DE2950977C2

DE2950977C2 -

Info

Publication number: DE2950977C2
Application number: DE2950977A
Authority: DE
Inventors: Donald E. Dublin Ie Panoz; Gilbert Paris Fr Corneille
Original assignee: Elan Corp PLC
Current assignee: Perrigo Co PLC
Priority date: 1978-12-22
Filing date: 1979-12-18
Publication date: 1987-11-05
Also published as: AT376567B; ES487151A1; IE792452L; ATA808179A; US4726951A; US4609542A; CH647676A5; IT1164548B; GB2039737A; IE48715B1; DE2950977A1; GB2039737B; IT7928301A0; AR229346A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue galenische Zubereitungformen für oral zu verabreichende Medikamente. Sie betrifft insbesondere galenische Zubereitungsformen für Medikamente mit programmierter, beliebig regulierbarer Freisetzung, welche die Diffusion der darin enthaltenen Medikamente nach einer völlig vorbestimmten Kinetik erlauben.

Die pharmazeutische Industrie verfügt zwar über ein großartiges Arsenal von Drogen und Medikamenten; sie befindet sich jedoch noch im Stadium der tastenden Versuche hinsichtlich der besten Verabreichungsform, der Art und des Mechanismus der Medikamentenwirkung im menschlichen Körper, des Schicksals der Medikamente im Organismus und der Bestimmung der wirksamen Mengen der Medikamente, welche verabreicht werden müssen. Hinzukommen die sehr verschiedenen Eigenschaften der verabreichten Wirkstoffe, von denen einige eine schnelle und die anderen eine sehr langsame, unvollständige und irreguläre Absorption haben und die auch mehr oder weniger löslich sind oder die Neigung haben, zu hydrolysieren oder sich zu zersetzen oder - noch schlimmer - sich unter Hinterlassung eines mehr oder weniger toxischen Rückstandes zu zersetzen, oder die gegenüber bestimmten Teilen des Gastro-Intestinal-Traktes unverträglich oder aggressiv sind; es ist daher leicht verständlich, daß die Verabreichungsform eines Medikamentes genauso wichtig ist, wie die verabreichten Medikamente selbst.

Es sei noch die Tatsache erwähnt, daß die Absorption gewisser Medikamente nur in einer ganz bestimmten Umgebung stattfinden kann, insbesondere im Hinblick auf den pH-Wert, die Lösungsmittel, die Konzentration etc. Andere schließlich können nur in ganz bestimmten Punkten des Intestinal-Traktes absorbiert werden, z. B. in bestimmten Teilen des Duodenums oder des Dünndarms etc. Es ist daher verständlich, daß die pharmazeutische Industrie seit langem das Problem der Medikamentenabsorption zu lösen versucht hat, entweder durch Einwirkung auf die Wirkungsdauer der Medikamente oder durch Kontrolle und Regulierung ihrer Freisetzung. So sind die verschiedenen sogenannten Retard-Formen entstanden, unter denen man Medikamentenformen kennt, die von Magen-löslichen, Magen-resistenten oder Darm-löslichen Schutzschichten umhüllt sind; ferner Medikamentenformen, die von einer porösen Matrix umhüllt und mit einer dünnen permeablen Schicht versehen sind; ferner mehrschichtige galenische Zubereitungsformen, d. h. Tabletten, in denen die medikamentösen Substanzen in verschiedenen Schichten verteilt sind, welche durch aufeinanderfolgende Kompressionen übereinander angeordnet und gegebenenfalls durch Grundmassenschichten getrennt sind; Mikrokapseln, bestehend aus kleinen Basisteilchen, die von einer Schutzhaut umhüllt sind; Tabletten, welche in ihrer Masse Retard-Mikrokapseln enthalten; galenische Zubereitungsformen, die mit Dialysemembranen versehene kugelförmige Teilchen enthalten; Kapseln, die mit Tabletten gefüllt sind, welche den oder die Wirkstoffe enthalten und mit Schichten verschiedener Bestandteile und verschiedener Dicke umhüllt sind.

Die Verschiedenheit der bislang vorgeschlagenen Lösungen erlaubt es, daß man eine bestimmte Prozentzahl an Zersetzung im Magen, eine andere im Duodenum und wieder eine andere im Dünndarm etc. erhält.

Alle bislang vorgeschlagenen galenischen Zubereitungsformen liefern, wenn man Konzentrationskurve des Medikaments im Blut in Funktion zur Zeit aufzeichnet, eine oder mehrere, mehr oder weniger ausgeprägte Spitzen, ein oder mehrere, mehr oder weniger ausgeprägte Täler und in jedem Fall ein regelmäßiges Plateau.

Man hat auch schon mit anderen Möglichkeiten zur Steigerung und Verstärkung der Medikamentenwirksamkeit gespielt (insbesondere mit dem Ziel die Dosen zu verändern), z. B.: Mikronisierung des Wirkstoffs, wodurch seine spezifische Oberfläche beträchtlich gesteigert wird; Zusatz eines Lipids, was zu einer Verstärkung von etwa 20% führt, aber mit dem Preis, daß ein gewichtsmäßiger Zusatz des Lipids in der Größenordnung von 600% bezogen auf den Wirkstoff hingenommen werden muß, wodurch die orale Einnahme schwierig bis sehr schwierig wird.

