 1,2

4 Magnesiumstearat 1,6 1,6

Die Bestandteile 1 und 2 wurden vermischt, dann wurde i5 Bestandteil 3 zugegeben und vermischt und anschliessend Bestandteil 4 zugegeben. Nach 20 Minuten Vermischung unter Rühren wurden aus der so erhaltenen Mischung mit einem 10,32 mm Presswerkzeug mit 350 kg/cm2 Pressdruck 1000 runde, auf einer Seite abgeflachte und gespaltene Tab-20 letten hergestellt.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 395 mg; die Dicke lag im Bereich von 3,4 bis 3,55 mm.

Die Härte und Sprödigkeit dieser 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten wurde wie vorstehend beschrieben ermittelt; 25 die Freisetzungsgeschwindigkeit wurde an Lösungen ermittelt, die auf die in der Tabelle eingestellten pH-Werte eingestellt worden waren.

Härte, kg 6,0-9,0

Sprödigkeit, % 0,29

Freisetzungs-

geschwindigkeit Stunden pH

%

kumulativ %

Stunden pH

%

kumulativ %

1

1,2

14,2

13

7,5

3,6

72,5

2

2,5

11,3

25,5

14

7,5

3,9

76,4

3

4,5

5,6

31,1

15

7,5

3,5

79,9

4

7,0

5,4

36,5

16

7,5

3,3

83,2

5

7,0

5,3

41,8

17

7,5

4,1

87,3

6

7,5

3,9

45,7

18

7,5

2,7

90,0

7

7,5

4,0

49,7

19

7,5

2,5

92,5

8

7,5

3,3

53,0

20

7,5

2,2

94,7

9

7,5

4,2

57,2

21

7,5

2,1

96,8

10

7,5

4,0

61,2

22

7,5

1,7

98,5

11

7,5

3,7

64,9

23

7,5

1,6

100,1

12

7,5

4,0

68,9

24

7,5

1,2

101,3

BEISPIEL 17 tet und anschliessend bei 49 °C auf einen Feuchtigkeitsgehalt

300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter ss von 5,0% getrocknet worden war.

Freisetzung und 14,2% Hydroxypropylmethylzellulose Diese 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten wurden aus

K15M (HPMC K15M) Gehalt wurden mit HPMC K15M den folgenden Bestandteilen hergestellt:

hergestellt, die in einer 85% Befeuchtungskammer befeuch-

Bestandteile

1 Lithiumcarbonat

2 HPMC Kl5M

3 Kirschgeschmack

4 Magnesiumstearat

Gramm mg/Tablette

300 300

50 50

1,2 1,2

1,6 1,6

655241

12

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 16 beschrieben vermischt und aus der Mischung wurden mit einem 8,73 mm Presswerkzeug mit 360 kg/cm2 Pressdruck 1000 runde, abgeflachte Tabletten gepresst.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 354 mg; die Dicke lag im Bereich von 3,94 bis 4,19 mm.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten wurde wie in Beispiel 16 beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:

Härte, kg 3,8-4,0

Sprödigkeit, % 0,25

Freisetzungsgeschwindigkeit Stunden

%

kumulativ

%

1

23,3

2

11,0

34,3

3

10,5

44,8

4

8,5

53,3

5

8,3

61,6

6

6,8

68,4

7

7,6

76,0

8

5,4

81,4

9

5,3

86,7

10

4,3

91,0

11

3,2

94,2

12

4,7

98,9

Bestandteile Gramm mg. Tablette

1 Lithiumcarbonat 300 300

s 2 HPMC K15M 75 75

3 Magnesiumstearat 0,8 0,8

4 Geräucherte Kieselerde 1,0 1,0

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 16 beschrieben vermischt und aus der Mischung wurden mit einem 8,73 mm Kegelwerkzeug mit abgeflächter Stirnseite 1000 weisse runde Tabletten hergestellt. Das durchschnittliche Gewicht dieser 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten betrug 376 mg; die Dikls ke lag im Bereich von 4,19 bis 4,32 mm und die Härte betrug 6,0 kg.

In den Beispielen 20 bis 22 wird die Herstellung von Ni-troglyzerin-Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung beschrieben.

20

BEISPIELE 20 UND 21

6,5 mg Nitroglyzerin-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung und 24% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt wurden mit nicht vorbehandelter 25 HPMC mit 2,5% Feuchtigkeitsgehalt sowie vorbehandelte HPMC K4M hergestellt, die letztere befeuchtet und anschliessend wie vorstehend beschrieben bei 49 °C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 5,0% getrocknet worden war.

