DE1667888C3

DE1667888C3 - Langwirkende geformte pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE1667888C3
Application number: DE1968L0058659
Authority: DE
Inventors: Hans Mamaroneck Lowey
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1967-02-24
Filing date: 1968-03-23
Publication date: 1978-07-13
Also published as: DE1667888B2; DE1667888A1; BE711241A; DK122997B; GB1171691A; NL6802594A; NL142073B

Description

Zerfall der Pastille durch den Speichel ab. Wenn die gleiche Pastille in die obere Mundhöhle geschoben wird, kann die Freigabedauer auf 3 Stunden verlängert werden, Bei Verwendung einer Pastille erfolgt die Wirkstoffabgabe ununterbrochen durch die Einwirkung des Speichels, und der Wirkstoff durchläuft dann den Magendarmkanal, Wenn jedoch eine Tablette in die Mundhöhle genommen wird, findet eine Resorption des Wirkstoffs durch die Schleimhaut direkt in den Blutstrom statt Ferner isi bei einem geformten Produkt gemäß der Erfindung, das ein Gewicht von 0,65 g hat, für die Freigabe des Wirkstoffs die doppelte Zeit erforderlich wie bei einem Produkt, das nur die Hälfte wiegt. Die Erfindung ist somit überaus flexibel und vielseitig je nach der Art des Wirkstoffs, dem Krankheitszustand, für den der Wirkstoff vorgesehen ist, und der gewünschten Abgabezeit.

Es erwies sich als am vorteilhaftesten, ein Gemisch im Gewicht von 22,68 kg aus den nachstehend genannten Bestandteilen für die Herstellung von langwirkenden Pastillen herzustellen.

Nr. Bestandteil

Menge, %

1 Calciumcyclamat

2 Kirscharoma

3 Methylparaben

4 Propylparaben

5 Farbstoff

0,10

1,00

0,10

0,010

0,50

6 Gemisch aus HyUOxypropyl-methyl- 98,29
cellulose mit einem Gehalt von 7-12 Gew.-% Propylenglykoläther und
28 - 30 Gew.-% Methoxygruppen
Viskosität 50, und 15% Äthylcellulose N 50

Bei den in der vorstehenden Tabelle genannten Bestandteilen kann das Calciumcyclamat durch Natriumcyclamat oder andere geeignete synthetische Süßstoffe ersetzt werden. Ferner kann ein anderer Aroma- oder Geschmacksstoff an Stelle des Kirscharomas verwendet werden. Ferner ist die Erfindung nicht auf das bevorzugte Mengenverhältnis von 85 % Hydroxypropylmethylcellulose und 15% Äthylcellulose beschränkt, weil Abweichungen nicht nur zulässig, sondern beabsichtigt sind, weil das Mengenverhältnis von Methylcellulose und Äthylcellulose die Dauer und den Verlauf oder das Schema der Freigabe des Wirkstoffs beeinflußt.

Bei der Herstellung von langwirkenden Pastillen aus dem Gemisch der obengenannten Zusammensetzung werden die Bestandteile 1, 2, 3 und 4 ausgewogen und gut gemischt. Der Bestandteil 5 wird in einen Mörser gegeben und mit einer gewissen Menge des Gemisches der Bestandteile 1, 2, 3 und 4 angerieben, worauf der Rest der Bestandteile 1, 2, 3 und 4 zugesetzt und das Verreiben fortgesetzt wird, bis das Gemisch homogen ist. Der Bestanteil 6 wird in einen Ponymischer von bekannter Bauart gegeben, Das bereits hergestellte Gemisch der Bestandteile 1, 2, 3, 4 und 5 wird zugesetzt und mit dem Bestandteil 6 gemischt, bis das Gemisch gleichmäßig ist. Das gleichmäßige Gemisch wird dann auf Böden ausgebreitet und mit einem 25%igen Gemisch von Äthanol und destilliertem Wasser sorgfältig besprüht. Das auf diese Weise behandelte Gemisch läßt man über Nacht trocknen, worauf es mit einer Fitzpatrick-Mühle auf eine Teilchengröße von 0,42-0,84 mm gemahlen wird. Das erhaltene Material wird auf Böden ausgebreitet, die in einem Dampfraum über Nacht bei 80 % Feuchtig-

keit gehalten werden. Um den gewünschten Feuchtigkeitsgehalt zu erzielen, werden wassergefüllte Schalen in den Dampfraum gestellt. Dann wird das gesamte Material in den Trichter einer Tablettiermaschine gegeben, die mit i2,7-mm-Stempeln und -Matrizen ver-

in sehen und auf einen Druck von 3,63 kg und die Produktgröße eingestellt ist. Auf diese Weise werden Tabletten oder Produkte von 0,49 und 0,65 g in der gleichen Weise, aber unter entsprechender weiterer Einstellung der Maschine hergestellt Tabletten einer Größe von 0,78 g und in anderen Größen werden ebenfalls hergestellt