Bei der neuen galenischen Zubereitungsform gemäß vorliegender Erfindung erhält man entweder vollkommene Absorptionskurven, unabhängig von den Eigenschaften des Wirkstoffes (zerbrechliche Medikamente, mit langsamer oder schneller Absorption etc.) und/oder Absorptionskurven mit vorregulierter und vorbestimmter Kinetik, wobei die therapeutische Wirkung des Medikaments beträchtlich verstärkt und das Volumen der einzunehmenden pharmazeutischen Zubereitungsform beträchtlich vermindert wird.

Durch die Anwendung der sehr hohen Drucke wird das Volumen der Medikamentenzubereitung sowie die Menge der Schutzlipide beträchtlich vermindert (in der Größenordnung von 10²), wobei man eine größere Potentialisierung als bei den bislang bekannten pharmazeutischen Zubereitungen erhält.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Gewinnung einer neuen galenischen Retard-Form für die orale Verabreichung, welche besser den Erfordernissen der Praxis entspricht; als die bislang bekannten Formen.

Diese Aufgabe wird bei einer neuen galenischen Zubereitungsform der eingangs genannten Gattung dadurch gelöst, daß sie aus einer Assoziation der folgenden Bestandteile zusammengesetzt ist:

a) zerkleinerte Granalien die man durch hohen bis sehr hohen Druck erhalten hat, mit einem zentralen Kern, der von mehreren Schichten umgeben ist, welche ein Gemisch aus einem oder mehreren Wirkstoffen mit einer aktiven Grundmasse enthalten, welche ein physiologisch aktives Neutralisationsmittel zur Kontrolle des pH-Wertes enthält, wobei die die Wirkstoffe enthaltenden Schichten voneinander durch Schichten der Grundmasse getrennt sind, welche die langsame Durchdringung der Verdauungs- und Nahrungssäfte bestimmt;
b) zerkleinerte Granalien die man durch hohen bis sehr hohen Druck erhalten hat und welche einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die von Grundmasse umhüllt sind, welche die langsame Durchdringung der Verdauungs- und Nahrungssäfte bestimmen;
c) zerkleinerte Granalien welche einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten und durch hohen bis sehr hohen Druck erhalten wurden, sowie von einer sehr dünnen Lipidschicht umhüllt sind, welche in einer Menge von 5 bis 30% bezogen auf den oder die Wirkstoffe vorhanden sind, wobei das Mengenverhältnis jedes Typs der oben unter a), b) und c) definierten zerkleinerten Granalien von 0 bis 100% variieren kann, je nach der gewünschten Absorptionskurve des in der galenischen Zubereitungform vorhandenen Medikaments, wobei selbstverständlich a), b) und c) nicht gleichzeitig 0 sein dürfen.

Besondere Ausführungsformen sind dadurch gekennzeichnet, daß die Kompression mit einem Druck von 10 Tonnen oder mehr durchgeführt wird,
daß die Teilchengröße der zerkleinerten Granalien 0,2 bis 2,0 mm Durchmesser beträgt,
daß die das Medikament enthaltende Grundmasse bei den zerkleinerten Granalien des Typs a) aus einer oder mehr Substanzen der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Äthylcellulose, Methacrylate, Acetophthalate und Schellack zusammengesetzt ist,
daß das Mittel zur Kontrolle des pH-Wertes aus der Gruppe der organischen Säuren gewählt wird, welche in Alkohol und/oder in Chloroform und/oder in Äther und/oder in Azeton und/oder in Wasser löslich und pharmazeutisch akzeptierbar sind, sofern man den pH-Wert im Moment der Emission des Medikaments senken will, oder aus der Gruppe der alkalischen Karbonate und Dikarbonate, der Alkalisalze von pharmazeutisch akzeptierbaren schwachen organischen Säuren und/oder organischen Basen, die in Alkohol und/oder in Wasser löslich und pharmazeutisch verträglich sind, sofern man den pH-Wert während der Emission des Medikaments erhöhen will, unter der Voraussetzung, daß das Mittel zur Kontrolle des pH-Wertes im gleichen Lösungsmittel wie der oder die Wirkstoffe löslich ist,
daß der Grundstoff welcher die das Medikament enthaltenden Schichten trennt, bei den zerkleinerten Granalien des Typs a), oder die zerkleinerten Granalien des Typs b) umhüllt, oder mit den aktiven Wirkstoffen der zerkleinerten Granalien des Typs c) vermischt ist, gleichfalls aus einer oder mehreren Substanzen der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Äthylcellulose, Methacrylate, Azetophthalate und Schellack besteht,
daß das pharmazeutisch akzeptierbare Lipid, welches zur Umhüllung der zerkleinerten Granalien des Typs c) verwendet wird, in den gleichen Lösungsmitteln, wie die aktiven Wirkstoffe löslich ist,
daß das Mittel zur Kontrolle des pH-Wertes aus einem Gemisch von mehreren pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren unterschiedlicher Löslichkeit besteht,
daß das Gemisch der organischen Säuren aus Fumarsäure und/oder Weinsäure und/oder Zitronensäure besteht,
daß die Menge der Säure, welche als Mittel zur Kontrolle des pH-Wertes eingesetzt wird, bezogen auf die Mengen des Wirkstoffes, vom Zentralkern bis zur Peripherie der zerkleinerten Granalien abnimmt, so daß man zerkleinerte Granalien mit einem pH-Gradienten erhält,
daß das Verhältnis Säure/Wirkstoff von 1,5 bis 5/1 (Zentralkern) bis 0,2 bis 0,5/1 (periphere Schicht) variiert,
daß die Granalien Glucose und/oder Derivate der letzteren enthalten,
daß die Menge der eingesetzten Glucose und/oder ihre Derivate 1 bis 6 Gew.-% beträgt und
daß man zuerst mindestens eine der drei folgenden Typen von zerkleinerten Granalien herstellt:

