JPS6051124A - 腸溶性材コ−ティング液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は腸溶性コーテイング液に関するものであり、更
に詳細には水系化された腸溶性コーテイング液及びそれ
を用いた製剤に関するものである。

従来、腸溶性コーテイング液としては水及び胃液に溶解
せず腸液に溶解する高分子物質を有機溶媒に溶解し、必
要に応じこれにｄｆ塑剤２着色剤等を加えて調整する方
法が一般に採用されている。

しかしこの方法では該コーテイング液の製造に多量の有
機溶媒を必要とし、その有機溶媒の回収が難かしく経済
的に不利であった。又、多量の有機溶媒の使用による製
造時、製剤時の作業者への安全性、引火による危険性、
薬剤中の残留溶媒による服用者への安全性などにおいて
問題がめった。

係る観点から最近、腸溶性コーティング液の水系化すな
わち水を分散媒とする方法に対する必要性の認識が高ま
り種々の方法が提案されるに至っている。しかし腸溶性
コーテイング材は一般にカルボキシル基ｆ：ｎする高分
子化合物であり２その特性としてアルカリ側の水で塩を
形成することによりはじめて水にＯＴ溶化する性質を有
しているため単純に水溶液となすことができないのが実
情である。

従って、カルボキシル基を有する高分子物質を用いて水
系化さｔｆｃ腸溶性コーティング液を調整する方法とし
て種々提案されているにもかかわらず実用化されている
方法は皆無に近い。

唯だ一つ実用に供されている方法としてはメチルメタア
クリレート・メタアクリＡ／酸共重合体を乳化重合法に
よって得られる水性エマルジョンの形で使用する方法が
あるが、その製法がアクリルモノマーの乳化重合法に依
っているため医薬品に対する適用としては重合開始剤、
モノ妄−等の残留が懸念さ扛安全性の上で問題が残る。

係る状況下にあって、カルボキシル基ヲ有スる高分子物
質を用いて完全水系の腸溶性コルティング液を調整する
方法として例えば特開昭５１−７１１６号公報記載の方
法、すなわち該高分子化合物を水可溶性塩型となし水溶
液の形で固形薬剤をコーティングし次いで酸処理を施し
て再び酸型にもどす方法、特公昭５６−１２６１４号公
報記載の方法、すなわち粒子径１００μ以下の腸溶性セ
ルロース粉末と沸点１００℃以上のゲル化剤とを水媒体
中に分散させた液をコーティングする方法等が提案され
ている。しかし特開昭５１−７１１６号の方法は酸に不
安定である薬物へのコーティングには不適でありまたコ
ーティング瘤を完全に酸型化することが困難であるため
耐−液性が不充分であるなどの欠点を有する。

特公昭５６−１２６１４号公報記載の方法はそれ自体で
は造膜性を有せず多量のゲル化剤、すなわち可塑剤を添
加することが必要なためコーティング被膜の耐−液性に
不安が残るという問題を有すること以外に９分散安定性
が悪いためギアポンプを使用したコーティングが困難で
あるなどの問題点を有する。

本発明者らは係る従来技術の問題点を解決すべく経済的
かつ良好な水系化された腸溶性コーティング液の製造法
につき鋭意検討した結果、水又は炭素原子数１〜８の低
級アルコール含量２０重量係以下のアルコール水溶液中
に、２５°Ｃでの酸解離定数（ｐＫａ）が３以上である
酸のアルカリ金属塩及び一般式（１）で示される水不溶
性のオキシカルボン酸型セルロース誘導体を必須成分と
して分散させてなる分散液がコーティングに適した水系
化された腸溶性コーテイング液となることを見い出し本
発明を完成するに至った。

