DE3050131C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Verbesserungen bei Arzneimitteln mit verzögerter Wirkung und deren Herstellung, insbesondere bei Verfahren zur Herstellung von Pellets mit verzögerter Wirkung und programmierter Freisetzung.

In letzter Zeit sind bei der Herstellung von peroralen Verabreichungsformen von Arzneimitteln hinsichtlich einer besseren Kontrolle der Kinetik der Freisetzung des Arzneimittels sehr große Fortschritte erzielt worden. So sind Überzugsmittel, Retentionsmittel in inerten Matrizen, Mittel zur Diffusion oder kontrollierten Dialyse von Arzneimitteln entwickelt worden oder es ist auf eine Kombination von mehreren dieser Mittel zurückgegriffen worden, um, ausgehend von der gleichen pharmazeutischen Form, eine Modifizierung der Absorption oder der Eliminierung der Arzneimittel zu gewährleisten, um ihre Wirkungszeit zu verlängern, wie es beispielsweise bei der Anwesenheit von viskositätserhöhenden Mitteln in der gleichen galenischen Form der Fall ist, die den Auflösungsprozeß mit Wirkstoffen mit gut bestimmter Körnung verzögern. Die bei der Herstellung von oralen Verabreichungsformen mit verzögerter Wirkung eingeführten Verbesserungen äußern sich hauptsächlich in folgendem:
einer Aufteilung der Gesamtdosis in der gleichen Arzneimitteleinheit (Kapsel, Tablette, Körnchen) in mehrere kleine Dosen, die mit geeigneten Exzipientien beschichtet sind, welche dem Organismus zur gewünschten Zeit zur Verfügung gestellt werden;
der Retention des Arzneimittels in einer Sorte einer sehr langsam aufsplitterbaren inerten Matrize in einer Form, die den Inhalt allmählich nach der vorbestimmten Kinetik diffundieren läßt;
der Fixierung der Arzneimittel an mehrere Hilfsmittel, so daß unlösliche Komplexe erhalten werden, aus denen die Arzneimittel langsam eluiert und nach der vorbestimmten Kinetik dem Organismus zugeführt werden.

Die verschiedenen Überzüge und Überzugsfilme hängen naturgemäß von den physiologischen Faktoren (enzymatische Aktivität, pH usw.) ab, die in dem gastrointestinalen Trakt vorliegen: diese Faktoren (und insbesondere der pH-Wert) variieren nicht nur innerhalb des Gastrointestinaltrakts, sondern auch von einer Person zu der anderen. Die Möglichkeit der Kontrolle der Freisetzung des Wirkprinzips während des Durchlaufs des Arzneimittels in dem Gastrointestinaltrakt setzt an erster Stelle voraus, daß es möglich ist, die Löslichkeit des Arzneimittels zu jedem Moment dieses Durchlaufs zu kontrollieren. Die Löslichkeit der meisten Arzneimittel (wenn nicht aller) variiert jedoch genau als Funktion des pH-Werts. Zur Überwindung dieses Nachteils ist schon die Zugabe einer Substanz (sauer oder alkalisch), welche den pH-Wert des Mediums in dem gewünschten Sinn modifiziert, zu dem Wirkprinzip empfohlen worden.

Die Ergebnisse sind aber nicht vollständig zufriedenstellend gewesen, ausgenommen im Falle von Granulaten, die durch hohen Druck erhalten worden sind (vgl. insbesondere die FR-PS'en 78 36 084, 79 08 180, 79 08 181 und 79 30 041 der Anmelder). Ein anderer Lösungsversuch wird in den DE-OS'en 28 56 865 und 26 26 109 beschrieben. Danach wird zur gezielten Aufgabe bzw. Freisetzung im Duodenum ein in leicht saurer Umgebung löslicher Wirkbestandteil mit einem Überzug versehen, der sich bei pH=etwa 5,0 bis 5,5 löst oder ein Enzym-Wirkbestandteil mit einem Überzug versehen, der im pH-Bereich von 1,5 bis 5,0 unlöslich ist.

Aufgabe der Erfindung ist es, das Herstellungsverfahren von oralen Verabreichungsformen von Arzneimitteln mit verlängerter Wirkung und programmierbarer Kinetik weiter so zu verbessern, daß diese ohne Anwendung von hohem Druck hergestellt werden können und damit die Kosten dieser extrem weit verbreiteten galenischen Formen weiter verringert werden können.

