DE1492107C3

DE1492107C3 - Verfahren zur Herstellung einer Acetylsalicylsauretablette

Info

Publication number: DE1492107C3
Application number: DE1492107A
Authority: DE
Inventors: H M Apelian; E H Gans
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1964-01-27
Filing date: 1965-01-27
Publication date: 1973-12-06
Also published as: DE1492107B2; ES308585A1; DE1492107A1; FI51046C; US3388041A; BE658905A; FI51046B; BR6566484D0; GB1070492A; FR4768M; SE375236B

Description

Acetylsalicylsäure stellt ein· universell gebrauchtes Arzneimittel zur Behandlung von geringeren Schmerzen und Beschwerden und zur Linderung der Symptome von Fieber und anderen allgemeinen Erkrankungen dar. Von besonderem Wert ist Acetylsalicylsäure für die Linderung von anhaltenden Schmerzen und anderen Beschwerden, die Unbehagen verursachen und den Schlaf beeinträchtigen, während der Nacht. Um einen wirksamen therapeutischen Salicylatspiegel im Körper aufrechtzuerhalten, ist jedoch während der Nacht eine wiederholte Einnahme erforderlich, was die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigt.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung einer Acetylsalicylsäuretablette, die Acetylsalicylsäure in einer Geschwindigkeit freisetzt, welche therapeutische Salicylat-Blutspiegel über einen Zeitraum von 8 bis 12 Stunden nach der oralen Einnahme liefert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Acetylsalicylsäure mit einer Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose und Äthylcellulose in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel granuliert wird, wobei die Menge jedes der genannten Cellulosederivate zwischen 0,25 und 2,0 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteilen Acetylsalicylsäure im Granulat beträgt, das Granulat getrocknet wird, bis die eingetrocknete Lösung einen klaren Film oder Überzug mit einem Gehalt an flüchtigen Bestandteilen von weniger als etwa 1 °/o bildet, die filmüberzogenen Acetylsalicylsäuren zu kleinen Teilchen gesiebt werden und anschließend das Granulat zu Tabletten verpreßt wird.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß das ausgesiebte kleine Granulat zusammen mit einer Schicht aus einem Granulat für rasche Freisetzung, bestehend aus Stärke oder einem anderen rasch freisetzenden Excipienten und 165 bis 485 mg granulierter Acetylsalicylsäure pro Tablette von weniger als 1,19 mm Teilchendurchmeiser, zu einer Zweischichtentablette verpreßt wird, wobei die aus dem ausgesiebten Granulat bestehende Dauerfreigabeschicht 165 bis 650 mg Acetylsalicylsäure pro Tablette enthält.

Es wurde bereits eine Anzahl von Cellulosederivaten zur Herstellung von Tabletten mit Dauerfreigabe verwendet. Jedoch stellte es sich heraus, daß keine der bisher bekannten Zusammensetzungen bei der Herstellung von Acetylsalicylsäuretabletten mit Dauerfreigabe erfolgreich war. Beispielsweise benötigen einige der bekannten Rezepte einen großen Prozentsatz an Cellulosegummi und, um einen wirksamen Blutspiegel über einen Zeitraum von 12 Stunden aufrechtzuerhalten, waren die Tabletten zu groß. Die Erfindung zeichnet sich dagegen dadurch aus, daß eine ungewöhnlich kleine Menge an Trägern für die Dauerfreisetzung erforderlich ist, um die gewünschten Ergebnisse zu erzielen. Bei Verwendung in der nachstehend beschriebenen neuen Kombination ist zur Erzielung optimaler Ergebnisse nur eine so geringe Menge an Cellulosederivaten wie 1 % erforderlich.
Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäß herstellbaren Zusammensetzung werden durch die Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose, welche hydrophil und in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, in Kombination mit Äthylcellulose, welche hydrophob und in organischen Lösungsmitteln löslich ist, erhalten.

Unter organischen Lösungsmitteln kommen Vorzugsweise Pyridin, Eisessig, Äthylenchlorhydrin, Fufurylalkohol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Äthanol und Aceton in Betracht.

Besonders bevorzugt wird ein Anteil zwischen etwa 0,3 und 3,0 Teilen Hydroxypropylmethylcellulose pro Teil Äthylcellulose. Die Gesamtmenge an beiden Komponenten im Verhältnis zur Acetylsalicylsäure in der Dauerfreigabezusammensetzung kann zwischen etwa 0,5 und 4,0 Teilen Celluloseexcipient pro lOOTeile Acetylsalicylsäure variieren.