1) Typ a) mit kontrolliertem pH-Wert):
- - man vermischt den oder die Wirkstoffe mit einem Zerkleinerungsmittel, falls erforderlich,
- - man granuliert dieses Gemisch mit einer Lösung des Mittels zur Kontrolle des pH-Wertes in einer Menge von 0,05 bis 1%, bezogen auf den Wirkstoff,
- - man granuliert anschließend mit den gewählten Grundmassen
- - man behandelt das erhaltende feuchte Granulat in einem Vibrationsgranulator
- - man trocknet die Granalien bei einer Temperatur von 30 bis 45°C
- - man führt dann eine Kompression unter einem Druck von 10 Tonnen oder mehr durch
- - man führt dann eine Zerkleinerung und Siebung durch, wobei man die Teilchen mit einer Größe von 0,2 bis 2,0 mm Durchmesser isoliert, während die kleineren und größeren Teilchen im Kreislauf zurückgeführt werden
- - dann umhüllt man mit Hilfe der gewählten Grundmassen
2) Typ b) (zerkleinerte, komprimierte Granalien):
- - man vermischt den oder die Wirkstoffe mit einem Zerkleinerungsmittel, falls erforderlich,
- - man granuliert dieses Gemisch mit der gewählten Grundmasse
- - man behandelt das feuchte Granulat in einem Vibrationsgranulator
- - man trocknet die Granalien bei einer Temperatur von 30 bis 45°C
- - man führt eine Kompression bei einem Druck von 10 Tonnen oder mehr durch
- - man zerkleinert und siebt das komprimierte Material und isoliert die Teilchen mit einer Größe von 0,2 bis 2,0 mm Durchmesser, wobei die kleineren und größeren Teilchen im Kreislauf zurückgeführt werden
- - man umhüllt mit der gewählten Grundmasse
3) Typ c) (mit Lipid behandelte zerkleinerte Granalien):
- - man vermischt den oder die Wirkstoffe mit einem Zerkleinerungsmittel, falls erforderlich,
- - man granuliert dieses Gemisch mit einer Lipidlösung, wobei die Menge der zugesetzten Lipide 5 bis 25 Gew.-%, bezogen auf den Wirkstoff, beträgt
- - man vermischt anschließend mit einer Lösung, welche die gewählten Grundmasse enthält
- - man behandelt das feuchte Granulat in einem Vibrationsgranulator
- - man trocknet die Granalien bei einer Temperatur von 30 bis 45°C
- - man führt eine Kompression bei einem Druck von 10 Tonnen oder mehr durch
- - man zerkleinert und siebt das komprimierte Material und isoliert die Teilchen mit einer Größe von 0,2 bis 2,0 mm Durchmesser, wobei die kleineren und größeren Teilchen im Kreislauf zurückgeführt werden
- - man umhüllt mit der gewählten Grundmasse, worauf man die auf diese Weise erhaltenen drei Typen von zerkleinerten Granalien im gewünschten Mengenverhältnis vermischt.

Bei der Durchführung der Versuche und Studien über die biologische Verfügbarkeit von oral zugeführten Medikamenten hat die Anmelderin in sehr deutlicher Weise die Wichtigkeit der physikalischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften gezeigt, deren Einfluß auf die biologische Verfügbarkeit der Medikamente und demzufolge auf die Behandlung der Krankheit selbst mindestens so wichtig ist, wie die chemische Natur des Moleküls selbst. Sie konnte den Einfluß der Faktoren wie Löslichkeit, pKa-Werte, kristalliner oder amorpher Zustand, Kristall- oder Solvatations-Wasser, Teilchengröße des Wirkstoffs und seine spezifische Oberfläche, mögliche Komprimierbarkeit der Wirkstoffteilchen, Einfluß des pH-Werts des Milieus, Bedeutung der Zusatzstoffe und der mit dem Wirkstoff verbundenen Grundmassen etc. aufzeigen.

Es ist auch Grund vorhanden, und dies um einen therapeutischen Effekt oder optimal eine "therapeutische Ratio" zu haben, daß man diese Faktoren nicht nur an jedes chemische Molekül, sondern auch je nach dem gewünschten therapeutischen Effekt anpaßt. Man verfährt nämlich im Falle eines Hypnotikums zum Beispiel in verschiedener Weise, wobei die Absorptionsgeschwindigkeit und die maximale Konzentration (der Peaks der Absorptionskurve) wichtiger sind als die absorbierte Gesamtmenge. Dagegen würde die gleiche Verbindung eine andere galenische Zubereitung haben, wenn es sich um den sedativen Effekt handelt, der gewünscht ist, in welchem Falle die absorbierte Gesamtmenge besonders wichtig ist. Desgleichen ist es zum Beispiel im Falle eines bactericiden Antibiotikums mitunter bevorzugt, wenn man unterbrochene erhöhte Absorptionspeaks hat, während bacteriostatische Verbindungen dagegen immer Blutspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration gegenüber den zu bekämpfenden Mikroorganismen benötigen.