Wirkstoffe von beliebiger geeigneter Art kommen in Frage, z. B. Insulin, antidiuretische Hormone, Suprarenin, Kortikosteroide, Antibiotika und Antispektika für die orale Behandlung von Krankheiten. Dies ist besonders wichtig, da gewisse Wirkstoffe, wie Insulin, antidiuretische Hormone und Suprarenin, desaktiviert oder zerstört werden, wenn sie in die üblichen oder bisher bekannten Produkte mit protrahierter Freigabe des Wirkstoffs eingearbeitet werden, die verschluckt werden, und bei denen die Freigabe in den Magensäften oder Darmsäften oder in beiden stattfindet Gewisse Wirkstoffe, z. B. ACTH, Suprarenin, Vitamin B₁₂, Eisen, Insulin, antidiurethische Hormone, Prednisolon und Nitroglycerin sowie Mittel gegen Fettleibigkeit und Mittel gegen Hyperacidität, können gemäß der Erfindung über die Resorption durch die Schleimhaut verabfolgt werden. Die Produkte gemäß der Erfindung eignen sich auch als lindernde Mittel bei der Behandlung von schmerzhaften oralen Ulzerationen, Entzündungen usw. Diese Wirkungen wurden bei Versuchen in vitro und in vivo bestätigt. Ein besonders vorteilhaftes Kennzeichen der Produkte gemäß der Erfindung besteht darin, daß sie vor der vollständigen Abgabe des Wirkstoffs au3 der Mundhöhle entfernt werden können, wenn die Notwendigkeit beispielsweise als Folge unerwünschte! Nebenwirkungen hierzu besteht, während dies bei den Üblichen Produkten mit längerer Wirkstoffabgabe, die geschluckt werden, nicht möglich ist

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.

Pastillen mit Wirkstoffabgabe über einen
langen Zeitraum 22,68kg Gemisch für 50000Tabletten zu 0,4535g