一般式（１） （式中ＧｕｌはＣ６Ｈ７０２なるセルロースの無水グル
コース単位骨格を示し几、は水素又は炭素原子数１〜５
のカルボキシアルキル基、几、及び几、ハル、が水素）
場合には少な゛くとも一方がカルボキシル基ヲ有する同
−又は異なるエステル基又はエーテル基ｅ示ＬＲｔが炭
素原子数１〜５のカルボキシアルキル基の場合には少な
くとも一方が水酸基を有する同−又は異なるエステル基
を示す◎） 一般式（１）で示されるオキシカルボン酸型セルロ−ス
誘導体を単なるアルカＩＪ水爵液例えばＡく酸（Ｉｓナ
トリウム、水酸化カリウムなどの不ｌ１軍発性苛性アル
カリ水溶液あるいはアンモニア、メチルアミンなどの揮
発性アミン水溶液に溶解してなる溶沿から得られるコー
ティング被膜は耐−液性の点で実用性のないものである
が８本発明は前述のように、２５℃での酸解離定数（ｐ
ｌ（ａ　）力５８以上である酸のアルカリ金属塩を必須
成分として一般式（１）で示されるオキシカルボン酸型
セルロース誘導体な耐−液性を示すという篤ろくべき細
見を骨子として成るものである。

本発明を更に詳しく説明すると、−夕役式（１）で示さ
れるオキシカルボン酸型セルロース誘導体としテハセル
ロースエーテル類、セルロースエステル類及（ｊ　セル
ロースエーテルエステル類に属スルモのがあるＯ煮換基
の置換度は目的に応じて定められる。

上記一般式（１）においてＲ２，几．で示されるエステ
ル基又はエーテル基とはエステル又はエーテル結合でセ
ルロースに導入される原子団を意味し，エステルとして
は酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル
、コノ）り酸ニスｆ　、ＴＩ／，　７　１Ａ　／Ｌ＝酸
エステル、高級脂肪酸エステルなどがあり，エーテルと
しては炭素原子数１〜５のカルボキシアルキルエーテル
、アルキルエーテル、ヒドロキシルロース、カルボキン
エチルメチルセルロース。

カルボキシプロピルメチルセルロース等のカルボキシア
ルキル、ア゛ルキルセルロース混合エーテル類，ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレ）＋　ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースの酸性サクシノイル及び酸性フ
クロイル混合エステル、ヒドロキシグロビルメチルセル
ロースノ酸性チクジノイル及びプロピオン酸エステルな
どのセルロース混合エーテルエステル類，セルロースア
セテートフタレート、セルロースアセテートフタレート
などのセルロース混合エステル類などが含まｎる□ 力お一般式（１）で示される該オキシカルボン酸型セル
ロース誘導体（は粉体の形であれば特に制限はないが，
粒子径１００μ以下のものであｎば更にでの酸解離定数
（ｐＫａ）が８以上である酸のアルカリ金属塩であるが
酢酸（　ｐＫａ＝　４．　７　６　）　、乳酸（ｐＫａ
　＝８．８　６）　、酪酸（　ｐＫａ　＝　４．　８　
２　）等の一塩＄酸のアルカリ金属塩はもちろんのこと
，コノ・り酸（　ｐＫａ，＝４．２１　、ｐＫａ２＝　
５．　６　４）　、’−酒石酸（　ｐＫａ，−３．０　
４，　ｐＫａ２＝４．８　７　）、炭酸（　ｐＫａｔ＝
６．８　５　、ｐＫａ２＝１　０．８　８　）　、フマ
ル酸（　ｐＫａ，　＝８、　０　２　、ｐＫａｚ＝＝　
４．　３　８　）　、リンゴ酸（　ｐＫａ，＝　８．４
６　。

ｐＫａ２　＝　５．　０　５　）等の二塩基酸のアルカ
リ金属塩。

クエン酸（　ｐＫａ＋＝　８．　１　８　、ｐＫａ２＝
　４．　７　６　、ｐＫａ，＝６、４０）・等の三塩基
酸のアルカリ金属塩等種々の多塩基酸のアルカリ金属塩
が含まれる。なお、多塩基酸の場合，複数の酸解離定数
（ｐＫａ）の内。