Erfindungsgemäß besteht das Mittel zur Kontrolle des pH-Werts aus mehreren pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren unterschiedlicher Löslichkeit.

Bei der Auswahl der Mittel zur Neutralisation und Kontrolle des pH-Werts mit unterschiedlichen Löslichkeiten schafft man in gewisser Weise ein Phänomen der Retard-Neutralisation. Durch die verschiedenen Löslichkeiten werden diese Mittel zur Kontrolle des pH-Werts während des Weges des Wirkstoffs entlang des Gastro-Intestinal-Traktes freigesetzt und halten auf diese Weise die optimalen Absorptionsbedingungen entlang des Traktes aufrecht.

Eines der Ziele der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß der Einfluß eines Faktors, der genauso wichtig ist, wie der pH-Wert des Milieus, besser kontrolliert wird: Dieser ist nämlich nicht konstant und wechselt entlang des Gastro-Intestinal-Traktes, und das oral absorbierte Medikament muß daher einer Umgebung ausgesetzt werden, deren pH-Wert wechselt. Die Möglichkeit der Kontrolle der Wirkstoff-Freisetzung entlang des Weges des Medikaments im Gastro-Intestinal-Trakt setzt voraus, daß man die Löslichkeit des Medikaments in jedem Moment dieses Fortschreitens kontrollieren kann. Wenn man die Löslichkeit der meisten im Handel erhältlichen Medikamente untersucht, bemerkt man, daß sie beträchtlich in Funktion zum pH-Wert variieren. So zeigt Fig. 1 die Löslichkeit von zwei Handelsmedikamenten, nämlich Vincamin-Chlorhydrat (Kurve v₁, v₂ und v₃) und 2,6-bis (diethanolamino)-4,8-dipiperidinopyromido (5,4-d)pyrimidin (Dipyridamol) (Kurven d₁, d₂ und d₃) in Funktion zum pH-Wert.

Man sieht in dieser Figur sehr deutlich, daß die Auflösung von Vincamin bei pH 1,5 (Kurve v₁) nach 30 Minuten praktisch vollständig ist, während dies bei pH 3,0 (Kurve v₂) erst nach einer Stunde eintritt und bei pH 6 (Kurve v₃) nach 6 Stunden kaum 45% erreicht. Der Fall ist bei Dipyridamol noch ernster: Bei pH 1,5 (Kurve d₁) erreicht man die Total-Auflösung nach einer halben Stunde, bei pH 3 (Kurve d₂) ist sie nach 2 1/2 Stunden 90%, und bei pH 6 (Kurve d₃) überschreitet sie nie 15%.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man also quasi vollkommen die Kinetik der Diffusion eines Medikaments im Gastro-Intestinal-Trakt beherrschen.

Fig. 2 zeigt als Beispiel die Löslichkeit der zwei gleichen Medikamente wie in Fig. 1, aber nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zubereitet. Die Auflösungskurve ist identisch, wie auch der pH-Wert sein mag (1,5 bis 3,0 oder 6), und dies sowohl beim Vincamin (Kurve v) als auch bei Dipyridamol (Kurve d). Dieselben Ergebnisse erzielt man mit zahlreichen Medikamenten, insbesondere Diazepam, Cephalexin, Cimetidin, Cephalotin, Methyldopa, Cefazolin, Propanolol, Indomethacin, Ibuprofen, Doxycyclin, Amoxycillin, Furosemid, Dipyridamol, Spironolacton, Erythromycin, Gentamicin, Diclofenac, Glibenclamid, Althiasid, Naproxen, Propoxyphen, Allopurinol, Sulfamethoxazol, Ampicillin, Prosultiam, Lincomycin, Betamethason, Troleandomycin, Vincamin, Clonidin, Glafenin, Clometacin, Disopyramid, Sulpirid, Oxyphenbutazon, Clorazepat, Cephalosporin, Rifampycin und Sulindac.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß durch Zusatz von Glucose oder deren Derivaten die intestinale Absorptionsgeschwindigkeit gesteigert wird: Man kann also je nach den gewünschten Absorptionskurven die zugesetzte Menge des Produkts regulieren.

Außer den obigen Ausführungsformen umfaßt die Erfindung weitere Ausführungsformen, die aus der folgenden Beschreibung hervorgehen.

Die Erfindung betrifft insbesondere die neuen galenischen Zubereitungsformen der vorgeschilderten Art, sowie geeignete Mittel zu ihrer Realisation und für die Herstellung der neuen Formen, ferner die Medikamente in diesen galenischen Zubereitungformen.

In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert; es handelt sich um Herstellungsbeispiele sowie chemische Versuche über den Blutspiegel der Medikamente in Abhängigkeit zur Prozentzahl der verschiedenen Typen von zerkleinerten Granalien, welche die galenische Verabreichungsform des Medikaments darstellen.