Tabletten, die nur aus einer Dauerfreigabezusammensetzung bestehen und die eine andauernde gleichmäßige Freigabe von Acetylsalicylsäure über einen längeren Zeitraum ermöglichen, sind brauchbar, um eine Acetylsalicylsäuretherapie fortzusetzen, nachdem geeignete Blutspiegel erreicht wurden.

Bei einer Zweischichtentablette liegt das Tablettengewicht zwischen etwa 650 und 720 mg. In der Dauerfreigabeschicht der Tablette werden etwa 325 bis 390 mg Acetylsalicylsäure und zwischen etwa 1,75 und 14 mg Gesamtgewicht der beiden Cellulosederivate bevorzugt. In der zur raschen Freigabe bestimmten Tablettenschicht werden zwischen etwa 285 und etwa 310 mg Acetylsalicylsäure und zwischen etwa 2,0 und 45 mg an Stärke oder einem anderen rasch freisetzenden Excipienten bevorzugt. Falls gewünscht, kann jeder der beiden Schichten ein Farbstoff zugesetzt werden, um die Zweischichtenkonstruktion der Tablette kenntlich zu machen.

Die Komponenten der beiden Tablettenschichten werden getrennt nach irgendeiner der branchenüblichen Granulationsmethoden hergestellt. Für die

Zwecke der Erfindung wird die Verwendung einer Granulationsart bevorzugt, die als Naßgranulation bekannt ist. Granulationsmethoden werden in Remingtons »Practice of Pharmacy«, 1956, beschrieben.

Zur Herstellung der Zwei Schichtentablette unter Verwendung von zwei verschiedenen Granulatzusammensetzungen kann eine übliche Tablettiermaschine verwendet werden, die eine Reihe von Formgesenken und sich hin- und herbewegenden Stempeln aufweist. Die Steuernocken der Maschine werden so eingestellt, das jedes Formgesenk zweimal gestanzt wird, bevor die Tablette ausgeworfen wird. Außerdem sollte die Maschine mit zwei üblichen Beschickungsbehältern versehen sein, die an auseinanderliegenden Stellen auf dem Fortbewegungsweg der Formplatte angebracht sind. Jedes Formgesenk wird mit einer geeigneten Menge einer der Granulatmassen gefüllt, und dann wird der Stempel in die vertiefte Form eingeführt, um das Granulat zu nivellieren. Nach dem Herausziehen hinterläßt der Stempel das Formgesenk etwa halb gefüllt. Dann wird eine abgemessene Menge der anderen Granulatmasse in den noch ungefüllten Teil der vertieften Form gebracht. Der Stempel wird wieder in die Formvertieiung eingeführt und komprimiert die zweite Füllung und die gesamte Tablette zu einer festen Zweischichttablette.

Das folgende Beispiel zeigt eine spezielle Ausführungsform der Erfindung.

	B e i sp i e	Prozent	Menge	1	Bestandteile
			pro Tabeltte
Schicht	51,020	mg	Acetylsalicylsäure,
		350,00	USP
	0,255		Hydroxypropylme-
		1,75	thylcellulose, NF,
			60 HG, 4000 cp
	0,255		Äthylcellulose, NF,
		1,75	20 cp
Dauerfrei	0,510		Talkum, USP
gabe	(4.08)¹)	3,50	S. D. Alkohol
		(28,00)i)	Nr. 23 A, 95%
	52,040		Summe pro Schicht
	43,732	357,00	Aspirin, USP
	0,030	300,00	FD und C Rot Nr. 3
rasche	4,198	0,20	Stärke, USP
Freigabe	47,96	28,80	Summe pro Schicht
1	100,0 "/„	329,00	Gesamtgewicht der
		686,00	Tablette

ralgien und Schleimbeutelentzündungsschmerzen, geringeren rheumatischen Beschwerden und Schmerzen, Muskelbeschwerden und -schmerzen, Zahnschmerzen und den Schmerzen und Beschwerden, die auf kleinere 5 orale chirurgische Eingriffe folgen, empfohlen.