Diese 6,5 mg Nitroglyzerin-Tabletten wurden aus den 30 folgenden Bestandteilen hergestellt:

BEISPIEL 18 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die 19,9% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) enthielten, wurden aus nicht vorbehandelter HPMC K15M mit 1,5% Feuchtigkeitsgehalt hergestellt.

Diese 300 g Lithiumcarbonat-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteile Gramm mg/Tablette

1 Lithiumcarbonat 300 300

2MPMCK15M 75 75

3 Magnesiumstearat 0,8 0,8

4 Geräucherte Kieselerde 1,0 1,0

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 16 beschrieben vermischt und aus der Mischung wurden mit einem 8,73 mm Kegelwerkzeug mit abgeflächter Stirnseite mit 350 kg/cm2 Pressdruck 1000 weisse, runde Tabletten hergestellt. Das Durchschnittsgewicht dieser Tabletten betrug 380 mg; die Dicke lag im Bereich von 4,32 bis 4,57 mm.Die Härte der Tabletten betrug 6,0 bis 6,5 kg.

BEISPIEL 19 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung und 19,9% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt wurden mit nicht vorbehandelter HPMC K4M mit 2,0% Feuchtigkeitsgehalt hergestellt.

Diese Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen gepresst:

Nicht vor

Vorbe

behandelte handelte

HPMC

K4M

Bestandteile

Gramm

Gramm mg/Tablette

40 1 Nitroglyzerin

(10% in Laktose) 130

2 Laktose, wasserfrei 80

3 HPMC K4M 70

4 Farbstoff 0,6 4S 5 Stearinsäure 6

6 Kieselgel 2

7 Geräucherte Kieselerde 2

Die Bestandteile 1,2, 3 und 4 wurden vermischt und durch ein Sieb mit Maschenweite 20 gegeben. Die bereits vermischten Bestandteile 5,6 und 7 wurden ebenfalls durch ss ein Sieb mit Maschenweite 20 gegeben und anschliessend mit der Mischung der anderen Bestandteile vermischt. Nach 20 Minuten Vermischung unter Rühren wurde die Mischung mit einem 7,14 mm Presswerkzeug verpresst, wobei aus der Mischung mit nicht vorbehandelter HPMC K4M 2000 rosa-60 farbene, rund und konkav geformte, einseitig gespaltene Tabletten, und aus der Mischung mit vorbehandelter HPMC K4M 3000 gleichartige Tabletten hergestellt wurden.

Die mit der nicht vorbehandelten HPMC K4M hergestellten Tabletten hatten ein durchschnittliches Gewicht von 65 150 mg und eine Dicke im Bereich von 3,30 bis 3,56 mm; die mit der vorbehandelten HPMC K4M gepressten Tabletten wiesen ein durchschnittliches Gewicht von 148 mg und eine Dicke im Bereich von 3.30 bis 3.56 mm auf.

195

65

120

40

105

35

0,9

0,3

9

3

1

13

655 241

Die Härte und Sprödigkeit dieser 6,5 mg Nitroglyzerin-Tabletten wurde wie üblich ermittelt; die Freisetzungsgeschwindigkeit wurde an Lösungen ermittelt, die auf die gleichen pH-Werte eingestellt worden waren, wie sie in Beispiel 13 für die Isosorbid-dinitrat-Tabletten angegeben sind.

Bestandteile

Gramm mg/Tablette

Beispiel Nr.

20

21

HPMC K4M

Härte, kg Sprödigkeit, %

unbehandelt

3,0-4,5 0,3

vorbehandelt

3,0-3,5 0,3

Freisetzungsgeschwindigkeit Stunden

%

kumulativ

%

kumulativ %

1

2

3

4

5

6

7

26,6

17.5 14,2

11.6 10,0

7.7 5,4

3.8

26,6 44,1 58,3 69,9 79,9 87,6 93,0 96,8

23.7

13.8

13.3 18,2 16,7

12.4

23.7 37,5

50.8

69.0 85,7

98.1

Bestandteile

Gramm mg/Tablette

1 Nitroglyzerin

(10% in Laktose)