Diese Beispiele und klinischen Versuche dienen nur zur Erläuterung und sollen nicht als Beschränkung aufgefaßt werden.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1

Man mischt 1110 kg Phenoxymethylpenizillin-Kalium mit 0,050 kg Maisstärke und 0,1 kg Natriumcitrat. Anschließend granuliert man mit einer Lösung von 5% Polyvinylpyrrolidon in 0,25 l Isopropanol. Man behandelt dieses Granulat in einem Vibrationsgranulator und trocknet dann bei 45°C. Anschließend führt man eine apparative Kompression mit einem Druck von 15 Tonnen durch, worauf man in einer Maschine zerkleinert und siebt und die Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 1 mm isoliert. Die Teilchen mit einem größeren und kleineren Durchmesser werden im Kreislauf zurückgeleitet.

Fig. 3 zeigt die Blutspiegel nach der Verabreichung von 1 000 000 Einheiten handelsüblichen Phenoxymethylpenizillins (Kurve a) und 1 000 000 Penizillin-Einheiten, welche in den gemäß Beispiel 1 enthaltenen Granalien enthalten sind (Kurve b). Man trägt auf der Abscisse die Zeit (in Stunden) auf, die auf die Verabreichung des Medikaments folgt, und auf der Ordinate den Blutspiegel (in Penizillin-Einheiten pro ml Blut).

Aus den Kurven wird ersichtlich, daß der Blutspiegel des Medikaments bei den erfindungsgemäßen galenischen Zubereitungsformen viel schneller steigt und auch höhere Spiegel erreicht werden als bei den handelsüblichen Penizillinen.

So ist zum Beispiel nach einer Stunde der Blutspiegel Penizillin bei den erfindungsgemäßen galenischen Formen um 56% höher.

Beispiel 2

Man mischt 1110 kg Phenoxymethylpenizillin-Kalium mit 0,050 kg Maisstärke. Man stellt eine Lösung von 0,1 kg Natriumnitrat in 0,1 Liter destilliertem Wasser her und gibt diese anschließend unter gutem Rühren zu der vorigen Mischung. Nun versetzt man mit einer Lösung von 5% Polyvinylpyrrolidon in 0,25 l Isopropanol und behandelt in einem Vibrationsgranulator, worauf man bei 45°C trocknet. Dann wird eine apparative Kompression unter einem Druck von 15 Tonnen durchgeführt, worauf man zerkleinert und siebt; man isoliert die Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 1 mm und führt die anderen Teilchen oberhalb der Kette in den Kreislauf zurück. Diese Teilchen werden dann mit einer Lösung umhüllt, die 30 ml Polyvinylacetat-Phthalat und 30 g Talkum pro 1 kg Granulen enthält. Man beendet durch Trocknen bei 45°C.

Fig. 4 zeigt die Blutspiegel nach Verabreichung von 1 000 000 Einheiten Phenoxymethylpenizillin (Kurve a) und 1 000 000 Penizillin-Einheiten, die in den gemäß Beispiel 2 hergestellten Granalien enthalten sind (Kurve c). Die Zeit ist in der Abscisse und der Blutspiegel in der Ordinate aufgetragen.

In diesem Beispiel ist der Peak identisch (2 Einheiten Penizillin pro ml Blut, eine Stunde nach Verabreichung), aber der Blutspiegel nach Verabreichung der erfindungsgemäßen galenischen Zubereitungsform wächst viel schneller und nimmt weniger rasch ab als bei den handelsüblichen Penizillinen.

Beispiel 3

Man mischt 1110 kg Phenoxymethylpenizillin-Kalium mit 0,050 kg Maisstärke. Diese Mischung wird mit einer Lösung von 0,1 kg Cholesteryl-Acetat in 200 ml Chloroform befeuchtet. Anschließend granuliert man mit einer Lösung von 5% Polyvinylpyrrolidon in 250 ml Isopropylalkohol. Man behandelt anschließend in einem Vibrationsgranulator und trocknet bei 45°C. Dann wird eine apparative Kompression bei einem Druck von 15 Tonnen durchgeführt, worauf man zerkleinert und siebt, wobei man die Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 1 mm isoliert. Die Teilchen werden anschließend mit 0,35 l pro kg Teilchen einer Lösung von Cholesteryl-Acetat/Chloroform (1 : 2 Gewichtsteile pro Volumenteile) umhüllt und dann bei 45°C getrocknet.

Fig. 5 zeigt die Blutspiegel nach Verabreichung von 1 000 000 Phenoxymethylpenizillin-Einheiten (Kurve a) und 1 000 000 Penizillin-Einheiten, die in den gemäß Beispiel 3 erhaltenen Granalien enthalten sind (Kurve d). Die Zeit ist auf der Abscisse und die Blutspiegel auf der Ordinate eingetragen. Wie man sieht, hat sich der Verlauf der Kurve d völlig gewandelt, und die Wirkungsdauer des Medikaments ist im Vergleich zu derjenigen des handelsüblichen Penizillins beträchtlich verlängert.

Beispiel 4

Man mischt die gemäß Beispiel 1 erhaltenen Granalien mit den gemäß Beispiel 3 erhaltenen Granalien im Verhältnis 3 : 1.

Fig. 6 zeigt die erhaltenen Blutspiegel, jeweils nach Verabreichung von 1 000 000 Einheiten:

Kurve a: Phenoxymethylpenizillin (Handelsprodukt) Kurve e: erfindungsgemäße Granalien

Im Verhältnis zum Handelsprodukt ist der mit den erfindungsgemäßen Granalien erhaltene Peak beträchtlich größer und er wird viel schneller erhalten.

