DE2856865A1

DE2856865A1 - Mit einem ueberzug versehenes, 1-(2- chlordibenzo eckige klammer auf b,f eckige klammer zu oxepin-10-yl)-4-methylpiperazin enthaltendes arzneimittel

Info

Publication number: DE2856865A1
Application number: DE19782856865
Authority: DE
Inventors: Harold Eugene Huber
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1978-01-05
Filing date: 1978-12-30
Publication date: 1979-07-12
Also published as: IL56253A0; GB2011785B; IT7947533A0; NL7900080A; FR2413909A1; JPS54101418A; IT1162254B; US4180559A; CA1107198A; AU518748B2; ES476568A1; GB2011785A; AU4272878A; PH15206A

Description

Unsere Nr. 22 243

Richardson-Merreil Inc. Wilton, Conn., V.St.A.

Mit einem überzug versehenes, i-(2-Chlordibenzo£b,fj— oxepin-iO-yl)-4-methylpiperazin enthaltendes Arzneimittel

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Aus der US-PS 3 681 3 54 ist eine Klasse von Dibenzo [b,f] oxepin-1O-yl-Derivaten mit wertvollen pharmakDlogischen Eigenschaften bekannt. Dazu gehören die hypertensiven, sedativen, rauskelrelaxierenden, lokalanästhesierenden, analgetischen, antipyretischen und entzündungshemmenden Eigenschaften.

Die Erfindung betrifft jedoch bestimmte, mit Überzügen versehene Arzneimittel, die das 1-(2-Chlordibenzo£b,fJoxepin-iO-yl) 4-methylpiperazin als Verbindung enthalten. Diese Verbindung ist ein "wirksamer psychotroper Wirkstoff und besitzt insbesondere wertvolle antipsychotische Eigenschaften. Die erfindungsgemäß mit einem Überzug versehenen Arzneimittel sind besonders wertvoll bei der Einstellung eines therapeutisch wirksamen Spiegels dieses Wirkstoffs im Blut.-

Früher konnte diese Verbindung nur begrenzt eingesetzt werden, da sie bei niedrigen pH-Werten im Magen abgebaut wurde. Dies führte zu einer geringen und schwachen Resorption im Blutkrexs lauf. Die Verbindung i-(2-Chlorbenzo[b,f]oxepin~iO-yl)-4-methylpiperazin gehört zu einer Klasse von n-Aminen, die bekanntlich leicht in einem wäßrigen sauren Medium hydrolytisch gespalten werden können. Dabei bildet das i_(2-Chlorbenzo£b_tf] oxepin-10-yl)~4~niethylpiperazin keine Ausnahme, da sie unter wäßrigen Bedingungen eine hohe Säureempfindlichkeit besitzt, was zur nachstehend erläuterten Bildung der Verbindung 2-Chlor-dibenzo b,f oxepin-10-on führt.

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CH;

CH₃

H₂O

«■

Unter normalen Magensäurebedingungen wird die pharmakologisch aktive Verbindung, in Verbindung mit dem Verlust an .Aktivität hydrolytisch gespalten. Bekanntlich kann der pH-Wert des Mageninhalts bei 1,5-4 liegen und die Verweilszeit im Magen kann weniger als eine Stunde bis 4 Stunden und mehr betragen. Dabei variiert die Menge des nicht abgebauten Wirkstoffs, der an der Resorptionssteile aufgenommen werden kann, unregelmäßig von Patient zu Patient. Dies hängt von derartigen Faktoren ab, wie Menge und Typ der eingenommenen Nahrung, der Nahrungsmittelzusammensetzung und der Magenentleerungsgeschwindigkeit zur Zeit der Wirkstoffeinnahme.Weiterhin ist das Problem der Resorption der therapeutisch aktiven Verbindung in den Blutkreislauf mit der Tatsache verbunden, daß diese spezielle Verbindung in wäßrigen Lösungen mit niedrigen pH-Werten löslich ist, und zwar genau dort bei Werten, bei denen die Verbindung die größte Labilität besitzt. Andererseits ist die Verbindung in wäßrigen Lösungen, deren pH-Wert oberhalb 7,5 liegt, unlöslich.

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Nun ist es bekannt, Im Darm lösliche Überzüge zum Schütze von Wirkstoffen einzusetzen, die in der MagenflUssigkeit abgebaut werden. Schellack und Celluloseacetatphthalat erfüllen am besten die Voraussetzungen für einen guten, im Darm löslichen überzug und gehören zu den weitaus am meisten benutzten Überzugsstoffen für diesen Zweck. Diese überzüge sind im allgemeinen so ausgelegt, daß der Wirkstoff unbeeinflußt oder in konzentrierter Form durch den Magen geführt wird und zu den starker alkalischen Resorptionsstellen im Dünndarm und unteren Darmtrakt transportiert wird. Derartige, im Darm lösliche überzüge sind für die Verwendung mit der Verbindung 1-(2-Chlordibenzo £b,t]oxepin-10-yl)-4-methylpiperazin insofern nicht geeignet, als sie den Wirkstoff an die alkalischen Resorptionsstellen bringen, wo die Verbindung unlöslich ist und nur schwach resorbiert wird. Aus der US-PS 4 001 390 ist die Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat-Uberzügen auf festen Dosierungsformen in Verbindungen mit Farbstoffen und/oder Pigmenten bekannt. Dabei werden dünne Überzugsschichten mit einer wirksamen Deckkraft und mit einem glanzenden und ansprechenden Finish erhalten. Derartige Ergebnisse werden mit Hilfe von drei aufeinander folgenden Überzugsschichten erhalten, nämlich eines unteren Überzugs, der den polymeren Überzugsstoff enthält, eines zweiten Überzugs, der» aus dem polymeren Überzugsstoff und einem Pigment besteht und eines Finish·-Überzugs, der aus dem polymeren Überzugsstoff wiederum besteht.

Im Gegensatz dazu betrifft die Erfindung einen einzigen überzug mit einer kritischen Dicke ■ an bestimmten Hydroxypropylmethylcellulosephthalat-Polymeren zur Herstellung von im Duodenum löslichen, oral einnehmbaren Arzneimitteln, die das 1-(2-ChlordibenzoCb,f}oxepin-10-yl)-4-methylpiperazin enthalten. Die nachstehend beschriebenen überzüge weisen derartige Eigenschaften auf, daß die Verbindung,i-(2-Chlordibenzo£b,f7 oxepin-iO-yl)-4-methylpiperazin, in den stark sauren Magen-

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flüssigkeiten vor dem Abbau der Säure geschützt wird, andererseits sind diese überzüge derart beschaffen, daß; sie bei schwach sauren pH-Werten von 5,0-5,5 aufgelöst werden können, so daß der Wirkstoff selbst dadurch aufgelöst und resorbiert werden kann.

Aus der US-PS k- 017 647 ist die Herstellung von im Darm löslichen, mit überzügen versehenen Dosierung formen unter Verwendung einer wäßrigen alkalischen Lösung von bestimmten polymeren Stoffen einschließlich von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat bekannt. Durch aufeinanderfolgende Behandlung dieser mit überzügen versehenen Dosierungsformen werden diese polymeren überzüge in eine wasserunlösliche Form umgewandelt, die als für den Darm einsetzbare Überzüge einsetzbar sein soll. Derartige Überzüge sind jedoch für die Verwendung mit dem speziellen, erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoff ungeeignet, da dieser Wirkstoff unter sauren Bedingungen instabil ist und in neutralen oder alkalischen wäßrigen Lösungen unlöslich ist.

Es wurde nunmehr festgestellt, daß der geregelte Einsatz eines bestimmten, für den Darm einsetzbaren Überzugstoffs, nämlich von Hydroxypropy^methylcellulosephthalat, zur Herstellung eines im Duodenum löslichen Überzugs führt, der wirksam die Verbindung, i-(2-Chlordibenzo£b, fj oxepin-iO-yl)-4-methylpiperazin, vor dem Abbau durch Säure in der Magenflüssigkeit schützt und eine wirksame Resorption der Verbindung im Duodenum zuläßt, so daß diese therapeutisch einsetzbar ist. Insbesondere wurde festgestellt, daß diese Hydroxypropylmethylcellulosephthalat-überzüge sich bei einem pH-Wert von etwa 5,0-5,5 auflösen und bei einer Überzugsdicke von etwa 0,1 0,2 mm die Verbindung unter den schwach sauren Bedingungen des Duodenums freisetzen, wo die Verbindung ausreichend stabil und noch ausreichend löslich ist, so daß sie in den Blutkreis-

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lauf des behandelten Patienten resorbiert werden kann.

Gegenstand der Erfindung sind neue, im Duodenum lösliche, mit einem überzug versehene Arzneimittel für die Verbindung 1~(2-Chlordibenzo£b,fJoxepin-iO-yl)-4-methylpiperazin und deren pharmakologisch annehmbare Salze. Insbesondere betrifft die Verbindung ein Arzneimittel, das mit einem überzug versehen und im Duodenum löslich ist und oral eingenommen werden kann, gekennzeichnet mit einem Kern, der 6-33 Gew.-% i-(2-Chlordibenzo Cb,f3oxepin-iO-yl)-4-methylpiperazin oder dessen pharmakologisch einsetzbares Salz und 67-94 Gew.-% eines pharmakologisch inerten Trägers aufweist, und einem im Duodenum löslichen Bezug, der 7-15 Gew.-%, bezogen auf den Kern, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und eine Dicke von 0,1-0,2 mm aufweist und bei einem pH-Wert von etwa 5,0-5,5 sich auflöst.