Die Reaktivität der erfindungsgemäß erhältlichen Zweischichten-Acetylsalicylsäuretablette zur Dauerfreisetzung zeichnet sich durch den raschen Zerfall der für die rasche Freisetzung bestimmten Schicht aus,

ίο die einen therapeutischen Salicylatblutspiegel erzeugt und durch eine gleichzeitige langsame Freigabe von Acetylsalicylsäure aus der Dauerschicht, welche allmählich absorbiert wird, um einen therapeutischen Salicylatblutspiegel für bis zu 12 Stunden aufrechtzuerhalten, aus.

Herstellung eines Granulats zur Dauerfreigabe
(200000 Tabletten)

Für die obige Tablettenzusammensetzung werden 61 S.D.-Alkohol in einen Behälter von geeigneter Größe eingewogen, der mit einem explosionssicheren Hochgeschwindigkeitspropellerrührer ausgerüstet ist. _m 0,352 kg Hydroxypropylmethylcellulose und 0,352kg Äthylcellulose werden miteinander gemischt. Diese Excipientenmischung wird langsam unter sehr schnellem Rühren zum Alkohol gegeben und 30 Minuten gemischt, um eine gleichmäßige klumpenfreie Suspension zu erhalten. Zusätzlicher Alkohol wird der Suspension zugesetzt, bis ihr Gesamtgewicht 5,7 kg beträgt.

Die Lösung bildet nach dem Trocknen einen klaren Film.

70 kg Acetylsalicylsäure werden in eine Granuliervorrichtung gebracht, und die Granulation wird mit der oben hergestellten Granulierlösung vervollständigt.

Das Naßgranulat läßt man durch einen oszillierenden Granulator mit einem Sieb Nr. 4 (4,76 mm Maschenweite) passieren. Das Granulat wird dann auf Trockenbleche ausgebreitet und getrocknet, bis der Gehalt an flüchtigen Bestandteilen weniger als etwa 1,0 % beträgt. Dann wird das Granulat durch ein Sieb Nr. 16 (1,19 mm Maschenweite) in der oszillierenden Granuliervorrichtung passiert, und 0,70 kg Talkum werden zugegeben und eingemischt.

*) Ungefährer Wert. Die Substanz erscheint im fertigen Produkt nicht.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Acetylsalicylsäuretabletten mit Dauerfreigabe können als Analgetikum und Antipyretikum in gleicher Weise wie eine übliche Aspirintablette der gegenwärtig im Gebrauch befindlichen Art angewendet werden. Die Zweischichtacetylsalicylsäuretabletten werden bei einer Dosierung von zwei Tabletten für je 8 bis 12 Stunden zur Linderung von einfachen Kopfschmerzen, Erkältungen, Nervenspannungen, Menstruationsbeschwerden, Neu-Herstellung des rasch freisetzenden Granulats
(200000 Tabletten)

60 kg Acteylsalicylsäure, 5,76 kg Stärke und 40 g FD und C Nr. 3 werden in einen Mischer gebracht und durch ein Fitzpatrick-Mahlwerk passiert, unter Anwendung von Stoßförderung, einem Sieb Nr. 00 und mittlerer Geschwindigkeit. Die Pulvermischung wird in eine Klumpenpresse überführt, und die erhaltenen Klumpen werden zu einem kleinen Granulat verringert durch Passieren eines oszillierenden Granulators mit einem Sieb Nr. 16 (1,19 mm Maschenweite).

Herstellung der Tabletten

Eine Schichtpresse wird dazu verwendet, Tabletten mit einer Geschwindigkeit von mehreren hundert Stück pro Minute oder bis zu mehreren tausend pro Minute, je nach der Art der verwendeten Schichtpreßmaschine, herzustellen.

Die Vertiefungen werden bis zu einem Gewicht von 357 mg mit dem Material für die Dauerfreigabeschicht gefüllt, und der Schichteinstampfkompressionsdruck wird so eingestellt, daß eine Schicht mit glatter Oberfläche gepreßt wird.

Die Vertiefungen, welche die Dauerfreigabeschichten enthalten, werden mit dem Granulat für die rasche Freisetzung bis zu einem Gewicht von 329 mg für die zur raschen Freisetzung bestimmte Schicht gefüllt. Die Schichten werden zusammengepreßt, so daß eine gute Bindung und eine scharfe Trennlinie zwischen den Schichten erhalten werden, und zwar bis zu einem Bruchdruck von 8 bis 12 kg (Stokes Tester).