Beispiel 1
Triamcinolon, 4 mg

Nr. Bestandteil

1 Triamcinolon

2 0,10% Calciumcyclamat
3 1,00% Kirscharoma

4 0,10% Methylparaben

5 0,01 % Propylparaben

6 0,50% Farbstoff

0,2023

0,0227

0,227

0,0227

0,0023

0,1134

7 Hydroxypropylmethylcellulose mit 22,088
einem Gehalt von 7 bis 12% Propylenglykoläther und 28 bis 30%
Methoxygruppen

	5	Bestandteil	Dibucain	Beiizocain	16	kg	67	888 6	Beispiel 6	Bestandteil	kg	Vitamin B_n, 1000 Mikrogramm	Insulin	0,05	0,252
	Beispie! 2	Suprarenin	0,10% Calciumcyclamat						Heparin, 50 mg	Heparin	2,464	Vitamin B_u	0,10% Calciumcyclamat	0,0227	0,0227
	Suprarenin, 1 mg	0,10'% Calciumcyclamat	1,00 % Kirschgeschmack	0,10% Calciumcyclamat		0,0227			0,10% Calciumcyclamat	0,0227	0,10 % Calciumcyclamat	1,00 % Kirschgeschmack	0,2268	0,2268
Nr.	1,00'% Kirscharoma	0,10% Methylparaben	1,00% Kirschgeschmack	0,227	5	Nr.	1,00% Kirschgeschmack	0,2268	1,00% Kirschgeschmack	0,10 % Methylparaben	0,0227	0,02267
1	0,1Qi % Methylparaben	0,01 % Propylparaben	0,10% Methylparaben	0,0227		1	0,10% Methylparaben	0,0227	0,10% Methylparaben	0,01 % Propylparaben 0,50 % Farbstoff	0,0023	0,0023
2	0,01 % Propylparaben	0,50 % Farbstoff	0,01 % Propylparaben	0,0023	10	2	0,01 % Propylparaben	0,0023	0,01 % Propylparaben	Hydroxypropylmethylcellulose mit	0,1134	C, 1134
3	0,5Ci % Farbstoff	Hydroxypropylmethylcellulose mit	0,50 % Farbstoff	0,1134		3	0,50 % Farbstoff	0,1134	0,50 % Farbstoff	einem Gehalt von 7 bis 12% Pro-	18,893	24,040
4	Hydroxypropylmethylcellulose mil	einem Gehalt von 7 bis 12 % Pro-	Hydroxypropylmethylcellulose mit			4	Hydroxypropylmethylcellulose mit	16,036	Hydroxypropylmethylcellulose mit	pylenglykoläther und 28 bis 30%
5	einem Gehalt von 7 bis 12% Pro-	pylenglykoläther und 28 bis 30%	einem Gehalt von 7 bis 12% Pro-			5	einem Gehalt von 7 bis 12% Pro-		einem Gehalt von 7 bis 12% Pro-	Methoxygruppen
6	pylenglykoläther und 28 bis 30%	Methoxygruppen	pylenglykoläthei und 28 bis 30%		15	6	pylenglykoläther und 28 bis 30%		pylenglykoiäther und 28 bis 30%
7	Meithoxygruppen		Methoxygruppen			7	Methoxygruppen		Methoxygruppen	Beispiel 9	3,736	26,32
		Beispiel 4					Äthylcellulose, Viskosität 50	4,144	Äthylcellulose
	Beispiel 3	Benzocain, 20 mg	Beispiel 5				Beispiel ?
	Dibucain, 3 mg		Triamcinolonacetonid, 0,25 mg					Beispiel 8
		1,002	20	8		Insulin, 250 int. Einheiten
	Triamcinolonacetonid	0,0227					0,05
	0,10 % Calciumcyclamat	0,227			0,0227
1	1,00% Kirschgeschmack	0,0227	25	1	0,2268
2	0,10% Methylparaben	0,0023		2	0,0227
3	0,01 % Propylparaben	0,1134		3	0,3023 0,1134
4	0,50 % Farbstoff	21,281		4	22,63
5	Hydroxypropylmethylcellulose mit		30	5
6	einem Gehalt von 7 bis 12% Pro-			6
7	pylenglykoläther und 28 bis 30%			7
	Methoxygruppen
		35
				Natriumbicarbonat, 0,3 - 0,91 g-Tabletten
			8
	1,002			Natriumcarbonat
				0,10% Calciumcyclamat
	0,0227	40		1,00% Kirschgeschmack
1	0,2268			0,10% Mithylparaben
	0,02268		I	0,01 % Propylparaben
2	0,0023		2	0,50% Farbstoff
3	0,1134		3	Hydroxypropylmethylcellulose mit
4	21,281	45	4	einem Gehalt von 7 bis 12 % Pro-
5			5 6	pylenglykrläther und 28 bis 30%
6			7	Methoxygruppen
7				Äthylcellulose, Viskosität 50
		50



	0,0122
	0,0227	55
	0,2268		1
1	0,0227		2
2	0,0023		3
3	0,1134	60	4
4	22,280		5
5			6
6			7
7		65


		8

Beispiel 10 d-Desoxyephedrinhydrochlorid, 5 mg

Nr. Bestandteil kg

1 d-Desoxyephedrinhydrochlorid

2 0,10% Calciumcyclamat

3 1,00% Kirschgeschmack

4 0,10% Methylparaben

5 0,01 % Propylparaben

6 0,50 % Farbstoff

7 Hydroxypropylmethylceilulose mit einem Gehalt von 7 bis 12% Propylenglykolüther und 28 bis 30% Methoxygruppen

Repräsentative Beispiele für den Verlauf der Wirkstofffreigabe

260 Einzelversuche wurden an 31 Personen sowohl mit Pastillen als auch Tabletten durchgeführt, die entweder in die Mundhöhle geschoben oder sublingual gehalten wurden. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

3) Dauer bis zur vollständigen Auflösung

Mittlerer Bereich pro Tablette von 0,91 g: 158-215 Minuten

In die Mundhöhle eingeschobene oder sublingual
angewendete Tabletten

Mittlerer Bereich pro 10 g Träger: 29,4-42,1 Minuten

Mittlerer Bereich pro Tablette von 0,454 g: 149 212 Minuten

Mittlerer Bereich pro Tablette von 0,91 g: 294-441 Minuten

0,252	I)	II)	2)	Γι	Dauer der teil
0,0227				weisen Auflösung
0,2268
0,0227	Dauer bis zur voll
0,0023	ständigen Auflösung
0,1134
22.427