Eine weitere, besonders bevorzugte Ausfuhrungsform der Erfindung betrifft eine im Duodenum lösliche, mit einem überzug versehene Tablette in einer Dosierungseinheitsform, die etwa 10 - 50 Gewichtsteile i-(2-Chlordibenzo£b, fJoxepin-10-yl)-4-methylpiperazin oder dessen pharmakologisch annehmbares Salz,über 100 bis etwa 200 Gewichtsteile eines pharmakologisch inerten Tragers und etwa 10 bis etwa 30 Gewichtsteile eines im Duodenum löslichen Überzugs von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat aufweist, der etwa 0,1-0,2 mm dick ist und sich bei einem pH-Wert von etwa 5,0-5,5 auflöst.

Es wurde festgestellt, daß die Verbindung i-(2-ChlordibenzoJb,f7 oxepin-iO-yl)-4-methylpiperazin potente antipsychotische Eigenschaften besitzt, wobei sie gleichzeitig sehr geringe extrapyramidale und cardiovasculäre Eigenschaften besitzt.

Diese Verbindung kann nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden.

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CH₃ HO

¹JL ■ +

Cl

2,5-Dichloracetöphenon

Phenol

CH₂COOH

<r

(5-chlor.-2-phenoxypheny1)—essigsäure-

Cu

KOH Cl

2856S6-5

C-CH₃ '

P olyphosphbrsäure

5¹ -CÜior. -2'-phenoxyacetophenon

Morpnolin --?,

Sch-wefeli"

CHa-C-N

^-[2-(5-Chlor *-2-phenoxyphenyl)-1-th ioxoethy1]-morpholin7

H-N N-CH₃

i CH₃

1-(2-Chlord.ibenzo\jb,fJ--

oxepin-10-yl)-4-methy1 piperazine

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Bisher war die größere Schwierigkeit, die in Verbindung mit diesem Wirkstoff festgestellt wurde, die etwas ungleichmäßige und irreguläre Physiologische Bereitstellung dieses Wirkstoffs nach der Verabreichung, was durch die Resorption des Wirkstoffs im Blutkreislauf zu messen war. Es wurde nun festgestellt, daß diese nicht vorhersagbaren, bisher erhaltenen Gehalte im Blut auf eine Verbindung von Faktoren zurückzuführen sind, zu denen sowohl die Löslichkeit als auch die chemische Instabilität der Verbindung bei niedrigen pH-Werten in wäßrigen Lösungen gehört.

In einer wäßrigen Lösung bei einem pH-Wert von 1,0 ist die Verbindung i-(2-Chlordibenzo{b,f^oxepin-iO-yl)-4-methylpiperazin mit 20 mg/ml, bei einem pH-Wert von 3,0 mit 15 mg/ml und bei einem pH-Wert von 4,3 mit 4 mg/ml löslich. Obwohl diese Verbindung eine größere Löslichkeit in einem Lösungsmittelsystem von 50 % Methanol-Wasser besitzt, fällt auch in diesem System die Löslichkeit bei einem pH-Wert von 7 auf 2 mg/ml ab, wobei die Verbindung in diesem System bei einem pH-Wert von 8,0 vollständig unlöslich wird. Daraus ist ersichtlich, daß der Wirkstoff eine maximale Löslichkeit in wäßrigen Lösungen bei einem niedrigen pH-Wert besitzt und unter den Aciditätsbedingungen des Magens, d.h. bei pH-Werten von 1-5, idealerweise gelöst und für die Resorption beim Mensch einsetzbar sein sollen. Andererseits bleibt der Wirkstoff, wenn er den relativ alkalischen Bereichen des Darmtrakts, d.h. einem pH-Wert oberhalb 7,5» ausgesetzt wird, ungelöst und ist nicht für die Resorption beim Mensch einzusetzen.

Unter den sauren Bedingungen von maximaler Löslichkeit und Resorption ist der Wirkstoff selbst vom chemischen Standpunkt aus gesehen äußerst stark empfindlich. Wie vorstehend gezeigt gehört die Verbindung zu einer Klasse von n-Aminen, die leicht unter sauren, wäßrigen Bedingungen hydrolysiert wird. Dabei

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beträgt, bei 25⁰C und oinem pH-Wert von 1,5 die halbwertszeit von i-(2-Chlordibenzo[_/b, fj oxepin-10-yl )-4-methylpiperazin in einer 50 Volumenprozentigen Methanol-Wasser-Lösung 0,12 Stunden, während bei der gleichen Temperatur und bei einem pH-Wert von 6,0 die Halbwertszeit der Verbindung auf 269 Stunden ansteigt. In ähnlicher Weise beträgt bei der Normalkörpertemperatur von 37°C und einem pH-Wert von 1,5 die Halbwertszeit der Verbindung 0,12 Stunden, während bei

• der gleichen Temperatur und einem pH-Wert von 6,0 die Halbwertszeit der Verbindung 159 Stunden beträgt. Unter normalen Magenaciditätsbedingungen unterliegt der Wirkstoff dem

• Abbau durch Säure in Verbindung mit einem Verlust an therapeutischer Aktivität.

Die erfindungsgemäßen Gemische weisen bestimmte Arzneimittel von 1-(2-Chlordibenzo£b, fj oxepin-10-yl)-4-methylpiperazin auf, das mit einer bestimmten Menge eines speziellen im Duodenum löslichen, filmbildenden Stoffes überzogen wurde. Der Ausdruck "im Duodenum löslicher Überzug" ist nicht auf das Aufbrechen und das Auflösen eines FilmUberzugs oder eines Schutzüberzugs im Duodenum beschränkt. Dieser Äusdurck "im Duodenum löslich" betrifft einen Einzelüberzug von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat mit bestimmten Eigenschaften. Dadurch kann der überzug unter den relativ schwach sauren Bedingungen des Duodenums, nicht jedoch in der normalerweise stark sauren Magenumgebung aufgebrochen und/oder aufgelöst werden. Wenn unter bestimmten Umständen der Mageninhalt einer Einzelperson nur schwach sauer ist und teilweise neutralisiert wurde, beispielsweise mit Hilfe eines Antacidums, kann das Aufbrechen und die Auflösung des im Duodenum löslichen Überzugs tatsächlich eher im Magen als im Duodenum tatsächlich beginnen. Insbesondere betrifft der Ausdruck, "im Duodenum löslicher überzug" einen EinzelUberzug von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat mit einer vorgeschriebenen Dicke von 0,1-0,2 mm, wobei dieser überzug sich bei einem pH-Wert von etwa 5,0-5,5

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auflöst. Der Ausdruck "Einzelüberzug" betrifft ein . einzelnes diskretes überzugsmittel, obwohl dieser auch als eine Reihe von Vielfachschritten auf den Wirkstoff aufgetragen werden kann. Dieser Ausdruck unterscheidet sich von den Vielfachüberzügen, die auf eine bestimmte Zahl von diskreten unterschiedlichen überzugsmittel zurückzuführen sind, von denen jedes eine bestimmte Funktion, zu erfüllen hat. Der Ausdruck "Überzugsdicke" betrifft die Dicke einer einzelnen Überzugsschicht und betrifft nicht das Anwachsen der Tablettendicke infolge des Aufbringens eines EinzelUberzugs.

Die erfindungsgemäßen, mit einem Überzug versehenen Arzneimittel bestehen im wesentlichen aus im Duodenum löslichen, mit einem überzug versehenen Kerngranulaten, medizinischen Zuckerkügelchen (non pareils) und Tabletten, die den Wirkstoff enthalten. In den nicht überzogenen Kerngemischen liegt der Wirkstoff in einer Menge von etwa 6- etwa 33 Gew.-%, bezogen auf das nicht überzogene Kerngemisch vor. Andererseits können in einer fertigen Dosierungseinheitsform, beispielsweise in einer 100-300 mg-Tablette, die Menge des Wirkstoffs in einem Bereich von etwa 10 bis etwa 50 Gewichtsteilen, bezogen auf die mit einem Überzug versehene, fertiggestellte Tablette liegen.

Die Erfindung ist jedoch nicht nur auf die freie Base des Wirkstoffs, nämlich das i-(2-Chlordibenzo[b,f3oxepin-iO-yl)-4-methylpiperazin beschränkt, sondern sie umfaßt ebenso zahlreiche pharmakologisch einsetzbare Salze dieses Wirkstoffs. Der Ausdruck "pharmakologisch einsetzbare Salze" betrifft sämtliche nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalze von bas ischen Verbindungen. Derartige Salze können entweder in hydrafcisierter oder in im wesentlichen wasserfreier Form vorliegen.