275

5,5

2 Laktose, wasserfrei

237,5

47,5

3HPMCK4M

35

7

4 Stearinsäure

5

1

5 Kieselgel

5

1

6 Geräucherte Kieselerde

5

1

10

1 Phenylpropanolamin-Basis 11

2 Laktose, wasserfrei 100

3 HPMC K4M 40

4 Minzgeschmack

(grüne Minze) 1

5 Pfefferminzgeschmack 1

6 Stearinsäure 2

5,5 50 20

0,5 0,5 1

Die Bestandteile 1,2,4 und 5 wurden vermischt. Dann wurde Bestandteil 3 zugegeben und die Mischung 10 Minuten unter Rühren vermischt. Anschliessend wurde Beständig teil 6 zugegeben und die Vermischung weitere 20 Minuten fortgesetzt. Aus dieser Mischung wurden dann mit einem 6,35 mm Konkav-Pressstempel mit 350 kg/cm2 Pressdruck 2000 weisse, runde Buccal-Tabletten hergestellt.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 20 78 mg; die Dicke lag im Bereich von 2,67 bis 2,79 mm.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser Buccal-Tabletten wurde wie in Beispiel 22 beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:

Härte, kg Sprödigkeit, %

4,5-6,0 0,8

BEISPIEL 22

5,5 mg Nitroglyzerin-Buccal-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung und 11,1% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) Gehalt wurden mit nicht vorbehandelter HPMC K4M mit 1,6% Feuchtigkeitsgehalt hergestellt.

Diese 5,5 mg Nitroglyzerin-Buccal-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Freisetzungsgeschwindigkeit: Minuten

30

35

Minuten

%, kumulativ

15

27,6

30

39,0

45

50,0

60

60,2

90

73,0

120

83,2

BEISPIEL 24

40 Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 600 mg Kaliumchlorid-Lutschtabletten mit kontrollierter Freisetzung, die 24,8% unbehandelte Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) enthielten.

Diese 600 mg Lutschtabletten wurden aus den folgenden 45 Bestandteilen hergestellt:

Bestandteil 1 wurde durch ein Sieb mit Maschen weite 20 gegeben. Bestandteil 2 wurde zugegeben und vermischt und dann wurde Bestandteil 3 zugegeben. Eine Mischung der Bestandteile 4, 5 und 6 wurde zugesetzt und beigemischt. Diese Mischung wurde mit einem 6,35 mm Konkav-Werkzeug zu 5.000 weissen, runden Buccal-Tabletten verpresset.

Das Durchschnittsgewicht der Tabletten betrug 120 mg, die Dicke lag im Bereich von 3,30 bis 3,56 mm.

BEISPIEL 23

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 5,5 mg etti-Aminoethyl)benzylalkohol (Phenylpropanolamin) Buc-cal-Tabletten mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung, die 25,8% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) enthielten, wobei diese HPMC K4M vor der Verarbeitung in einer Befeuchtungskammer 24 Stunden bei 85% relativer Luftfeuchtigkeit befeuchtet und anschliessend bei 49 C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 4,5% getrocknet wurde.

Diese 5,5 mg Phenylpropanolamin-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteile Gramm mg/Tablette so 1 Kaliumchlorid 600 600

2 HPMC K15M 200 200

3 Stearinsäure 8 8

55 Bestandteil 1 wurde durch ein Sieb mit Maschenweite 40 (40 Mesh) gegeben. Dann wurde Bestandteil 2 zugegeben und mit Bestandteil 1 vermischt. Bestandteil 3 wurde dann ebenfalls durch ein Sieb mit Maschenweite 40 gegeben und anschliessend 20 Minuten mit den Bestandteilen 1 und 2 ver-60 mischt.

Aus dieser Mischung wurden mit einem 11,11 mm tiefen Hohlpressstempel mit 350 kg/cm2 Pressdruck 2000 runde, weiss melierte Lutschtabletten hergestellt.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Lutschtabletten be-65 trug 810 mg; die Dicke lag im Bereich von 6,45 bis 6,73 mm.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser Lutschtabletten wurde wie in Beispiel 22 beschrieben mit den folgenden Resultaten ermittelt:

655 241

14

Härte, kg 6,0-8,5

Sprödigkeit, % 0,13

Freisetzungsgeschwindigkeit Stunden %, kumulativ

1 71,2

2 87,4

3 99,3

In den Beispielen 25 bis 27 werden Mischungen bzw. Zusammenstellungen beschrieben, die antiphlogistische Arzneimittel wie

2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (Ibuprofen), 2-(2-Fluoro-4-biphenylyI)propionsäure(Flurbiprofen), [o-(2,6-Dichloroanilino)-phenyl]essigsäure (Diclofenac), 1 -(4-ChlorbenzoyI)-5-methoxy-2-methyl-1 H-indol-

3-essigsäure (Indomethazin) und 6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure (Naproxen) enthalten.