Bislang ist die Zugabe von Aufbringungslösungen von Exzipientien und von Überzugsmitteln aus Polyvinylpyrrolidon, Gummilack, Wachsen, Sirups usw. . . . angewendet worden, um Pellets oder Tabletten von Zucker oder Pellets und/oder Tabletten des Wirkprinzips zu befeuchten, um das Daranhaften von nachfolgenden Schichten der Wirkkomponente zu bewirken. Die gestellte Aufgabe wird nun genau durch die Modifizierung dieser Aufbringungslösungen gelöst.

Gegenstand der Erfindung sind das im Patentanspruch 1 angegebene Arzneimittel mit verzögerter Wirkung und das im Patentanspruch 12 angegebene Verfahren zu dessen Herstellung.

Vorteilhafte Ausführungsformen des Arzneimittels sind in den Unteransprüchen 2 bis 11 angegeben.

Die Einstellung des pH-Werts der Aufbringungslösungen auf einen gewünschten Wert hat den Effekt, daß der pH-Wert der Umgebung innerhalb des Pellets gleichförmiger modifiziert wird, im Gegensatz zu der feindlichen Umgebung, die außerhalb des Pellets vorliegt.

Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Aufbringungslösungen mittels organischer und/oder anorganischer Basen und/oder basischer Salze auf einen alkalischen pH-Wert eingestellt.

Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Aufbringungslösungen mittels organischer Säuren und/oder saurer Salze auf einen sauren pH-Wert eingestellt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind sowohl vom Gesichtspunkt der Löslichkeit als auch vom Gesichtspunkt der Kinetik der Freisetzung des Wirkstoffs, die miteinander verknüpft sind, aufsehenerregend.

Die folgende Beschreibung betrifft Beispiele für die Herstellung des neuen Arzneimittels und Vergleichstests der Löslichkeiten sowie klinische Tests der Bestimmung der Spiegel der Wirkbestandteile im Blut.

A) Herstellungsbeispiele 1. Herstellung eines Indomethacin-Granulats

1 kg Indomethacin, 1 kg Natriumcitrat und 0,050 kg Talk werden innig miteinander vermischt. Dieses Gemisch wird fein gemahlen und dann mittels einer erfindungsgemäßen Aufbringungslösung, bestehend aus Saccharose (50%) und Natriumcitrat (20%), auf Körnchen mit einem Durchmesser von etwa 0,4 mm (0,5 kg) aufgebracht. Es wird getrocknet und gesiebt, um die zu kleinen oder zu großen Körnchen zu entfernen, und mittels einer Isopropanollösung, die 20% Polyvinylpyrrolidon und 33% Gummilack enthält, beschichtet.

2. Herstellung von Dipyridamol-Granulat

Es wird in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 verfahren, mit der Ausnahme, daß das Dipyridamol mit Zitronensäure vermischt wird und daß die Aufbringungslösung neben der Saccharose (50%) 20% Zitronensäure enthält.

B) Auflösungstests

Die einzige beigefügte Figur zeigt die Auflösung von Indomethacin. Die Kurven a, b und c sind die Kurven von handelsüblichem Indomethacin ("Indocid" von Merck, Sharp und Dohme), während die Kurven d, e und f die Auflösungen der erfindungsgemäßen Pellets zeigen. Die Kurve a zeigt die Auflösung als Funktion der Zeit bei einem pH-Wert von 6 an, die Kurve b zeigt die Auflösung bei einem pH-Wert von 3 an und die Kurve c zeigt die Auflösung bei einem pH-Wert von 1,5 von handelsüblichem Indomethacin an. Dieses Ausmaß der Auflösung ist heterogen und hängt vom pH-Wert des Mediums ab. Das Verhalten bei den erfindungsgemäßen Pellets ist ganz verschieden davon. Die Auflösung ist gleichförmig und vom pH-Wert unabhängig: die drei Kurven d (pH 1,5), e (pH 3) und f (pH 6) gehen praktisch ineinander auf.

C) Vergleich der Blutspiegel

In Tabelle I sind die bei vier freiwilligen Versuchspersonen gemessenen Blutspiegel zusammengestellt. Den Versuchspersonen waren 150 mg des Produkts aus Herstellungsbeispiel 2 bzw. von handelsüblichem Dipyridamol verabreicht worden (die Ergebnisse sind als µg/ml des Blutplasmas angegeben).