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Spezielle Beispiele für einsetzbare anorganische Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäurensowie die sauren Metallsalze, beispielsweise Natriumraonphydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Spezielle Beispiele für einsetzbare organische Säuren sind die Mono-, Di- und die Tricarbonsäuren. Spezielle Beispiele für derartige Säuren sind beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie die Methansulfonsäure und die 2-Hydroxyethansulfonsäure. Als pharmakologisch einsetzbares Salz wird vorzugsweise das Maleat-Salz verwendet.

Nun ist es bekannt, einen filmbildenden Stoff als einen, im Darm löslichen überzug zum Schutz von säureempfindlichen Wirkstoffen einzusetzen. Unter idealen Lösungsbedingungen wird der Wirkstoff in derartigen überzogenen Mitteln für den Darm nicht in der stark sauren Magenumgebung, sondern im alkalischen Bereich des unteren Magen-Darm-Traktes freigesetzt. Im allgemeinen,ist die Form, in welcher ein Wirkstoff am leichtesten vom Darmtrakt resorbiert wird, die nicht ionisierte Spezies. Beim 1-(2-ChIordibenzoCb,fjoxepin-10-yl)-4-methylpiperazin weist die nichtionische Form eine derart geringe Löslichkeit im Darmtrakt auf, daß' sie die Auflösung und Dispergierung des Wirkstoffs aus seiner Dosierungsform behindert. Dadurch wird die anschließende Lösung und die Resorption ebenfalls verhindert.

Dieserspezielle Wirkstoff besitzt paradoxerweise eine maximale Löslichkeit und Auflösungsfähigkeit bei einem niederen pH-Wert, genau also bei derartigen Bedingungen, wo maximale chemische Instabilität vorliegt.

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Es ist deshalb wichtig, daß der Wirkstoff vor der hohen Acidität des Mageninhalts geschützt wird, um d».n drohenden Abbau durch Säure zu verhindern, und noch für die Solubilisierung und die anschließende Resorption unter den relativ mild sauren Bedingungen zur Verfügung steht, wie sie im Duodenum vorliegen, bevor dieser den alkalischen Bedingungen im Darmtrakt unterzogen wird, in dem der Wirkstoff unlöslich ist und nicht resorbiert wird. Da die bekannten überzüge für den Darm nur zum Schutz derartiger Wirkstoffe vor Abbau durch Säure dienen, werden diese Überzüge nur unter alkalischen Bedingungen, d.h. bei einem pH-Wert oberhalb 7,5 entfernt, bei dem dieser spezielle Wirkstoff, unlöslich ist und nicht mehr für die Resorption zur Verfügung steht. Deshalb soll der gewünschte filmbildende Stoff unter stark sauren pH-Bedingungen von 1-5, wie er im Magen auftritt, unlöslich sein, jedoch unter den leicht sauren pH-Bedingungen von 5-7, wie sie im Duodenum auftreten, löslich sein. Vorzugsweise soll sich der filmbildende Stoff bei einem pH-Wert von 5>0-5,5 lösen. Zusätzlich soll der filmbildende Stoff einen starken kontinuierlichen Film bilden können, was glatte und ansprechende Überzüge zur Folge hat. Der erhaltene, im Duodenum lösliche Überzug soll stabil gegen Wärme, gegen Licht, Feuchtigkeit und Luft sein. Er soll weiterhin nicht toxisch, inert, geschmackslos, farblos oder geruchslos sein. Weiterhin muß der ideale, im Duodenum lösliche überzug gegen Bruch und Zersplittern infolge Belastung widerstandskräftig sein.

Es wurde nunmehr festgestellt, daß bestimmte Ester von Hydroxypropylmethylcellulose und Phthalsäureanhydrid in Form eines Einzelüberzugs mit einer Dicke von 0,1-0,2 mm diese Erfordernisse erfüllen und insbesondere als im Duodenum lösliche überzüge für Gemische einsetzbar sind, die i-(2-Chlordibenzo£b,fJoxepin-10-yl)-4-methylpiperazin enthalten. Diese im Duodenum löslichen überzüge weisen einen rjeinen Phthalsäuregehalt von weniger als 1 %, einen Methoxy-Gehalt von

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18-2 5 %, einen Hydroxypropoxy-Gehalt von 4-10 % und einen Carboxybenzoyl-Gehalt von 20-3 5 % auf. Die Viskosität einer 15 %igen Lösung dieser Überzüge in einer 50 Gew.-%igen Lösung von Methylenchlorid in Methanol bei 20 C liegt in einem Bereich von 190-240 cps +, 20 %.

Aus derartigen Stoffen hergestellte überzüge bleiben unversehrt und sind im wesentlichen in wäßrigen Lösungen mit einem pH-Wert unterhalb 5,0 unlöslich, sie werden aber leicht aufgebrochen und aufgelöst in wäßrigen Lösungen mit einem pH-Wert von etwa 5,0. bis etwa 5,5,. Dadurch werden Arzneimittel, die das 1-(2-ChlordibenzojFb, f] oxepin-iO-yl)-4-methylpiperazin enthalten und mit derartigen, im Duodenum löslichen HydroxypropylmethylcellulosephthalatüberzUgen überzogen sind, gegen die Zersetzung des Wirkstoffs durch Säure geschützt, während sie mit dem normalen Mageninhalt unter normalen Verweilbedingungen in Berührung sind. Der im Duodenum lösliche überzug von derartigen Arzneimitteln wird jedoch bei der Passage durch den Pylorus in das Duodenum, wo der Mageninhalt normalerweise auf einen pH-Wert von etwa 4 bis etwa 7 neutralisiert wird, aufgebrochen und aufgelöst, wobei der Wirkstoff freigesetzt wird und dadurch im Blutkreislauf solubilisiert und resorbiert werden kann.

Die Menge an Hydroxypropylmethylcellulosephthalat in den überzogenen Granulaten, den medizinischen ZuckerkUgelchen oder den Tabletten liegt in einem Bereich von 7 bis etwa 15 Gew.-% des Gesamtgemisches, wobei ein Film mit ausreichender Dicke zur Verfügung steht, um Bruch zu widerstehen. In einer fertigen, im Duodenum löslichen, mit einem Überzug versehenen und für die orale Einnahme geeigneten Tablette wird wirksam eine Menge von etwa 10 bis etwa 30 Gewichtsteilen Hydroxypropylmethylcellulosephthalat verwendet.

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Zusätzlcih zu der benötigten Menge an Hydroxypropylmethylcellulosephthalat scheint die Dicke des fertigen Überzuges hinsichtlich der eigenartigen Löslichkeit und der Säureempfindlichkeit dieses Wirkstoffs kritisch zu sein. Ein zu dünner Tablettenüberzug führt nämlich zum Absplittern und Ablösen der überzüge bei normaler Handhabung. Wichtiger ist jedoch, daß zu dünne überzüge vorzeitig aufbrechen und sich auflösen. Dadurch wird der Kerninhalt im Magen freigesetzt, so daß der Wirkstoff durch die Säure abgebaut wird.

Da das Freisetzen des Wirkstoffs auch eine Funktion der Überzugsdicke ist, fuhrt ein zu dicker überzug zu einem verzögerten Freisetzen des Wirkstoffs. Wenn der Wirkstoff das Duodenum passiert hat und in den relativ alkalischen Teil des oberen und unteren Darmtraktes eintritt, bleibt er im wesentlichen unlöslich und wird nicht resorbiert.

Damit dieser Wirkstoff zum richtigen Zeitpunkt aufgelöst wird, muß die Überzugsdicke erfindungsgemäß in einem Bereich von etwa 0,1-0,2 mm liegen. Vorzugsweise liegt die Überzugsdicke in einem Bereich von 0,1-0,15 mm. Aus dem nachfolgenden Beispiel 10 ist ersichtlich, daß eine Überzugsdicke unterhalb etwa 0,1 mm nicht zufriedenstellend ist, der überzug ist nämlich dann zu dünn, um den Wirkstoff vor der Auflösung und dem Säureabbau durch die Magenflüssigkeit zu schützen. Andererseits ist eine Überzugsdicke über etwa 0,2 mm ebenso nicht zufriedenstellend, da keine Auflösung des Wirkstoffs in der simulierten DuodenumflUssigkeit stattfindet. Eine Auflösung des Wirkstoffs findet nur in der simulierten Darmflüssigkeit statt, die einen pH-Wert aufweist, bei dem der Wirkstoff relativ unlöslich ist.

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Der Ausdruck "pharmazeutischer Träger" betrifft diejenige» Bestandteile, die in und durch sich selbst pharmakologisch inaktiv sind und im allgemeinen zum Granulieren und Tablettieren eingesetzt werden. Zu derartigen pharmazeutischen Stoffen gehören Verdünnungsmittel, wie Stärke, mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Lactose, Kaolin, Mannit, kristallines Sorbit oder pulverisierter Zucker. Sie dienen im allgemeinen dazu, daß die Tablettenmasse vergrößert wii-d und daß-sich das Arzneimittelgemisch besser pressen läßt.