少なくとも一つが８以上であれば良く，例えばマロン酸
（　ｐＫａ，＝＝２．　８４，　ｐＫａ２＝　５．６９
　）　、　−ｑレイン酸（　ｐＫａ，＝１．９　４，　
Ｉ）Ｋａｉ＝６−２　６　）　、リン酸（ｐＫａ＋係る
酸解離定数（　ｐＫａ　）が３以上である酸のアルカリ
金属塩は一般式（１）で示されるオキシカルボン酸型セ
ルロース誘導体の分散媒への分散安定性の向上を企るこ
とのみでなく，可塑効果をもゼするものであり被膜の造
膜性すなわち耐−液性の向上に寄与するものでβる。係
る塩の使用量は一般式（１）で示されるオキシカルボン
酸型セルロース誘導体の種類，被コーテイング物の剤形
等によっても異なり，該オキシカルボン酸型セルロース
誘導体被膜の耐−液性の低下をきたさない範囲で選定す
れ１ＪＩＬいが一般に該オキシカルボン酸型セルロース
誘導体の８０重量％以下で充分である。

この場合、該アルカリ金属塩は最初からアルカリ金属塩
の形で使用しても良く、あるいは分散媒体中で対応する
酸ヲ苛性アルカリで中和しても良いＯ 又２分散系の世は使用するアルカリ金属塩の種は溶解を
おこさない範囲で対応するアルカリ金属塩の酸あるいは
苛性アルカリを更に添加して適当なｐＨ域に設定するこ
とは任意である。この際２本発明でいうアルカリ金属塩
は本質的にｐＨ緩衝作用を有するものであるから、必要
とするｐ）ｌ域に対応する酸解離定数（ｐＫａ）を有す
る酸から成るアルカリ金属塩を選定することに依り答易
にｒｉＩを設定できることも本発明の有用性の一つとし
てあげることができる。

又１本発明で使用する分散媒は主として水単独が用いら
れるが、炭素原子数１〜８の低級アルコールを分散系に
おいて分散質の凝集が生じない範囲で水に添加すること
も可能である。この場合。

スプレーコーティング時の乾燥効率の同上、コーティン
グ被膜の均一性向上等に有利である。その場合には、ア
ルコール含量は２０重量％以下となるように調整するこ
とが好ましい。

本発明を実施するに際し、シリコンオイル等の消泡剤を
併用すること１分散質の分散安定性の向上を更に計る目
的から種々の乳化剤を併用すること、コーティング液の
造膜性の同上を更に計る目的力らメチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシグロビルセルロ
ース、ヒドロキシグロビルメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースの如きセルロース誘導体、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸
ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオ
キ丈イドの如き１合成水溶性高分子化合物、及び、カラ
ギーナン、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチ
ン、アラビアゴムの如き天然ガム質類を造膜形成助剤と
して併用すること、コーティング被膜の可塑性の向上を
更に企る目的から、プロピレングリコール、　ｑ！ｒ徨
のフタル酸エステル類、各種のグリセリン脂肪酸エステ
ル類、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油等の天然油脂類等
の可塑剤を本発明でいう分散質の分散時又は分散後に必
要に応じ、　（腸溶性コーテイング材の機能を損わない
節回で）添加することは任意であり、何ら本発明の主旨
に反するものではない。

本発明の目的に水系化さルた腸溶性コーテイング液を提
供することにおり、当然の事ながら使用する腸溶性コー
テイング材自体の選択もよりよいコーテイング液を得る
ための重要な因子となる。

すなわち、以下のことがその選択基準とな！７得る。

（１）腸溶性コーティング材自体、腸溶性機能を損わな
い範囲で親水性に富む方が１利である。

（２）水系化された系でコーテイング液を調整し。

かつコーティングに供する訳けであるから腸溶性コーテ
ィング材自体が耐加水分解性に富む方が実用的価値にす
ぐれる□ 以上の観点から稠々検討した結果、使用する腸溶性コー
テイング材としては、一般式（１）で示されるオキシカ
ルボン酸型セルロース誘導体の内で。

親水性に富み、かつ耐加水分解性に書妬優れる一般式の
）で示されるオキシカルボン酸型セルロース混合エーテ
ル類が好ましいことを見い出した。

一般式（２）で示されるオキシカルボン酸型セルロース
誘導体としてはカルボキシエチルエチルセルロース、カ
ルボキシエチルエチルセルロース、カルボキシブチルエ
チルセルロース、カルボキシプロピルメチルセルロース
等が例示される。