Beispiel 5

Man mischt die Granalien gemäß Beispiel 2 mit den Granalien gemäß Beispiel 3, und zwar im Verhältnis 1 : 1.

Fig. 7 zeigt die erhaltenen Blutspiegel:

Kurve a: nach Verabreichung von Phenoxymethylpenizillin Kurve f: nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Granalien.

Die Blutspiegel halten sich bei den erfindungsgemäßen Produkten viel länger auf einem hohen Niveau.

Beispiel 6

Man mischt die drei Formen der Granalien, die man gemäß Beispiel 1, 2 und 3 erhalten hat, und zwar im Verhältnis 1 : 1.

Fig. 8 zeigt die erhaltenen Blutspiegel.

Kurve a: Nach Verabreichung von 1 000 000 Einheiten Phenoxymethylpenizillin (Handelsprodukt). Kurve g: Nach Verabreichung von 1 000 000 Einheiten, die in den erfindungsgemäßen Granalien enthalten sind.

Die Blutspiegel des Penizillins, das in der erfindungsgemäßen galenischen Zubereitungsform verabreicht wurde, sind wesentlich höher als die nach Verabreichung des Handelsprodukts erhaltenen.

Beispiel 7

Man vermischt 1 kg Methyldopa, 0,2 kg Weinsäure, 0,2 kg Fumarsäure und 0,02 kg Maisstärke, worauf man diese Mischung mit einer Lösung von 20% Polyvinylpyrrolidon in 350 ml Isopropanol granuliert. Man behandelt dieses Granulat in einem Vibrationsgranulator und trocknet anschließend bei 50°C. Dann führt man eine Kompression unter einem Druck von 15 Tonnen durch, vermischt mit 0,01 kg Magnesiumstearat und führt eine neue Kompression durch. Dann wird zerkleinert und gesiebt, wobei man die Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 1 mm isoliert, während die anderen Teilchen oben in der Kette im Kreislauf zurückgeleitet werden.

Fig. 9 zeigt die Blutspiegel nach Verabreichung einer einzigen Dosis von 750 mg des Wirkstoffs: Die Kurve a zeigt die Blutspiegel (in mcg pro ml) in Funktion zur Zeit (in Stunden) bei den erfindungsgemäßen Mikrogranalien; die Fig. b die Blutspiegel, die man nach Verabreichung von handelsüblichen Methyldopa-Tabletten erhält.

Das in der erfindungsgemäßen galenischen Zubereitungsform verabreichte Medikament erreicht beträchtlich höhere Signale (praktisch das Doppelte nach der dritten Stunde) und dieser Spiegel nimmt weniger schnell ab als derjenige beim Handelsprodukt.

Beispiel 8

Man mischt 0,5 kg Dipyridamol, 0,25 kg Fumarsäure und 0,01 kg Maisstärke, worauf man diese Mischung mit 225 ml einer 10%igen Glucoselösung granuliert. Man behandelt dieses Granulat in einem Vibrationsgranulator und trocknet dann im Vakuum bei 50°C. Das trockene Granulat wird dann mit 0,5 kg Magnesiumstearat vermischt, worauf man eine Kompression bei einem Druck von 15 Tonnen durchführt. Dann wird zerkleinert und gesiebt, wobei man die Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 1 mm isoliert, während die anderen Teilchen oben in der Kette im Kreislauf zurückgeleitet werden. Man füllt dann 30 Kapseln mit der obigen Zubereitung, so daß ihr Dipyridamol-Gehalt 150 mg beträgt.

Fig. 10 zeigt die nach Verabreichung einer einzigen Dosis von 150 mg Dipyridamol erhaltenen Blutspiegel:
Kurve a zeigt die Blutspiegel (in mcg des Medikaments pro ml Blut) in Funktion zur Zeit (in Stunden) bei den unter hohem Druck erhaltenen, glucoseenthaltenden Mikrogranalien
Kurve b zeigt die Blutspiegel, die man nach Verabreichung von Mikrogranalien erhält, die unter hohem Druck aber ohne Glucose hergestellt wurden;
Kurve c zeigt die Blutspiegel, die man nach Verabreichung von handelsüblichen Dipyridamol-Tabletten erhält.

Bei der erfindungsgemäßen glucosehaltigen galenischen Zubereitungsform ist der Blutspiegel des Medikaments 5mal höher als der nach Verabreichung von handelsüblichem Dipyridamol. Die Kurven zeigen ferner, daß der Blutspiegel bei den neuen erfindungsgemäßen galenischen Zubereitungsformen auch weniger rasch abfällt, als ein handelsübliches Dipyridamol.

Beispiel 9 Herstellung von zerkleinerten Granalien mit pH-Gradient 1. Herstellung des zentralen Kerns

Man mischt 2,5 kg Vincamin-Chlorhydrat und 5 kg Fumarsäure, worauf man diese Mischung mit einer Lösung von 20% Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol granuliert und bei 50°C trocknet. Dann führt man eine Kompression unter einem Druck von 15 Tonnen durch, worauf man zerkleinert und siebt; die Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 0,75 mm werden isoliert, während die anderen Teilchen oben in der Kette im Kreislauf zurückgefahren werden.