Zusätzlich wird im allgemeinen ein Bindemittel verwendet, um der Formulierung Hafteigenschaften zu verleihen und bei Tabletten die Reinheit der Tablette nach dem Pressen herzustellen. Zu derartigen, üblicherweise für diesen Zweck eingesetzten Stoffen gehören Stärke, Gelatine, Sucrose, Glucose, Dextrose, Molassen, mikrokristalline Cellulose, natürliche oder synthetische Kautschuke, wie Akazia, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.

Der Ausdruck "pharmakologischer Träger" betrifft ebenfalls Gleitmittel. Diese werden zugesetzt, um die Fließfähigkeit der Tablettengranulate zu verbessern und ein Ankleben des Tablettengemisches auf der Oberfläche der Formen und der Stempel von Tablettiermaschinen zu verhindern. Zu Gleitmitteln, die erfindungsgemäß vorteilhaft verwendet werden können, gehören Talcum,Hydrierte Pflanzenöle, Stearinsäure und Salze der Stearinsäure, beispielsweise Calciumstearat, Magnesiumstearat, Aluminiumstearat und Zinkstearat,

Weiterhin gehören zu dem Ausdruck "Inerter pharmazeutischer Träger" Sprengmittel, die bei dem Arzneimittelgemisch zugesetzt werden, um das Aufbrechen und das Auflösen des Mittels nach der Verabreichung zu unterstützen. Zu vorteilhaft einsetzbaren Sprengmitteln gehören Stärke und Stärkederivate, beispielsweise spezifisch modifizierte Kaltwasserstärken und carboxymethylierte Stärken. Natürliche und synthetische

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Kautschuke, beispielsweise Carubin, Karaya-Gummi, Guaran, Tragant und Agar, können ebenso als Sprengmittel wegen ihrer Quellfähigkeit in Wasser eingesetzt werden. In einigen Fällen können ebenso Tenside zur Verbesserung der Auflösung zugesetzt werden.

Der Ausdruck "Inerter pharmazeutischer Träger" betrifft ebenso sämtliche pharmazeutisch akzeptierbaren Geschmacksstoffe, die zur Verbesserung der ästhetischen Eigenschaften des Arzneimittels zugesetzt werden und das Arzneimittel dem Patienten bekömmlicher machen.

Die Kerngranulate, die für medizinische Zwecke eingesetzten ZuckerkUgelchen und die Kerntabletten, die erfindungsgemäß verwendet werden, werden in üblicher Weise nach bekannten Verfahren hergestellt.

Granulate werden entweder nach dem Trocken- oder Naßgranulierungsverfahren hergestellt. Bei dem Naßgranulierungsverfahren werden der. Wirkstoff, die inerten Verdünnungs- und Sprengmittel unter Bildung eines feinen Pulvergemisches vermischt. Um eine einheitlichere Solubilisierung und Resorption zu gewährleisten, kann der Wirkstoff vor der Formulierung gemahlen werden, wobei eine Korngrößenverteilung unterhalb 150 u im Durchmesser erreicht wird. Vorzugsweise wird die Verbindung mit einem Teil eines pharmazeutischen Trägers, beispielsweise Lactose gemahlen, damit eine Korngröße von 1-2 5 ji im Durchmesser erreicht wird. Anschließend werden Lösungen eines Bindemittels zu dem Pulvergemisch unter Rühren so lange zugesetzt, bis die gesamte Pulvermasse eine feuchte Konsistenz annimmt. Das Gemisch wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,4-3,3 mm unter Bildung eines feuchten Granulats passiert. Dies Granulat wird in flache Schalen gelegt

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und bis auf einen geeigneten Feuchtheitsgrad getrocknet. Nach dem Trocknen -wird die Korngröße des Granulats dadurch verringert, daß es durch ein Netz mit einer lichten Maschenweite von 0,8-1,4 mm, je nach dem einzusetzenden Durchmesser des Tablettenpresstempels passiert wird.

Andererseits können trockene Granulate, die sich für das überziehen oder das Pressen in Tabletten eignen, dadurch hergestellt werden, daß man ein Gemisch des gegebenenfalls gemahlenen Wirkstoffs der verschiedenen einzusetzenden inerten pharmazeutischen Träger und eines Teils Gleitmittel durch Mischen herstellt. Das erhaltene pulverisierte Gemisch wird in große Tabletten oder Preßprodukte gepreßt, die anschließend durch das Passieren durch ein entsprechendes Sieb verkleinert werden, wobei Granulate mit der gewünschten Größe als trockene Granulierung erhalten wird.

/,IUe erhaltenen Granulate, die nach dem Feucht- oder Trockengranulierungsverfahren erhalten werden, werden mit dem vorstehendbeschriebenen filmbildenden Stoff Überzogen und als im Duodenum lösliche überzogene Granulate in geeignete Dosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten oder Suspensionen einverleibt. Die mit einem Film überzogenen Granulate können mit restlichem Gleitmittel gemischt und direkt in Tabletten aus Granulaten gepreßt werden, die mit einem Film überzogen sind. Vorzugsweise werden nicht überzogene Granulate mit dem restlichen Gleitmittel vermischt und in Kerntabletten gepreßt, die anschließend mit dem Film überzogen werden.

Zu den mechanischen Grundeinheiten beim Tablettenpressen gehört die Betätigung von zwei Stahlpreßstempeln innerhalb einer Stahlform. Die Tablette wird durch den Druck geformt,

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der auf das Granulat Über die Druckstempel innerhalb der Form ausgeübt wird. Derart hergestellte Kerntabletten werden mit dem filmbildenden Material überzogen. Dadurch werden im Duodenum lösliche, überzogene Tabletten in einer Dosierungseinheitsform hergestellt, die sich für die orale Einnahme

eignet. Andererseits können Zuckerkügelchen als Kernkeime angefeuchtet und mit dem Wirkstoff bestaubt werden. Diese in der Medizin eingesetzte Zuckerkügelchen als Kernkeime können danach mit dem filmbildenden Material überzogen und in Hartoder Weichgelatinekapseln eingekapselt werden. Dadurch werden im Duodenum lösliche medizinische Zuckerkügelchen in einer annehmbaren Dosierungseinheitsform hergestellt.

Im allgemeinen werden die Tabletten oder die Granulate dadurch beschichtet, daß man das Hydroxypropylmethylcellulosephthalat als fumbildenden Stoff in einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter Bildung einer 2-10 %igen Lösung (Gewicht/Volumen) löst. Zu geeigneten organischen Lösungsmitteln gehören diejenigen, die den filmbildenden Stoff einheitlich auf die Beschichtungsoberfläche bringen und rasch trocknen, ohne daß überzüge erhalten werden, die sich ähnlich wie eine Orange schälen lassen. Zusätzliche Faktoren, die zu beachten sind, sind dieToxizitätdes Lösungsmittels, die Entzündbarkeit sowie die Kosten. Zu Lösungsmitteln, die vorteilhaft entweder allein oder in Kombination eingesetzt werden können gehören Methanol,, Ethanol, Isopropanol, Chloroform, Aceton, Methylethylketon und Methylenchlorid. Eine besonders einsetzbare Lösungsmittelkombination für Hydroxypropylmethylcellulosephthalat als filmbildender Stoff ist eine 50 Gew.-%ige Lösung von Ethanolmethylenchlorid.

Die Überzugslösung wird auf die den Wirkstoff enthaltenden Kerne mit irgendeinem der üblichen Auftragsmethoden, d.h.Sprühen,

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Schöpfen oder Tauchüberziehen, aufgetragen. Vorzugsweise werden die zu überziehenden Kerne in einer üblichen, sich drehenden Schale vorgelegt. Das organische Lösungsmittel, das als Überzugslösung dient, wird auf die Kerne mit einer Sprühkanone oder einer anderen entsprechenden zerkleinerungsvorrichtung aufgesprüht. Zusätzliche Beschichtungslösung wird unter häufigem Unterbrechen und Trocknen an warmer Luft so lange aufgetragen, bis die gewünschte Uberzugsdicke erhalten wird. Nach dem Überziehen wird die überzogene Dosierungseinheitsform. _v auf Gestellen zum Trocknen im Ofen für eine Alterungsader Härtungszeit ausgebreitet. Dadurch werden die endgültigen Filmeigenschaften erzeugt.

Zu der filmbildenden Lösung können zusätzliche Bestandteile, wie Weichmacher, Gleitmittel,· Tenside .und Geschmacksstoffe zugesetzt werden. Weichmacher, wie Glycerin, Propylenglycol, Rizinusöl und Polyethylenglycole mit niedrigem Molekulargewicht, sind geeignet, die filmbildende Eigenschaft, die Filmfestigkeit, die Biegbarkeit und die Widerstandsfähigkeit des Überzugs gegen Haften aufrecht zu erhalten und zu verbessern. Zur Verbesserung der Überzugseigenschaft, der Filmüberzugslösung oder als Hilfe zum Auflösen des im Dudenum löslichen Überzugs nach der Einnahme können ebenfalls Tenside zugesetzt werden. Natürliche oder synthetische Geschmacksstoffe oder Süßstoffe, entweder in pulverisierter oder in flüssiger Form, können zu der filmbildenden Lösung ebenfalls zugesetzt werden, um die Palatabilität der im Duodenum löslichen, überzogenen Mittel zu verbessern und das Wohlbefinden des Patienten anzuheben.