3) Dauer bis zur vollständigen Auflösung

Dauer bis zur teilweisen Auflösung

Pastillen

Mittlerer Bereich pro '/log Träger 15, 8-21,5 Minuten

Dauer bis zur vollständigen Auflösung

Mittlerer Bereich, pro Pastille von 0,454 g: 81-108 Minuten

Es ist zu bemerken, daß der Träger- oder HilfsstolT für den Wirkstoff oder das Medikament unschädlich und ungiftig ist, und daß durch Veränderung des Mengenverhältnisses von Methylcellulose und Äthylcellulose oder durch Veränderung von Größe und Gewicht eines bestimmten Produkts oder durch Kombination beider Maßnahmen eine gewünschte zuverlässige Freigabe des Wirkstoffs oder Medikaments in einfacher, bilder und zuverlässiger Weise erreicht werden kann. Natürlich können die verschiedensten Wirkstoffe den Produkten in jeder beliebigen erforderlichen oder genehmigten Menge für die Behandlung zahlreicher verschiedener Krankheiten oder Beschwerden zugesetzt werden. Ferner sollen Produkte nicht geschluckt werden, wodurch sie sich von den bisher bekannten Zubereitungen mit protrahiertur Freigabe des Wirkstoffs unterscheiden.

Claims

Patentanspruch:

Langwirkende geformte pharmazeutische Zubereitungen, die längere Zeit im Mund behalten werden sollen und einen durch die Schleimhaut resorbierbaren therapeutischen Wirkstoff sowie ein Methylcellulosederivat als oralen Träger enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger 100 bis 80% Hydroxypropylmethylcellulose hergestellt unter Verwendung von 7 bis 12% Hydroxypropoxy- und 28 bis 30% Methoxygruppen und 0 bis 20% Athylcellulose enthält, wobei das tablettierbare trockene Gemisch vor dem Formen auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 80% gebracht und anschließend zusammen mit dem Wirkstoff bei Drücken von 0,35 bis 0,56 kg/cm² zu Pastillen, Dragees oder Tabletten geformt wird.

Die Erfindung betiifft langwirkende, geformte pharmazeutische Zubereitungen, die im Mund gehalten oder in der Mundhöhle oder sublingual verwendet werden sollen und einen Wirkstoff enthalten, der mit einem Gemisch aus 100-80% Hydroxypropylmethylcellulose und 0-20% Athylcellulose oder Cellulosederivaten gepreßt ist und während des Gebrauchs langsam den Wirkstoff durch Kontakt mit den Mundflüssigkeiten, z. B. dem Speichel, über einen Zeitraum von etwa 1-8 Stunden freigeben. Die Erfindung betrifft speziell langwirkende Pastillen, Dragees oder Tabletten, die bis zu einem Druck von 0,35 bis 0,56 kg/cm² gepreßt werden. Diese Produkte werden gelutscht oder sublingual verwendet, wobei sie eine aktive therapeutische Substanz freigeben, die aus dem Mund entfernt werden kann, wenn eine Unterbrechung der Medikation gewünscht wird.

Übliche Produkte, die den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum abgeben, sind allgemein bekannt und haben eine Reihe von Vorteilen, die sich daraus ergeben, daß die Medikation ununterbrochen über eine längere Zeit erfolgt, wodurch die Notwendigkeit des häufigen Einnehmens des Medikaments vermieden wird, während gleichzeitig ein gewünschter Wirkstoffspiegel im Blut erreicht wird. Es ist ferner bekannt, daß viele Produkte mit Wirkstoffabgabe über einen langen Zeitraum insofern unzuverlässig sind, als der Verlauf der Wirkstoffabgabe erratisch ist, woraus sich die Gefahr einer anfänglichen Uberdosierung ergibt. Wenn der Wirkstoff andererseits zu fest im Produkt gebunden ist, geht ein großer Teil wirkungslos durch das physiologische System, oder es v/ird nur eine therapeutisch unwirksame Dosis verabfolgt. Beide Erscheinungen sind äußerst unerwünscht. Gewisse Produkte, deren Wirkstoff über einen längeren Zeitraum abgegeben wird, erfordern eine erhebliche Verarbeitung, so daß der Wirkstoff entweder in den Magensäften, die häufig von saurer Natur sind, oder in den Darmsäften, die gewöhnlich alkalisch sind, verfügbar wird. Aus diesem Grunde lassen die bekannten Produkte mit längerer Wirkstoffabgabe viel zu wünschen übrig. Das Problem der Schaffung eines wirksamen, leicht herstellbaren Produkts mit zuverlässiger Abgabe des Wirkstoffs nach einem bestimmten Plan oder Schema ist noch zu lösen.