2. Herstellung der inneren Schicht

Man mischt gründlich:

0,5 kgVincaminchlorhydrat 1 kgFumarsäure 0,05 kgTalcum

Man zerkleinert das Ganze, so daß man Teilchen von etwa 0,14-0,15 mm Durchmesser erhält.

3. Herstellung der Mittelschicht

Man mischt gründlich:

0,750 kgVincaminchlorhydrat 0,325 kgFumarsäure 0,325 kgZitronensäure 0,05 kgTalcum

4. Herstellung der äußeren Schicht

Man mischt gründlich:

1 kgVincaminchlorhydrat 0,5 kgZitronensäure 0,05 kgTalcum

Umhüllungsverfahren

Man gibt 1,5 kg der Kerne in ein Umhüllungsgefäß und umhüllt die innere Schicht unter Verwendung einer Lösung von 20% Polyvinylpyrrolidon. Dann bringt man 2 Schichten abdichtende Grundmasse auf, deren Zusammensetzung wie folgt ist:

33% Schellack in Isopropanol,
20% Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol,
Isopropanol, Talcum, in den Mengenverhältnissen 1:3:4:4.

Anschließend arbeitet man in der gleichen Weise mit der mittleren und der äußeren Schicht.

Aus der obigen Beschreibung geht hervor, daß man - unabhängig von der Ausführungsform und der gewählten Anwendungsart - neue galenische Zubereitungsformen für oral zu verabreichende Medikamente erhält, deren Freisetzungskinetik leicht vorbestimmt werden kann, und mit denen man viel gleichmäßigere und/oder viel höhere Blutspiegel erhält, als bei den bislang im Handel üblichen galenischen Zubereitungsformen.

Wie aus dem obigen ersichtlich, ist die Erfindung nicht auf die im einzelnen beschriebenen Ausführungsformen und Anwendungsarten beschränkt; sie umfaßt vielmehr alle Varianten, die dem Fachmann beim Lesen der Erfindung ohne weiteres einfallen.

Der in dieser Offenbarung verwendet Ausdruck "Grundmasse" bedeutet: "Füll- bzw. Trägerstoff, insbesondere Arzneimittel-Träger".

Der in dieser Offenbarung verwendete Ausdruck "Granalie" bedeutet: "Körnchen".

Der in dieser Offenbarung verwendete Ausdruck "Peak" bedeutet: "Spitze".

Claims

1. Neue galenische Zubereitungsform für oral zu verabreichende Medikamente mit programmierter und beliebig regulierbarer Freisetzung sowie kontrollierter Absorption, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Assoziation der folgenden Bestandteile zusammengesetzt ist:

a) zerkleinerte Granalien die man durch hohen bis sehr hohen Druck erhalten hat, mit einem zentralen Kern, der von mehreren Schichten umgeben ist, welche ein Gemisch aus einem oder mehreren Wirkstoffen mit einer aktiven Grundmasse enthalten, welche ein physiologisch aktives Neutralisationsmittel zur Kontrolle des pH-Wertes enthält, wobei die die Wirkstoffe enthaltenden Schichten voneinander durch Schichten der Grundmasse getrennt sind, welche die langsame Durchdringung der Verdauungs- und Nahrungssäfte bestimmt;
b) zerkleinerte Granalien die man durch hohen bis sehr hohen Druck erhalten hat und welche einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die von Grundmasse umhüllt sind, welche die langsame Durchdringung der Verdauungs- und Nahrungssäfte bestimmen;
c) zerkleinerte Granalien welche einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten und durch hohen bis sehr hohen Druck erhalten wurden, sowie von einer sehr dünnen Lipidschicht umhüllt sind, welche in einer Menge von 5 bis 30% bezogen auf den oder die Wirkstoffe vorhanden sind, wobei das Mengenverhältnis jedes Typs der oben unter a), b) und c) definierten zerkleinerten Granalien von 0 bis 100% variieren kann, je nach der gewünschten Absorptionskurve des in der galenischen Zubereitungsform vorhandenen Medikaments, wobei selbstverständlich a), b) und c) nicht gleichzeitig 0 sein dürfen.

2. Galenische Zubereitungsform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kompression mit einem Druck von 10 Tonnen oder mehr durchgeführt wird.

3. Galenische Zubereitungsform gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchengröße der zerkleinerten Granalien 0,2 bis 2,0 mm Durchmesser beträgt.

4. Galenische Zubereitungsform gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die das Medikament enthaltende Grundmasse bei den zerkleinerten Granalien des Typs a) aus einer oder mehr Substanzen der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Äthylcellulose, Methacrylate, Acetophthalate und Schellack zusammengesetzt ist.

5. Galenische Zubereitungsform gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zur Kontrolle des pH-Wertes aus der Gruppe der organischen Säuren gewählt wird, welche in Alkohol und/oder in Chloroform und/oder in Äther und/oder in Azeton und/oder in Wasser löslich und pharmazeutisch akzeptierbar sind, sofern man den pH-Wert im Moment der Emission des Medikaments senken will, oder aus der Gruppe der alkalischen Karbonate und Dikarbonate, der Alkalisalze von pharmazeutisch akzeptierbaren schwachen organischen Säuren und/oder organischen Basen, die in Alkohol und/oder in Wasser löslich und pharmazeutisch verträglich sind, sofern man den pH-Wert während der Emission des Medikaments erhöhen will, unter der Voraussetzung, daß das Mittel zur Kontrolle des pH-Wertes im gleichen Lösungsmittel wie der oder die Wirkstoffe löslich ist.