Erfindungsgemäß wurde nunmehr festgestellt, daß ein Tablettenkern, der etwa 10 bis etwa 50 Gewichtsteile 1-(2-Chlordibenzo|b,fjoxepin-i-yl)-4-methylpiperazin oder dessen pharmafcologisch annehmbares Salz aufweist und etwa 100 bis etwa

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200 Gewichtsteile eines inerten pharmazeutischen Trägers enthalt, nach dem Überziehen mit etwa 10 bis etwa 30 Gewichtsteilen, bezogen auf den nicht überzogenen Tablettenkern, an Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, wobei der überzug eine Dicke von etwa 0,1-0,2 mm besitzt und sich bei einem pH-Wert von etwa 5,0-5,5 auflöst, eine besonders einsetzbare Dosieungseinheitsform darstellt, die therapeutisch wirksam ist. Derartig überzogene Tabletten schützen die Verbindung- ;.; 1-(2-Chlordibenzo£b, f] oxepin-10-yl)-4-methylpiperazin vor dem Abbau durch Säure im Magen in geeigneter Weise. Der Überzug besitzt jedoch nicht die Eigenschaft, den Wirkstoff im stärker alkalischen Teil des Magen-Darm-Traktes freizusetzen, wo der Wirkstoff unlöslich bleiben würde und nicht für die Resorption zur Verfügung steht. Die im Duodenum löslichen überzüge der Erfindung brechen bei einem pH-Wert von etwa 5>0-etwa 5,5 auf und lösen sich, wobei der Wirkstoff in dem schwach sauren Bereich des Duodenums freigesetzt wird. In diesem Bereich bleibt die Verbindung ausreichend stabil und ist noch so ausreichend löslich, daß sie anschließend im Blutkreislauf resorbiert werden kann.

Unter simulierten in viiro - Bedingungen bleiben die im Duodenum löslichen, überzogenen Tabletten, die erfindungsgemäß hergestellt wurden, im wesentlichen nach einer Stunde in der simulierten Magenflüssigkeit unverändert. Andererseits lösen sie sich bei einem pH-Wert von 5,5 in einer simulierten DuodenumflUssigkeit je nach der Überzugsdicke innerhalb von 11-50 Minuten auf. Unter simulierten in vivo-Bedingungen an Hunden .-führtdie Verabreichung einer wäßrigen Suspension eines nicht überzogenen Wirkstoffes offensichtlich nicht zur Resorption des Wirkstoffs ■; in den Blutkreislauf des Tieres infolge von Abbau durch Säure. Andererseits kann der Wirkstoff einer im Duodenum löslichen, überzogenen Tablette, die denselben Tieren verabreicht wurde, resorbiert werden und anhaltende Plasmakonzentrationen mit therapeutischer Wirksamkeit erzeugen.

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Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, beschränken sie jedoch nicht.

Beispiel 1 5 '-Chlort '-phenoxyacetophenon

Eine Lösung von 52 g von 85 % Kaiiumhydroxid, das in 2 50 ml Ethanol gelöst wurde, wird unter Rühren mit 73 g Phenol versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten weitergerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit 73 g Phenol, 116 g 2,5-Dichloracetophenon und 10,5 g pulverisiertem Kupfer versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt, mit 2 η-Natronlauge behandelt und danach mit Ethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Wasser so lange gewaschen, bis das Waschwasser neutral erscheint, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach unter Entfernung des Dehydratisierungsmittels filtriert. Das Lösungsmittel wird vom Filtrat abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Es werden 55 g 2-Phenoxy-5-chloracetophenon mit einem Kp von 126-130°C bei 0,005 nun Hg erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol hat die Verbindung einen Fp von 56-58⁰C.

BEISPIEL2 .( 5-Chlor-?2-phenoxyphenyl )-ess igsäure

50 g 5^f-Chlor-2'-phenoxyacetophenon gemäß Beispiel 1, 27,5 ml Morpholin und 11,5g ausgefällter Schwefel werden 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt

909828/08 5 0

und in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird dreimal mit 2n-Salzs£ure extrahiert, mit Wasser gewaschen, dreimal mit 3n-Natronlauge extrahiert, mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer neutral sind, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach vom Dehydratisxerungsmittel abfiltriert. Die getrockneten organischen Lösungsmittel werden durch Destillation vom Pil trat abgetrennt. Als Rückstand werden 69 g rohes 4-|j2~(5-Chlor-2-phenoxyphenyl)-1-thioxoethylJ-morpholin erhalten.

Dieser Morpholinrückstand wird mit 290 ml Eisessig, 6i ml _f Wasser unpL\ 87 ml 96 %igerschwefelsäure verseht .-Anschließend " wird das Gemisch 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Ethylether gelöst, mit Wasser so lange gewaschen, bis die Waschwässer neutral erscheinen, und danach mit 10 %iger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige alkalische Schicht wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und wiedrum in Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wird mit Wasser so lange gewaschen, bis die Waschwässer neutral sind, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird vom Filtrat abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Es werden 30,5 g (5-Chlor-2-phenoxyphenyl)-essigsäure^h, mit einem Pp von 119-123 C erhalten.

f
':■> Beispiel 3

2-ChlordibenzoCb₎f7oxepin-10(iiH)-on

500 g Polyphophorsäure, die auf 12O°C erwärmt wurde, wird mit 30,5 g (5-Chlor-2-phenoxyphenyl)-essigsäure gemäß Beispiel 2 langsam unter einer Atmosphäre Stickstoff unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgeraisch wird etwa 2 Stunden bei 12O°C gehalten,

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anschließend auf ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen und danach in Ethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Wasser so lange gewaschen, bis die Wascliwässer neutral erscheinen, mit 2n-Natronlauge extrahiert, wiederum mit Wasser so lange gewaschen, bis die Waschwasser neutral sind, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend filtriert. Das getrocknete organische Lösungsmittel wird vom FiItrat durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Es werden 21 g 2-Chlordibenzo|b,f]Ioxepin-io(iiH)-on mit einem Kp. 127-134°C/ 0,005 mm Hg erhalten. Nach dem Kristallisieren aus Methanol weist die Verbindung einen Fp. 75-76°C. auf.

Beispiel 4
1 -(2-Chlordibenzo Jb, f ]|oxepin-i 0-yl )-4-methylpiperazin

30 g 2-Chlordibenzo][b,f3oxepin-10(iiH)-on gemäß Beispiel 3, 45 g N-Methylpiperazin und eine Lösung von 8 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 150 ml Xylol werden 22 Stunden in einer Rückflußvorrichtung unter Rückfluß erhitzt, die mit einer Dean-Stark-Falle ausgerüstet ist, um das gebildete Wasser zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird danach abgekühlt, mit einer Natriumbicarbonatlösung behandelt, mit Wasser so lange gewaschen, bis die Waschwässer neutral sind, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säule mit neutralem Aluminiumoxid filtriert. Das FiItrat wird im Vakuum zur Trockne zu einem Rückstand von 46 g eingeengt. Dieser Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute» 32 g 1 -(2-ChIordibenzo Jj>,floxepin-10-yl)-4-methylpiperazin vom Fp. 119-121°C.

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Beispiels
Herstellung einer im Duodenum löslichen, überzogenen Tablette

Eine im Duodenum lösliche, überzogene Tablette, die sich für die orale Einnahme eignet, wird folgendermaßen hergestellt;

(a) i-(2-Chlordibenzo[b,fjoxepin-.
iO-yl)-4-methylpiperazin 15

(b) Lactose 81

(c) Maisstärke 31,2

(d) sofort lösliche Maisstärke 4,3

(e) Microkristalline Cellulose 21,5

(f) Carboxymethylierte' Stärke 6

(g) Magnesiumstearat 1 (h) Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 20 (i) Ethylalkohol " 2 50 (j) Methylenchlorid 250

Das 1-(2-Chlorodibenzo[b,f] oxepin~iO-yl)-4-methyl-piperazin, die Lactose, die Maisstärke, die sofort lösliche Maisstärke und die microkristalline Cellulose werden vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm passiert und erneut vermischt. Eine feuchte Granulierung wird durch Zugabe von 61 ml Wasser hergestellt. Diese Granulierung wird getrocknet und anschließend durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm passiert. Diese Granulierung wird mit carboxymethylierter Stärke und Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt und danach in etwa 1000 Kern-Tabletten jeweils mit einem Gewicht von 200 mg gepreßt.

Das Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, dessen Gehalt an freier Phthalsäure unterhalb 1 % liegt, das einen Methoxygehalt

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von 20-2 5 %, einen Hydroxypropylgehalt von 5-10 %, einen Carboxybenzoylgehalt von 20-24 %, eine Viskosität von 240 cps +_ 20 % (bei 20°C in einer 15 %igen Lösung eines Gemischs von Methylenchlorid und Methanol in gleichen Gewichtsanteilen) aufweist und sich in einer wäßrigen Lösung bei einem pH-Wert von 5,0 löst, wird mit Methylalkohol und Methylenchlorid unter Bildung einer 4 %igen Lösung versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf 1000 Kern-Tabletten gesprüht, die sich in einer Schale für Beschichtungszwecke drehen. Die beschichteten Tabletten werden unter einem stetigen warmen Luftstrom (37 C) so lange gedreht, bis sie trocken sind und nicht mehr haften. Jede überzogene Tablette wiegt etwa 220 mg und enthält 20 mg des im Duodenum löslichen Überzugs mit.einer Uberzugsdicke von etwa 0,14 mm.