一般式（２） （式中ＧｕｌばＣ６Ｈ７０２なるセルロースの無水グル
コース単位骨格を示し２ｍは１〜５の整数、Ｒ４は水酸
基及びメトキシル基又はエトキシル基を示す。）また本
発明においてコーテイング液中の一般式（１）又Ｕ　（
２＞で示されるオキシカルボン酸型セルロース誘導体の
固形分濃度は特に限定されないが主にコーティング装置
能力によって実際には、おおむね５〜８０重敬裂の範囲
が妥当である□このようにして得られた腸溶性コーティ
ング液を片いて固形薬剤をコーティングするには、パン
コーティング装置、ドラムタイプコーティング装置、あ
るいは流動コーティング装置など全てが使用可能であり
使用される装置に何ら制限されるもので（ばない。

本発明の腸溶性コーティング液は最低造膜温度（ＭＦＴ
）があ寸す高温度でなく温和な乾燥条件で安定した連続
被膜を与えるので固形薬剤１錠剤。

（多層錠を含む）、顆粒、カプセル等の表面あるいに内
部層のコーティング又はカプセル材料への配合、あるい
は粉粒状薬剤の線込み成形等に用いて優れた腸溶性製剤
を得ることができる。

次に実施例をもって本発明を更に説明するが。

本発明は、その主旨を越えない限り以下の実施例に制限
されるものではない。なお、以下の実施例において部及
び％は特に説明のない限りいずれも重量部及び重量％を
意味するものである。

実施例　１ ０．１Ｍ乳酸水溶液１容量部に０．１Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液１容量部を加えて得た乳酸ナトリウム水溶？１
ｆ８１．５部にポリオキシエチレンンルとタンモノオレ
エート（商品名ツィー７８０．花王アトラス株式会社製
）０．０５部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（
商品名ＴＣ−５１（、、信越化学工業株式会社製）の２
％水溶液５部を加えて分散媒とした。この分散媒に脂肪
酸グリセリンエステル（商品名ＭＧＫ、日清製油株式会
社製）１部を加えホモミキサーを用いて乳化分散させた
。次いで、カルボキシメチル基ＤＳ０．５２．エトキシ
ル基１）８１．９５のカルボキシメチルエチルセルロー
ス粉末（平均粒子径８０μ）１０部を徐々に添加し充分
に分散させた後、更に水を２７．４５部加え更に充分に
ホモミキサーで分散させカルボキシメチルエチルセルロ
ースの白色分散液を得た。

この分散液の最低造膜温度（ＭＦＴと略記）は８７”Ｃ
でありＭＦＴ以上の温度では透明な均一連続被膜を形成
した。

次に２日局乳砧／結晶セルロースを主成分とする直径８
ｍｍ＋重量１５０　ｍＶの錠剤ｌ　ＫＱをフロイント産
業製自動パンコーティング装置ＦＭ−２型に仕込み、上
記分散液を用いて固形分で１錠当り約１５■コーテイン
グした。

コーティング錠剤を日本薬局方（第１０改正）腸溶性製
剤の崩壊試験法に従って試験を行ったところ第１液では
変化がなく紀２液に依る試験では１２〜１５分で崩壊し
た。

実施例　２ Ｑ、　ｌ　Ｍ酒石酸水溶液ｌ容部・部に０．１Ｍ水酸化
ナトリウム水浴液２各量部を加えて得た酒石酸ナトリウ
ム水溶液８１．５部を乳酸す）　ＩＪウム水溶液の代り
に使用した以外は全て実施例１と同様に処理してカルボ
キシメチルエチルセルロースの白色分散液を得た。

この分散液のＭＦＴは４．２″ＣでありＭＦ’Ｔ以上の
温度では透明な均一連続被膜を形成した。

次いで実施例１で使用したものと同一の錠剤及びコーテ
ィング装置を用いてこの分散液を固形分で１錠当り約１
５■コーテイングした。コーティング錠剤の崩壊試験を
行ったところ第１沿では変化がなく、第２液による試験
では１２〜１．４分で崩壊した。

実施例　８ 実施例１において乳酸ナト−リウム水浴液の代りに、０
．１Ｍクエン酸水溶液１答量部にＯ，１，Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液８容量部を加えて得たクエン酸すｌ−’Ｊ
ウム水溶液８１２５部を使用した以外は全テ実施例１と
同様に処理して、カルボキシメチルエチルセルロースの
白色分散液を得た。