Tabelle I

Diese Tabelle zeigt eindeutig die Gleichförmigkeit der Ergebnisse, die mit den erfindungsgemäßen Pellets erhalten werden. Diese Ergebnisse bestätigen die Auflösungstests, die in der beigefügten Figur gezeigt sind.

Aus der vorgehenden Beschreibung ist die Schlußfolgerung zu ziehen, daß ungeachtet der angewendeten Durchführungsmethoden, Ausführungsformen und Anwendungszwecke neue galenische Formen mit verzögerter Wirkung für den peroralen Einsatz erhalten werden, deren Freisetzungskinetik vollständig vorbestimmt werden kann.

Die erfindungsgemäßen Pellets sind für alle Arzneimittel, deren Löslichkeitsverhältis mit dem pH-Wert variiert, geeignet, wie z. B. für Diazepam, Cephalexin, Cimetidin, Cephalotin, Methyldopa, Cefazolin, Propanolol, Indomethacin, Ibuprofen, Doxycyclin, Amoxycillin, Furosemid, Dipyridamol, Spironolacton, Erythromycin, Gentamicin, Diclofenac, Glibenclamid, Althiasid, Naproxen, Propoxyphen, Allopurinol, Sulfamethoxazol, Ampicillin, Prosultiam, Lincomycin, Betamethason, Troleandomycin, Vincamin, Clonidin, Glafenin, Clometacin, Disopyramid, Sulpirid, Oxyphenbutazon, Clorazepat, Cephalosporin, Rifampycin und Sulindac.

Claims (12)

1. Arzneimittel mit verzögerter Wirkung in Form von Pellets mit einem Kern, der von ein- oder mehreren Schichten aus Wirkbestandteilen und gegebenenfalls Exzipienten umgeben ist und das fertige Pellet einen oder mehrere weitere Überzüge aus Exzipientien aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß jede der Schichten ausreichend Mittel zum Einstellen eines gegenüber dem Umgebungsmilieu, in welchem die Wirkstoffabgabe aus den Pellets erfolgt, unabhängigen pH-Werts enthält.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkbestandteil ein schwach basischer Wirkstoff, ausgewählt aus Dipyridamol, Cephalexin, Cephalothin, Cimetidin, Methyldopa, Cefazolin, Propranolol, Doxycyclin, Amoxycillin, Propoxyphen, Ampicillin, Lincomycin, Vincamin, Clonidin, Glafenin, Disopyramid, Clorazepat, Cephalosporine und Rifampycin ist.

3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkbestandteil Dipyridamol ist.

4. Arzneimittel nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zum Einstellen des pH-Wertes eine organische Säure oder ein saures Salz ist.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Säure Zitronensäure ist.

6. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern auch Dipyridamol umfaßt.

7. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkbestandteil ein schwach saurer oder säurehydrolysierbarer Wirkstoff, ausgewählt aus Indomethacin, Ibuprofen, Furosemid, Spironolacton, Diazepam, Erythromycin, Gentamicin, Diclofenac, Glibenclamid, Althiazid, Naproxen, Allopurinol, Sulfamethoxazol, Prosultiamin, Betamethason, Troleandomycin, Clometacin, Sulpirid, Oxyphenbutazon und Sulindac ist.

8. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkbestandteil Indomethacin ist.

9. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zum Einstellen des pH-Wertes eine Base oder ein basisches Salz ist.

10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Natriumcitrat ist.

11. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern auch Indomethacin umfaßt.

12. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit verzögerter Wirkung nach den Ansprüchen 1 bis 11, bei dem man einen schwach basischen, schwach sauren oder säurehydrolisierbaren pharmazeutischen Wirkstoff gegebenenfalls im Gemisch mit inerten Exzipientien zu Kernen granuliert, die erhaltenen Pellets trocknet und mit einer Lösung beschichtet, die Stoffe enthält, welche die Freisetzung des Wirkbestandteils aus den fertigen Pellets steuern, dadurch gekennzeichnet, daß man zur pH-unabhängigen Wirkstoffabgabe aus den Pellets in das Umgebungsmilieu bei der Wirkstoffgranulation der Aufbringungs-(Beschichtungs)-lösung eine ausreichende Menge einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder eines basischen Salzes im Falle eines schwach sauren oder säurehydrolysierbaren Wirkbestandteils oder eine pharmazeutisch annehmbare Säure oder ein Säuresalz im Fall eines schwach basischen Wirkbestandteils zusetzt.