Zur Herstellung von Tabletten, die lediglich aus den Dauerfreigabegranulaten bestehen, wird das übliche Tablettenherstellungsverfahren verwendet.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellte Tablette setzen nach dem Schlucken praktisch sofort ungefähr die normale Dosis von 325 mg Acetylsalicylsäure frei. Der Dauerfreigabeteil der Tablette zerfällt nicht sofort infolge der Schutzwirkung der Cellulosederivate, die einen Film oder Überzug über die Acetylsalicylsäureteilchen bilden. Dieser aus hydrophilen und hydrophoben Stoffen zusammengesetzte Überzug löst sich langsam auf und setzt die Acetylsalicylsäure langsamer frei als es sich normalerweise auflösen würde. Infolge der Schutzwirkung der Cellulosederivate wird die Acetylsalicylsäure in diesem Teil der Tablette mit ausreichender Geschwindigkeit freigesetzt, um einen therapeutischen Blutspiegel des Salicylate im Blutstrom über einen Zeitraum von 8 bis 12 Stunden aufrechtzuerhalten.

Obwohl bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung die Tabletten ungefähr 325 mg'·Acetylsalicylsäure in der zur raschen Freisetzung bestimmten Schicht und etwas mehr in der Dauerfreigabeschicht zur Verfügung stellen, kann jeder Schicht mehr oder weniger Acetylsalicylsäure einverleibt werden, um Tabletten für Spezialzwecke zu verschaffen. So kann die Schicht zur raschen Freigabe zwischen etwa 165 und 485 mg Acetylsalicylsäure enthalten, während die Dauerfreigabeschicht zwischen etwa 165 und 650mg

ίο Acetylsalicylsäure enthalten kann.

Es wurden klinische Untersuchungen durchgeführt, wobei einmal normale Acetylsalicylsäuretabletten in 10 g Dosierungen und andererseits erfindungsgemäß hergestellte Tabletten mit 10 g Dosierungen in einer Schicht und 10 g Dosierungen in der Dauerfreigabeschicht verabreicht wurden. Es wurde die Plasma-Konzentration an Gesamtsalicylat an 10 normalen Personen bestimmt. Es ergab sich, daß in den ersten Stunden die erfindungsgemäß hergestellten Tabletten ihre Acetylsalicylsäure in der gleichen Zeit freisetzten wie die normalen Tabletten. Jedoch fiel nach sieben Stunden der Blutspiegel an Acetylsalicylsäure bei den Patienten, die normale Tabletten genommen hatten, auf einen unwirksamen Stand ab. Dagegen wurde bei Patienten, die die erfindungsgemäßen Tabletten genommen hatten, wirksame Mengen an Salicylat noch nach 12 Stunden und sogar noch nach 14 Stunden im Blutspiegel gefunden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer Acetylsalicylsäuretablette, die Acetylsalicylsäure in einer Geschwindigkeit freisetzt, welche therapeutische SaIicylat-Blutspiegel über einen Zeitraum von 8 bis 12 Stunden nach der oralen Einnahme liefert, dadurch gekennzeichnet, daß Acetylsalicylsäure mit einer Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose und Äthylcellulose in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel granuliert wird, wobei die Menge jedes der genannten Cellulosederivate zwischen 0,25 und 2,0 Gewichtsteile auf 100 Gewichtsteile Acetylsalicylsäure im Granulat beträgt, das Granulat getrocknet wird, bis die eingetrocknete Lösung einen klaren Film oder Überzug mit einem Gehalt an flüchtigen Bestandteilen von weniger als etwa 1 % bildet, die filmüberzogenen Acetylsalicylsäureteilchen zu kleinen Teilchen gesiebt werden und anschließend das Granulat zu Tabletten verpreßt .wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ausgesiebte kleine Granulat zusammen mit einer Schicht aus einem Granulat für rasche Freisetzung, bestehend aus Stärke oder einem anderen rasch freisetzenden Excipienten und L65 bis 485 mg granulierter Acetylsalicylsäure pro Tablette von weniger als 1,19 mm Teilchendurchmesser, zu einer Zweischichtentablette verpreßt wird, wobei die aus dem ausgesiebten Granulat bestehende Dauerfreigabeschicht 165 bis 650 mg Acetylsalicylsäure pro Tablette enthält.