BEISPIEL 25 700 mg 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (Ibuprofen) Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die 9,5% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) und 9,0% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) enthielten, wurden mit nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen mit Feuchtigkeitsgehalten im Bereich von 2,0 bis 3,0% hergestellt.

Diese Tabletten wurden wie üblich mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile mg/Tablette

1 Ibuprofen 700

2 Polyvinylpyrrolidon 20

3 HPMC K4M 85

4 HPMC Kl5M 80

5 Kieselgel 5

6 Stearinsäure 1

Diese Tabletten wurden mit 19,05 x 7,62 mm kapseiförmigen, halbierten Presswerkzeugen und ungefähr 280 kg/ cm2 Pressdruck gepresst. Die so erhaltenen Tabletten wiesen ein durchschnittliches Gewicht von 893 mg und eine Härte im Bereich von 8 bis 10 kg auf.

BEISPIEL 26

200 mg 2-(2-Fluoro-4-biphenylyl)propionsäure (Flurbi-profen) Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die 12,4% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) und 10,2% Hydroxypropylmethylzellulose K15M (HPMC K15M) enthielten, wurden mit nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen hergestellt, deren Feuchtigkeitsgehalte im Bereich von 2,0 bis 3,0% lagen.

Die einzelnen Tabletten wurden wie üblich mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile mg/Tablette

1 Flurbiprofen 200

2 HPMC K4M 33

3 HPMC Kl5M 27

4 Stearinsäure 5

5 Geräucherte Kieselerde 1

Die Tabletten wurden mit kapseiförmigen, halbierten 7,13 x 15,88 mm Presswerkzeugen mit einem Pressdruck von 280 bis 420 kg/cm2 gepresst; das durchschnittliche Gewicht der einzelnen Tabletten betrug 270 mg und die Härte lag im Bereich von 6 bis 8 kg.

BEISPIEL 27

100 mg [o-(2,6-Dichloranilino)phenyl]essigsäure (Diclofenac) Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die 8,5% Hydroxypropylmethylzellulose K4M (HPMC K4M) und 12,8% Hydroxypropylmethylzellulose K.15M (HPMC Kl 5M) enthielten, wurden mit diesen nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen hergestellt, deren Feuchtigkeitsgehalte im Bereich von 2,0 bis 3,0% lagen.

Diese Tabletten wurden wie üblich mit der folgenden Zusammensetzung gepresst:

Bestandteile mg/Tablette

1 Diclofenac Natrium 100

2 Polyvinylpyrrolidon 5

3 HPMC K4M 12

4 HPMC Kl5M 18

5 Stearinsäure 5

6 Geräucherte Kieselerde 1

Diese Tabletten wurden mit runden 7,14 mm Konkavwerkzeugen mit einem Pressdruck von 280 bis 420 kg/cm2 gepresst; das Gewicht der einzelnen Tablette betrug 144 mg und die Härte lag im Bereich von 6 bis 8 kg.

Die vorstehenden Ausführungen und Angaben stellen Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung dar, die in keinem Fall als eine Einschränkung dieser Erfindung anzusehen sind, da viele Wirkstoffe oder wirksame Medikamente verschiedener Art erfindungsgemäss in die Trägersubstanz unter der Voraussetzung eingearbeitet werden können, dass sie vom Blut oder Gewebe aus dem Darmtrakt im allgemeinen und anderen Oberflächen und Teilen des Körpers absorbiert werden können. Die in unserer U.S. Patentschrift 4 369 172 angegebenen Medikamente können auch in der praktischen Anwendung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung gelangen und werden hiermit bezugsweise zum Teil der vorliegenden Erfindung gemacht. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf die Herstellung anderer Dosierungs- oder Applikationsformen für Mittel mit anhaltender Freisetzung wie zum Beispiel vaginale und rektale Suppositorien. Die Lutschtabletten und Tabletten wirken insbesondere im oralen, oropharyngealen und pharyngealen Bereich. Die Gesamtdosis unterliegt den gewöhnlichen medizinischen Erwägungen oder ärztlichen Verordnungen, wobei bei der Einarbeitung ausreichend hoher Dosen Wirkstoff in die Dosierungseinheit sowohl systemische als auch lokale Wirkungen erzielt werden, durch die der behandelte pathologische Zustand oder die behandelte Krankheit geheilt oder kontrolliert werden kann.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Claims