6. Galenische Zubereitungsform gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Grundstoff welcher die das Medikament enthaltenden Schichten trennt, bei den zerkleinerten Granalien des Typs a), oder die zerkleinerten Granalien des Typs b) umhüllt, oder mit den aktiven Wirkstoffen der zerkleinerten Granalien des Typs c) vermischt ist, gleichfalls aus einer oder mehreren Substanzen der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Äthylcellulose, Methacrylate, Azetophthalate und Schellack besteht.

7. Galenische Zubereitungsform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch akzeptierbare Lipid, welches zur Umhüllung der zerkleinerten Granalien des Typs c) verwendet wird, in den gleichen Lösungsmitteln, wie die aktiven Wirkstoffe löslich ist.

8. Galenische Zubereitungsform gemäß Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zur Kontrolle des pH-Wertes aus einem Gemisch von mehreren pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren unterschiedlicher Löslichkeit besteht.

9. Galenische Zubereitungsform gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch der organischen Säuren aus Fumarsäure und/oder Weinsäure und/oder Zitronensäure besteht.

10. Galenische Zubereitungsform gemäß Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der Säure, welche als Mittel zur Kontrolle des pH-Wertes eingesetzt wird, bezogen auf die Mengen des Wirkstoffes, vom Zentralkern bis zur Peripherie der zerkleinerten Granalien abnimmt, so daß man zerkleinerte Granalien mit einem pH-Gradienten erhält.

11. Galenische Zubereitungsform gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Säure/Wirkstoff von 1,5 bis 5/1 (Zentralkern) bis 0,2-0,5/1 (periphere Schicht) variiert.

12. Galenische Zubereitungsform gemäß Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Granalien Glucose und/oder Derivate der letzteren enthalten.

13. Galenische Zubereitungsform gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der eingesetzten Glucose und/oder ihrer Derivate 1 bis 6 Gew.-% beträgt.

14. Verfahren zur Herstellung einer neuen galenischen Zubereitungsform gemäß Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man zuerst mindestens eine der drei folgenden Typen von zerkleinerten Granalien herstellt:

1) Typ a) (mit kontrolliertem pH-Wert):
- - man vermischt den oder die Wirkstoffe mit einem Zerkleinerungsmittel, falls erforderlich,
- - man granuliert dieses Gemisch mit einer Lösung des Mittels zur Kontrolle des pH-Wertes in einer Menge von 0,05 bis 1%, bezogen auf den Wirkstoff,
- - man granuliert anschließend mit den gewählten Grundmassen
- - man behandelt das erhaltende feuchte Granulat in einem Vibrationsgranulator
- - man trocknet die Granalien bei einer Temperatur von 30 bis 45°C
- - man führt dann eine Kompression unter einem Druck von 10 Tonnen oder mehr durch
- - man führt dann eine Zerkleinerung und Siebung durch, wobei man die Teilchen mit einer Größe von 0,2 bis 2,0 mm Durchmesser isoliert, während die kleineren und größeren Teilchen im Kreislauf zurückgeführt werden
- - dann umhüllt man mit Hilfe der gewählten Grundmassen
2) Typ b) (zerkleinerte, komprimierte Granalien):
- - man vermischt den oder die Wirkstoffe mit einem Zerkleinerungsmittel, falls erforderlich,
- - man granuliert dieses Gemisch mit der gewählten Grundmasse
- - man behandelt das feuchte Granulat in einem Vibrationsgranulator
- - man trocknet die Granalien bei einer Temperatur von 30 bis 45°C
- - man führt eine Kompression bei einem Druck von 10 Tonnen oder mehr durch
- - man zerkleinert und siebt das komprimierte Material und isoliert die Teilchen mit einer Größe von 0,2 bis 2,0 mm Durchmesser, wobei die kleineren und größeren Teilchen im Kreislauf zurückgeführt werden
- - man umhüllt mit der gewählten Grundmasse
3) Typ c) (mit Lipid behandelte zerkleinerte Granalien):
- - man vermischt den oder die Wirkstoffe mit einem Zerkleinerungsmittel, falls erforderlich
- - man granuliert dieses Gemisch mit einer Lipidlösung, wobei die Menge der zugesetzten Lipide 5 bis 25 Gew.-%, bezogen auf den Wirkstoff, beträgt
- - man vermischt anschließend mit einer Lösung, welche die gewählte Grundmasse enthält
- - man behandelt das feuchte Granulat in einem Vibrationsgranulator
- - man trocknet die Granalien bei einer Temperatur von 30 bis 45°C
- - man führt eine Kompression unter einem Druck von 10 Tonnen oder mehr durch
- - man zerkleinert und siebt das komprimierte Material und isoliert die Teilchen mit einer Größe von 0,2 bis 2,0 mm Durchmesser, wobei die kleineren und größeren Teilchen im Kreislauf zurückgeführt werden
- - man umhüllt mit der gewählten Grundmasse, worauf man die auf diese Weise erhaltenen drei Typen von zerkleinerten Granalien im gewünschten Mengenverhältnis vermischt.