Aus W, A, R ί t s c h e |, »Die Tablette«, Editio Cantor KG, 1966, S. 49 bis 50,73, sind Oraltabletten bekannt, die jedoch relativ große Anteile wasserlösliche Substanzen, wie Rohrzucker und relativ große Anteile wasserlösliche Bindemittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, enthalten, die trocken verarbeitet werden und schließlich mit hohem Druck gepreßt und/ oder unter Weglassen von Sprengmitteln mit einem lipophylen Film überzogen werden. Diese bekannten

ίο Oraltabletten haben jedoch die bereits bekannten Nachteile einer unkontrollierten Abgabe der Wirksubstanz.

Es wurde nun gefunden, daß ein zuverlässiges und wirksames, langwirkendes Produkt sehr einfach hergestellt werden kann, indem eine geeignete Menge praktisch jedes gewünschten Wirkstoffs oder Medikaments mit Methylcellulose oder mit einem Gemisch von Hydroxypropylmethylcellulose und Äthylpdlulose gepreßt wird, wobei die Dauer der Freigabe des Wirk-Stoffs und der Verlauf dieser Freigabe durch das Mengenverhältnis von Hydroxypropylmethylcellulose zu Athylcellulose und/oder durch die Größe und das Gewicht des Produkts oder durch eine Kombination beider Faktoren eingestellt werden können.

Dabei ist der erfinderische Schritt insbesondere im Anfeuchten eines Trägers aus bestimmten Substanzen sowie in dem Verformen der Mischung aus Träger und Wirkstoff bei niedrigem Druck zu sehen.

Gegenstand der Erfindung sind langwirkende geformte pharmazeutische Zubereitungen, die längere Zeit im Mund gehalten werden sollen und einen durch die Schleimhaut resorbierbaren therapeutischen Wirkstoff sowie ein Methylcellulosederivat als oralen Träger enthalten und dadurch gekennzeichnet sind, daß der Träger 100 bis 80% Hydroxypropylmethylcellulose hergestellt unter Verwendung von 7 bis 12Gew.-% Hydroxypropoxy und 28 bis 30 Gew.-% Methoxygruppen und 0 bis 20% Athylcellulose enthält, wobei der Träger vor dem Formen auf einen gesteuerten Feuchtigkeitsgehalt gebracht, getrocknet und anschließend zusammen mit dem Wirkstoff bei Drucken von 0,35 bis 0,56 kg/cm² zu Pastillen, Dragees oder Tabletten geformt wird.

Im allgemeinen werden die langwirkenden Produkte gemäß der Erfindung hergestellt durch Pressen der geeigneten Menge des Wirkstoffs mit einem Gemisch aus 100 bis 80% Hydroxypropylmethylcellulose und 0 bis 20% Athylcellulose oder Cellulosederivaten zu Pastillen, Bonbons, Dragees oder Tabletten. Diese

so Produkte sollen nicht geschluckt wellen, sondern sind in der Mundhöhle zu halten oder sublingual zu verwenden. Während sie in dieser Weise zurückgehalten werden, geben sie allmählich den Wirkstoff durch Kontakt mit den Mundflüssigkeiten über einen Zeitraum von etwa 1 -8 Stunden ab. Die Produkte können auch mit Hilfsstoffen, z. B. synthetischen Süßstoffen, einem Farbstoff, Geschmacksstoff und einem Konservierungsmittel hergestellt werden. Durch Variation des Mengenverhältnisses von Hydroxy-

propylmethylcellulose zu Athylcellulose oder deren Derivaten und durch Änderung des Feuchtigkeitsgehaltes kann die Dauer der Freigabezeit leicht eingestellt werden, oder die Abgabe des Wirkstoffs kann durch Größe und Gewicht des geformten Produkts oder durch eine Kombination beider Faktoren geregelt werden. Beispielsweise gibt eine im Mund gehaltene Pastille von 0,324 g den Wirkstoff gleichmäßig über einen Zeitraum von 1,5 Stunden durch Auflösung oder