Andererseits können die vorstehend hergestellten Granulate durch Sprühen überzogen werden, wobei die im Duodenum löslichen, a überzogenen Granulate erhalten werden, die den Wirkstoff enthalten. Diese im Duodenum löslichen, überzogenen Granulate können in 1000 Hartgelatinekapseln unter Bildung einer geeigneten Dosierungseinheit in Kapselform gefüllt werden.

Beispielo

Herstellung von Kapseln, die im Duodenum lösliche, überzogene Zuckerkügelchen als Keimbildner enthalten

Eine Kapsel, die im Duodenum lösliche, überzogene Zuckerkügelchen als Keimbildner enthalten, die für die orale Einnahme geeignet sind, können folgendermaßen hergestellt werden:

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(a) i-(2-ChlordibenzoCb,fJoxepin-10-yl)-4-methylpiperazin 50

(b) Ausgefälltes Calciumcarbonat,

U.S.P. Heavy 100

(c) Zuckerkügelchen (Korngröße:0,9-1 mm) 100

(d) Polyvinylpyrrolidon 20

(e) Magnesiumstearat 2

(f) Hydroxypropylmethylcellulosphthalat 20

(g) Ethylalkohol 2 50 (h) Methylenchlorid 250

1 - (2-Chlordibenzo[]b, fj oxepin-10-yl)-4-methylpiperazin und Calciumcarbonat werden vermischt und durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite von 0,55 nun passiert, damit "ein feines homogenes Pulver erhalten wird. Die Zuckerkügelchen als Eeimbildner werden in einer sich drehenden Schal·« für Überzugszwecke vorgelegt. Es wird ein Teil (etwa 10 %) einer 10 %igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Ethanol auf die sich drehenden Zuckerkügelchen aufgesprayt, um diese zu befeuchten. Anschließend werden ungefähr 8-12 % des Pulvergemisches auf die angefeuchteten Zuckerkügelchen aufgestäubt. Die Schale wird dabei so lange weitergedreht, bis das Pulver einheitlich verteilt ist und an den Zuckerkügelchen anhaftet sowie das Lösungsmittel verdampft ist. Die Zuckerkügelchen werden anschließend wiederum mit einer ähnlichen Menge PoIyvinylpyrrolidon-Lösung angefeuchtet, wiederum mit dem Pulvergemisch angestäubt, in Drehung versetzt und getrocknet. Dies Verfahren wird solange wiederholt, bis das gesamte Pulvergemisch, das den Wirkstoff enthalt, einheitlich auf die Zuckerkugelchen aufgestäubt ist.

Eine k %ig© Lösung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat wird durch Lösen in Ethylalkohol und Methylenchlorid hergestellt. Das eingesetzte Hydroxypropylmethylcellulosephthalat

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hat einen Gehalt an freier Phthalsäure unterhalb 1 %, eine>r__ Methoxygehalt von 18-22 %', einen Hydroxypropylgehalt von 4-9 %_f einen Carboxybenzoylgehalt von 27-3 5 %, eine Viskosität von 190 cps +_ 20 % (bei 20°C in einer 15 Gew.-%igen Lösung von Methylenchlorid/Methanol in gleichen Gewichtsanteilen) und eine Löslichkeit in einer wäßrigen Lösung bei einem pH-Wert von 5,5. Die Zuckerkugelchen, die. mit dem Wirkstoff überzogen wurden, werden in einer Schale für Überzugszwecke gedreht und mit der Hydroxypropylmethylcellulosephthalatlösung besprüht. Die im Duodenum löslichen, überzogenen Zuckerkügelchen werden getrocknet, durch Bestäuben mit Magnesiumstearat gleitend gemacht und etwa 1000 Hartgelatinekapseln abgefüllt. Jede Kapsel wiegt etwa 300 mg und enthält 50 mg Wirkstoff.

Beispiel 7

In vitro-Auflösung von im Duodenum löslichen, überzogenen Tabletten in einer künstlich hergestellten Magenflüssigkeit

In diesem Beispiel 1st die in vitro-Auflösung von im Duodenum löslichen, überzogenen Tabletten gemäß der Erfindung im kritischen pH-Bereich von 4-7 beschrieben. Dieser pH-Bereich betrifft den Bereich, in dem die Verbindung i-(2-Chlordibenzo £b,f3oxepin-iO-yl)~4-methylpiperazin ausreichend säurestabil ist und noch so wasserlöslich ist, daß sie biologisch resorbiert werden kann.

30 im Duodenum lösliche, überzogene Placebo-Tabletten, die jeweils im wesentlichen gemäß Beispiel 5 hergestellt worden waren, werden in eine kleine Schale für Beschichtungszwecke

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• *

gelegt und mit einer 4 %igen (Gewicht/Volumen) Lösung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat in einer i:i-Lösung von Methylenchlorid und , Ethylalkohol auf ein vorbestimmtes Gewicht besprüht. Eine Gruppe von Tabletten wird mit Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, das die Eigenschaften gemäß Beispiel 5 besitzt, durch Besprühen überzogen. In Tabelle I ist sie mit dem pH-Wert einer wäßrigen Lösung bezeichnet, in dem sich der überzug löst (pH-Wert = 5,0). Die restliche Gruppe von Tabletten wird mit Hydroxypropylmethylcellulosephthalat durch Sprühen überzogen, das die Eigenschaften gemäß Beispiel 6 aufweist. Diese Gruppe ist in Tabelle I mit dem pH-Wert einer wäßrigen Lösung angegeben, in dem sich der überzug löst (pH-Wert «* 5,5). Die Lösungszeit der Tabletten wird nach dem im United States Pharmacopeia, Bd. XIX (1975),S.651, angegebenen Standardverfahren bestimmt. Dabei wird eine sich drehende ÜSP-Korb-Vorrichtung mit einer Umdrehungsgeschwindigfci
verwendet.

schwindigkeit von 100 U/min und eine Temperatur von 37 C

Sämtliche Tabletten werden zuerst in einer, künstlich hergetellten MagenflUssigkeit (ohne Enzyme) in einem Zeitraum von 60 Minuten untersucht, anschließend herausgenommen und vom Absorbens abtropfen gelassen. Der im Duodenum lösliche überzug wird visuell auf Beschädigung untersucht. Die Tabletten werden anschließend in eine entsprechend gepufferte citrat-Lösung überfuhrt. Die Auflösungszeit wird durch das Auftreten von Teilchen in der Pufferlösung bestimmt. Sämtliche Pufferlösungen werden dadurch hergestellt, daß man 10,507 g . Zitronensäure in 950 ml gereinigtem Wasser auflöst, die Lösung auf den gewünschten pH-Wert mit einer m-Natronlauge einstellt und auf 1000 ml auffüllt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle I angegeben.

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TABELLE I

Hydroxypropy1-methylcellulosephthalat

Gewicht des Dicke des

im Duodenum ISs- Überzugs

liehen Überzugs/ (mm) Tablette (mg)

Zustand des Überzuges nach 1 Std. in der künstlichen Magenflüssigkeit

pH der Pufferlö sung	Auflösungszeit in der Pufferlösung (min)	κ:
4,5		QD cn
5,0	18
5,5	11
4,5	>60
5,0	32
5,5	15
4,5	>60
5,0	39
5,5	17
4,5	13
5,0	5
5,5	3
4,5	^60
5,0	>60
5,5	22
6,0 6,5	11 8
7,0	8

pH 5,0

"< O OO cn

pH 5,5

22

Il Il

2ξ

Il

It

32

Il Il

12

Il Il

μο

Il Il

20

Il

ο,	16
	It
	Il
ο,	19
	It
	Il
ο,	20
	Il
	It
ο,	09
	ti
	Il
ο,	14
	Il
	Il
ο,	14
	Il

unverändert

Il

it

It Il ti

intakt-etwas zerstört

unverändert

Aus der Tabelle I ist ersichtlich, daß die im Duodenum löslichen, Überzogenen Tabletten im wesentlichen unter den künstlichen Bedingungen der Magenacidität geschützt werden, während unter den leicht sauren Bedingungen, die im Duodenum auftreten, der im Duodenum lösliche Überzug aufgebrochen und aufgelöst wird.