655 241

2

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung einer therapeutisch wirksamen, festen Dosierungseinheit, mit regelmässigem und anhaltendem Verlauf der Wirkstoff-Freisetzung nach 'deren Verabreichung, gekennzeichnet durch die Verpressung und Verformung einer Mischung enthaltend ein therapeutisch wirksames Medikament und eine Trägersubstanz, worin die Trägersubstanz weniger als Ys des Gewichtes der festen Dosierungseinheit darstellt und aus mindestens einer Hydroxy-propylmethylzellulose besteht, die einen Methoxygehalt von 16 bis 24 Gew.-%, einen Hydroxypropoxygehalt von 4 bis 32 Gew.-% und ein zahlenmässig durchschnittliches Molekulargewicht von mindestens 50.000 aufweist oder worin die Trägersubstanz aus einer Mischung aus mindestens einer dieser Hydroxypropylmethylzellulose und bis zu 30 Gewichtsprozent der Mischung entweder einer Hydroxypropylmethylzellulose mit einem zahlenmässig durchschnittlichen Molekulargewicht von weniger als 50.000, oder anderen Zel-luloseäthern besteht.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägersubstanz aus einer Mischung aus einer oder mehreren Hydroxypropylmethylzellulose(n) und 0 bis 30 Gew.-% anderen Zelluloseäthern, insbesondere Natrium-carboxymethylzellulose, besteht.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägersubstanz aus einer Mischung aus einer oder mehreren Hydroxypropylmethylzellulose(n) und 0 bis 30 Gew.-% anderen Zelluloseäthern, insbesondere Methylzellulose, besteht.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wirksame Medikament eine feuchtigkeitsempfindliche Substanz ist.
5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das feuchtigkeitsempfindliche Medikament eine Substanz aus der Gruppe

Azetylsalizylsäure;

3.7-Dihydro-1,3-dimethyl-1 H-purin-2,6-dion; p-Azetophenetid;

4-Amino-N-[2-(diäthylamino)äthyl]-benzamid; N,N-Diäthylnikotinamid; Polymyxin;

Barbiturate; 2'-Deoxy-5-iodouridin;

2,4-Imidazolidindion;

N-[l-[N-[N-[N-[N-(N2-L-Asparaginyl-L-arginyl)-L-valyl]-L-tyrosyl]-L-valyl]-L-histidyl]-L-prolyl]-3-phenyl-L-alanin;

Nitroglyzerin; 1,4: 3,6-Dianhydro-D-glucitol Dinitrat; p-Aminobenzoesaure Äthylester;

6ß,7ß-Epoxy-l aH, 5aH-tropan-3a-ol-(—)-tropate; 1 -Methyl-4-phenyl-4-piperidincarbonsäure Äthylester;

7.8-Didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorfinan-6-ol;

7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorfinan-3,6-diol; 0-2-Deoxy-2-(methylamino)-a-L-glucopyranosyl-(1 -»2)-0-5-deoxy-3-C-formyl-a-L-lyxofuranosyl-(l ->4)-N,N'-bis (amino-iminomethyl)-D-streptamin; Ascorbinsäure; Sulfonamid Arzneimittel; l-Butyl-3-(p-tolylsulfonyl)harnstoff;

1 -(p-Chlorophenyl)-l -(2-pyridyl)-3-dimethylaminopropan; 1 -(p-Bromophenyl)-1 -(2-pyridyl)-3-dimethylaminopropan;

1-m-Hydroxy-a-[(methylamino)methyl]-benzylalkohol;

2-Diphenylmethoxy-N,N-dimethyläthanamin; Penizillin; endo-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2. l]-oktan-3-ol Alkaloide; N,N-Diäthyl-4-methyl-1 -piperazincarboxamid;

9,10-Dihydro-12'-hydroxy-2'-methyl-5'-(phenylmethyl)-

ergotaman-3',6', 18-trion;

Kaffein;

9a-Fluoro-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-dien-3,2Q-dion ist, und auch dessen pharmazeutisch annehmbare Salze einschliesslich der Salze der vorerwähnten Alkaloide und die Ester der adrenocortical Steroide umfasst.
6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeich-5 net, dass das wirksame Medikament Lithiumcarbonat ist.
7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wirksame Medikament Phenylpropanolamin ist.
8. Verfahren gemäss Anspruch 1. dadurch gekennzeich-io net, dass das wirksame Medikament Kaliumchlorid ist.
9. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wirksame Medikament ein antiphlogistisches Mittel aus der Gruppe von 2-(4-Isobutylphenyl)-propion-säure;

15 2-(2-Fluoro-4-biphenylyl jpropionsäure; [o-(2,6-Dichloranilino)phenyl]essigsäure; 1 -(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1 H-indol-

3-essigsäure; 6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure 20 ist.

25