Beispiel 8 In vivo-Verabreichung von im Duodenum löslichen, überzogenen

Tabletten

In diesem Beispiel wird die biologische Resorbierbarkeit von 1 - (2-ChlordibenzoLb, fQ oxepin-10-yl)-4-methylpiperazin erläutert. Es wird die Verabreichung einer im Duodenum löslichen, überzogenen Tablette, die diese Verbindung enthält, mit der wäßrigen Suspension, die diese Verbindung enthält, verglichen. Um die Magenacidität auf den normalerweise beim Menschen auftretenden Spiegel anzugleichen, werden männliche Beaglehunde vorher durch subkutane Verabreichung einer Kochsalzlösung von Histamindiphosphat (1O mg/ml) mit einer Dosis von 0,327 mg/kg behandelt, um die Magensäuresekretion zu induzieren.

In einer Kreuzuntersuchung wird jedem Hund i-(2-Chlordibenzo £b,f]oxepin-i0-yl)-4-methylpiperazin als freie Base bei einer oralen Dosis von 20 mg/kg in Form einer im Duodenum löslichen, überzogenen Tablette und in Form einer wäßrigen Suspension verabreicht. Die im Duodenum löslichen, überzogenen Tabletten werden im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt. Die Suspension, die natürlich keine überzüge aufweist, wird durch Zusatz der jeweiligen Dosis zu 20 ml einer 0,5 %igen Methocel-Lösung hergestellt. Sämtliche Hunde

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werden 16 Stunden vor dem Abziehen der ersten Blutproben nicht mehr gefüttert. Es werden Blutproben vor dem Verabreichen der Dosis und nach dem Verabreichen nach 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 Stunden und anschließend stündlich über eine Zeit von 8 Stunden entnommen. Das Blutplasma wird abgetrennt und quantitativ auf 1-(2-ChlordibenzoLb, ti oxepin-10-yl)-4-methylpiperazin mit Hilfe der Gaschromatographxe untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle II angegeben.

909828/085 Π

TABELLE II

CD O CO 00

Plasma-Konzentrationen einer Methocel-Suspension und im Duodenum löslichen, überzogenen Tablette bei einer Dosis von 20 mg/kg in männlichen Beagle-Hunden, bei denen mit Histamin die Magensäuresekretion künstlich angeregt wurde.

Zeit (Std.)

Konzentration (ng/ml Plasma)

S us ρ ens ions-D OS is Hund 1 Hund 2 Hund

Hund 4

Tabletten-Dosis
Hund 1 Hund 2 Hund 3

■χ·—

P,5	—
1,0	11
1,5	14
2,0	Spuren
3,0	10
4,0	9
5,0	Spuren
6,0	Spuren
7,0	-
8,0	—

Hund 4

Spuren	7	-	-	—	-
-	Spuren	-	-	-	-
Spuren	Spuren	-	-	-	-
Spuren	-	-	-		-
-	Spuren	11	_ -	123	33
-	-	20	139 ,	84	39
-	-	23	107	73	54
	-	12	95	86	54
-	-	32	110	82	44
—	_	17	80	77	39

* kein erkennbarer Gehalt an i-(2-Chlordibenzo Lb, f] oxepin-iO-yl)-4-methylpiperazin im Plasma.

to

cn cn

CO

(J)

Cn

Wie vorstehend erläutert, weisen die Hunde, in denen die Magensäuresekretion vor der oralen Verabreichung einer Methocelsuspension von i-(2-Chlordibenzo£,b,fJoxepin-iO-yl)-4-methylpiperazin angeregt wurde, sehr niedrige Plasmakonzentrationen der Verbindung auf, wobei das Maximum bei 14 ng/ml liegt.Dies ist auf die chemische Instabilität der ungeschützten Verbindung unter'den sauren Bedingungen zurückzuführen.

Andererseits weisen die Hunde, denen die Magensäuresekretion vor dem oralen Verabreichen einer im Duodenum löslichen,überzogenen Tablette (20 ng/kg) mit einem Gehalt an i-(2~Chlordibenzo[b,fjfoxepin~iO-yl)-4-methylpiperazin angeregt wurde, anhaltende Plasmakonzentrationen der Verbindung auf, wobei die maximale Konzentration bei 139 ng/ml liegt. Dies zeigt deutlich die Schutzwirkung des im Duodenum löslichen Überzugs

auf dem Wirkstoff-Überzug gegenüber den sauren Bedingungen im Magen während gleichzeitig die Verbindung unter den relativ sauren Bedingungen im Duodenum ausreichend gelöst werden kann, so daß dadurch die Resorption stattfinden kann. Weiterhin ist die 2-3stündige Verzögerung in der Blutkonzentration, die durch die im Duodenum lösliche, überzogene Tablette erhalten wird, ein weiterer Hinweis, daß die Solubilisierung und die anschließende Resorption stattgefunden hat, wenn die Tablette den Magen passiert hat.

Beispiel 9

Im folgenden Beispiel wird die Bedeutung des Auftrags von HydroxypropylmethylcellulosephthalatüberzUgen auf i-(2-chlordibenzo/]b,fj oxepin-iO-yl)-4-methylpiperazin mit Hilfe eines nicht wäßrigen Lösungsmittels erläutert.

90 9 828/0850

Menge (g)	Menge/Tablette (mg)
150	10,0
1290	86,0
466,5	31,1
64,5	4,3
324	21,6
90	6,0
15	1,0

Es werden etwa 15-000 Kern-Tabletten mit folgenden Zusammensetzungen im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt:

Bestandteil

1-(2-Chlordibenzo fb, fJ oxepin-10-yl)-4-methylpiperazin

Lactose

Maisstärke

Sofort lösliche Maisstärke Microkristalline Cellulose Carboxymethylierte Stärke Magnes iums tearat

2400 160,0

Das 1-(2~Chlordibenzo£b, f]oxepin-iO-yl)-4-niethylpiperazin, die Lactose, die Maisstärke, die sofort lösliche Maisstärke und die microkristalline Cellulose werden gemischt, durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,83 mm passiert und erneut gemischt. Eine feuchte Granulierung wird durch Zugabe von 900 ml Wasser hergestellt, anschließend wird diese Granulierung getrocknet und durch ein Sieb der lichten Maschenweite von 1,4 mm passiert. Das erhaltene Granulat wird mit carboxymethylierter Stärke und Magnesiumstearat gleitend gemacht und in etwa 15000 Kern-Tabletten jeweils mit einem Gewicht von i6o mg gepreßt. Eine wäßrige Überzugslösung wird dadurch

hergestellt, daß man 19,5 g Natriumcarbonat in 2.640 ml gereinigtem Wass f^-^au |:^:Ij^_rgg^ld· 300 g Hydroxypropylmethylcellulosephthala-c* dazugibt. Dieses Gemisch läßt man über Nacht stehen und fügt weitere 6,7 g Natriumcarbonat unter Rühren zu. ' Es · werden etwa 4.400 Kern-Tabletten in eine Schüssel für Überzugszwecke gelegt und mit dieser wäßrigen Überzugslösung so lange überzogen, bis die Tabletten ein mittleres überzugs-

90982870850

gewicht von 14 mg/Tablette oder eine Überzugsdicke von etwa 0,1 mm besitzen.

Etwa 100 der mit der wäßrigen Lösung überzogenen Tabletten werden mit Chlorwasserstoffgas behandelt, um den in Wasser löslichen überzug in die wasserunlösliche Saureform zu überführen. Dabei werden die Tabletten in ein Rohr gegeben und man läßt das Gas durch das Rohr 15 Minuten frei fließen. Die mit der wäßrigen Lösung überzogenen und mit Chlorwasserstoffgas behandelten Tabletten werden so lange in gereinigtem Wasser gewaschen, bis die Waschwässer neutral sind. Anschließend werden sie drei Stunden bei 6o°C getrocknet.

Es werden zusätzlich 100 der vorstehend hergestellten, mit einer wäßrigen Lösung überzogenen Tabletten in 100 ml einer gerührten wäßrigen Lösung von 4n-Salzsäure 30 Minuten behan~ delt. Die Tabletten werden in gereinigtem Wasser so lange gewaschen, bis die Waschwässer neutral sind. Anschließend werden sie drei Stunden bei 60°C getrocknet.

Eine organische Überzugslösung wird dadurch hergestellt, daß man 120 g derselben Menge an Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, die zur Herstellung der vorstehenden wäßrigen Überzüge benutzt wurde, in 1.500 ml Methylenchlorid auflöst. Es werden 1,5 1 Ethylalkohol zugesetzt. Das Gemisch wird 1-2 Stunden gerührt, bis sich alles aufgelöst hat. Es werden etwa 4.400 Kern-Tabletten in eine Schale für Beschichtungszwecke gelegt und mit der Überzugslösung, die das organische Lösungsmittel enthält, solange überzogen, bis jede Tablette ein mittleres Überzugsgewicht von 14 mg/Tablette oder eine Überzugsdicke von 0,1 mm besitzt.

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^856865

Die überprüfung des physikalischen Aussehens der fertigen Tabletten zeigt, daß die Verwendung von wäßrigen Überzugslösungen zur Herstellung von nicht einsetzbaren Tabletten führt, während die Verwendung eines organischen Lösungsmittels zum Auftragen des gleichen Überzugsstoffs zur Herstellung von vollständig gefälligen pharmazeutisch ansprechenden Tabletten führt. Weiterhin führt die Säurebehandlung, die man zur Umwandlung der wasserlöslichen Überzüge in die wasserunlösliche Form durchführen muß, zu einem Säureabbau des Wirkstoffs 1-(2-ChlordibenzoJb, fJoxepin-iO-yl)-4-methylpiperazin. Dies ist in Tabelle III dargestellt.

909828/085Γ:

TABELLE III

Behandlung des
Überzugs

Gewicht des

Überzugs

(mg/Tablette)

Überzugsdicke (mm)

phys.Erscheinungsform der fertigen

Tabletten

Abbau durch Säure (b)

• Mit wäßrigem Lösungsmittel überzogen; HCl-Gas
behandelt

mit wäßrigem Lösungsmittel «Überzogen;

<=mit 4n-HCl behandelt co ~ ·

°%iit organischem Lösungsmittel überzogen

14

0,10

fehlerhaftjwreißjmatteE.
überzugj;5.6^der. Tabletten
Edcht" einsetzba^fa)

bräunlich-gelb; matter
überzug; 22% der Tabletten nicht einsetzbar

weißer, glänzender überzug; sämtliche Tabletten einsetzbar.

leicht

stark

(a) Nichteinsetzbar sind Tabletten, wenn sie ein geschecktes Aussehen haben, verfärbt sind, und/oder rissige oder gespaltene überzüge aufweisen.

(b) Qualitativ bestimmt durch Hochdruckflussigkeitschromatographie, die speziell das Säureabbauprodukt erfaßt.

Z856865

In diesem Beispiel wird die kritische Überzugsdicke der Erfindung erläutert.

Es werden etwa 4-400 Kern-Tabletten gemäß Beispiel 9 hergestellt. Sie werden in eine Schüssel geeigneter Größe für Überzugszwecke vorgelegt und mit einer Lösung von 120 g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat gemäß Beispiel 5 besprüht, das in einem Gemisch von 1,5 1 Methylenchlorid und 1,51 Ethylalkohol gelöst wurde. Die Tabletten werden 10 Sekunden besprüht und 20 Sekunden mit Luft bei 60°C getrocknet. Dieser Zyklus wird solange wiederholt, bis jede Gruppe von Tabletten jeweils eine Beschichtungsdicke von etwa 0,05, 0,10, 0,i6, 0,2 und 0,25 mm besitzt.

Zur Bestimmung des Löslichkeitsgrades werden die unterschiedlich überzogenen Teibletten der folgenden Behandlung unterzogen :

A) Eine Stunde in einer USP-Magenflüssigkeit und danach eine Stunde in einer künstlich hergestellten DuodenumflUssigkeit (Citrat-Puffer mit einem pH-W.ert von 5,0) und

B) Eine Stunde in einer· USP-Magenflüssigkeit und eine Stunde in einer USP-Darmflüssigkeit mit einem pH-Wert von 7, 5·

Es wird jeweils eine Tablette der unterschiedlich überzogenen Tabletten in eine' sich drehenden Standard-USP-Korb-Lösungsvorrichtung gelegt, die 900 ml USP-Magenflüssigkeit oder 900 ml einer künstlich hergestellten Duodenum-Flüssigkeit (Citrat-Puffer vom pH-Wert 5,0) oder 900 ml USP-DarmflUssigkeit vom pH-Wert 7,5 enthält. Die Tabletten werden mit einer Geschwindigkeit von 100 U/min bei 37°C eine Stunde in der USP-Magen-

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flüssigkeit gedreht. Wenn der überzug unbeschädigt bleibt, werden die Tabletten entfernt und eine Stunde sowohl in der künstlich hergestellten Duodenumflüssigkeit als auch in der Darmflüssigkeit untersucht.

Danach werden 50 ml Flüssigkeit entfernt, filtriert und einer Spektralprüfung auf den Wirkstoff in einem Beckman DB-G Spectrophotometer unterzogen. Die Wirkstoffmenge in der Lösung wird durch Vergleichsabsorption gegen eine- graphische Auftragung nach dem Beer 's dien-Gesetz ."; . . bestimmt, die zuvor für jede Flüssigkeit erstellt wurde.

Aus nachstehender Tabelle IV ist ersichtlich, daß Tabletten mit einer Überzugsdicke, die unterhalb 0,1 mm liegt, nicht zufriedenstellend sind. Derartige überzüge sind zu dünn, so daß die Tabletten in der künstlich hergestellten Magenflüssigkeit vollständig aufgelöst werden. Andererseits sind Überzugsdicken, die größer als 0,2 mm sind, zu dick. Derartige überzüge werden in der künstlich hergestellten Duodenumflüssigkeit innerhalb eines vernünftigen Zeitraums nicht mehr gelöst. Die Lösung derartiger überzogener Tabletten läuft erstmals in der künstlich hergestellten Darmflüssigkeit ab, bei deren pH-Wert der Wirkstoff nahezu unlöslich ist und nicht mehr resorbiert werden kann*

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TABELLE IV

Tabletten- Gewicht des Überzugsdicke Auflösungsgewicht (a) Überzugs (b) .(c) mm zeit im Duomg mg denum (d)

min

Wirkstoffmenge Auflöaungszeit
in der Duodenum-in der DarmflUssigkeit (e) flüssigkeit(f)
mg/900 ml min

Wirkstoffin der Darmflüssigkeit (g)

Kern-	16O	HM«	7	0,04	N/A (h)	MVM M	MMM	...	1,2
Tablette	167	14	0,10	11		N/A (h)		1,4
1	174	23	0,16	32	5,6	3,5	1,4
2	183	32	0,20	50	4,7	5	1,0
co ³	192	42	O_f25	76Ο	3,6	8
ο 4	202				0	10
^ω * O3 ?
K) ÜB. . . .

Mittelwert von 20 Tabletten

Gewicht der überzogenen Tablette abzüglich des Gewichts der Kern-Tablette Dicke der überzogenen Tablette abzüglich der Dicke der Kern-Tablette,dividiert durch den Faktor 2 Zeit,(min) die bis zum Einsetzen der Auflösung des Kerns in der künstlichen DuodenumflUssigkeit (Citrat-Puffer pH 5,0) benötigt wird.

Wirkstoffmenge nach 1 Std. in der künstlichen DuodenumflUssigkeit Zeit (min), die bis zum Einsetzen der Kernauflösung in der USP-Darmflüssigkeit (pH 7,5) benötigt wird

Wirkstoffmenge nach 1 Std in der USP-Darmflüssigkeit

Untersuchung abgebrochen, da der Überzug in der USP-Magenflüssigkeit gelöst ist

CP

cn cn 00

CD

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Für: Richardson-Merrell Inc. Wilton, .Conn., V.St.A.

Rechtsanwältin

als amtlich bestellter Vertreter

des Rechtsanwalts Dr; jur.H.J.Wolff

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Claims

Patentansprüche

1. Arzneimittel, das mit einem Überzug versehen und im
Duodenum löslich ist und oral eingenommen werden kann,
gekennzeichnet durch

einen Kern, der 6-33 Gew,~% 1~(2-Chlordibenzo [b,f]oxepin-10-yl)-4-methylpiperazin oder dessen pharmakologisch einsetzbares Salz und 67-94 Qew.-% eines pharmakologisch
inerten Trägers aufweist, und

einem im Duodenum löslichen Bezug, der 7-15 Gew.-%, bezogen auf den Kern, Hydroxypropyl methylcellulosephthalat und
eine Dicke von 0,1-0,2 mm aufweist und bei einem pH-Wert
von etwa 5,0 - 5,5 sich auflöst.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 1-( 2-Chlordibenzo fb, f*J oxepin-10-yl )-4-methylpiperazin als Maleatsalζ vorliegt.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer im Duodenum löslichen, mit einem überzug versehenen Tablette vorliegt.

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4· Tablette, die im Duodenum löslich ist, einen überzug

aufweist und oral eingenommen werden kann, gekennzeichnet durch

etwa 10 bis etwa 50 Gewichtsteile 1-(2-Chlordibenzo£jb,f} oxepin-iO-yl)-4-methylpiperazin oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz,

etwa ¹OO bis etwa 200 Gewichtsteile eines pharmakologisch inerten Trägers und

etwa 10 bis etwa 30 Gewichtsteile eines im Duodenum löslichen Überzugs von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, die 0,1-0,2 mm dick ist und sich bei einem pH-Wert von 5,0-5, 5 auflöst.

5„ Tablette nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das 1-(2-Chlordibenzo£b,f)oxepin-10-yl)-4-methylpiperazin als Maleatsalζ vorliegt.

6. Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Kern mit 6-33 Gew.-% 1~(2~Chlordibenzo£b, f\ oxepin-10-yl)-4-methylpiperazin oder dessen pharmakologisch verträglichem Salz und 67-94 Gew,-?6 eines pharmakologisch inerten Trägers herstellt, diesen Kern mit einer Lösung eines organischen Lösungsmittels mit Hydroxypropylmethylcellulosephthalat überzieht, das organische Lösungsmittel entfernt und nacheinander so viele überzüge aufbringt, bis das Arzneimittel 7-15 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulosephthalat aufweist und eine Überzugsdicke von 0,1-0,2 mm besitzt.

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