この分散液のＭＦＴは２７℃でありＭＦＴ以上の温度で
は透明な均一被膜を形成した。次いで実施例１で使用し
たものと同一の錠剤及びコーティ／グ装置を用いてこの
分散液を固形分で１錠当り約１５■コーテイングした。

コーティング錠剤の崩壊試験を行ったところ、第１液で
は変化がなく第２液による試験では１０〜１８分で崩壊
した。

実施例　４・ ０．０３Ｍクエン酸ナトリウム水溶液８１．５部にポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエート（商品名ツイ
ーン８０．花王アトラス株式会社製）０、０５　部、ポ
リビニルアルコール（商品名ゴーセノールＮＬ−０５，
日本合成化学工業株式会社製）の２％水溶液５部を加え
分散媒と１．た。この分散媒に、ヒマシ油１部を加えホ
モミキサーを用いて乳化分散させた。次いで実施例１で
使用したものと同一のカルボキシメチルエチルセルロー
ス粉末を徐々に添加し充分に分散させたのち、シリコン
オイル０．００１６３部を冨む水２７．４・５部を加え
更に充分にホモミキサーで分散させカルボキシメチルエ
チルセルロースの白色分散液ヲ得た。

この分散液のＭＰ’Ｔは３０°ＣでありＭ　Ｆ　Ｔ以上
の温度では透明な均一連続被膜を形成した。次いで実施
例１で使用したものと同一の錠剤及びコーティング装置
を用いてこの分散液を固形分で１錠当り約１・５■コー
テイングした。コーティング銃撃１の崩壊試験を行った
ところ、第１液では変化がなく第２液による試験では１
０〜１４分で崩壊した。

実施例　５ 実施例８においてカルボキシメチルエチルセルロースの
代りにカルボキシエチル基Ｌ）Ｓｏ、５６゜エトキシル
基ＤＳｉ、８１のカルボキシエチルエチルセルロースを
用いた以外は、全て実施例３と同様に処理して、カルボ
キシエチルエチルセルロースの白色分散液を得た。

この分散液のＭＦＴは８０℃でありＭｌ；’Ｔ以上の温
度では透り」な均一被膜を形成した。次いで実施例１で
使用したものと同一の錠剤及びコーティング装置を用い
てこの分散液を固形分で１錠当り約１５■コーテイング
した。コーティング錠剤の崩壊試験を行ったところ第１
液では変化がなく。

第２液による試験では１１〜１５分で崩壊した。

実施例　６ 実施例８においてカルボキシメチルエチルセルロースノ
代すニ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（商品名ＨＰ−５５，信越化学工業株式会社製〕粉末
（平均粒子径８０μ）を用いた以外は全て実施例８と同
様に処理してヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートの白色分散液を得た。

この分散液のＭＦＴは４５°Ｃであり、ＭＦＴ以上の温
度では透明な均一被膜を形成した。次いで実施例１で使
用したものと同一の錠剤及びコーティング装置を用いて
この分散液を固形分で１錠当り約１５■コーテイングし
た。コーティング錠剤の崩壊試験を行ったところＷｌ液
では変化なく第２液による試験でば１４．〜１６分で崩
壊した。

実施例　７ 実施例１において、カルボキシメチルエチルセルロース
を分散させた後、追加する２７．４５部の水の代りにエ
タノール５４．５部と水２２部とからなる混合ｍ媒を加
えた以外は全て実施例１と同様に処理しカルボキシメチ
ルエチルセルロースの白色分散液を得た。

この分散液のＭＦ’Ｔは８３°Ｃであり、Ｍｌｉ”Ｉ’
以上の温度では透明な均一被膜を得た。次いで実施例１
で使用したものと同一の錠剤及びコーティング装置を用
いてこの分散液を固形分で１錠当り約１５■コーテイン
グした。コーティング錠剤の崩壊試験を行ったところ第
１液では変化がなく第２液による試験では１８〜１６分
であった。

比較例　ｌ 実施例１において乳酸ナトリウム水溶液８１．５部の代
りＫＯ，５％アンモニア水を用いた以外は全て実施例１
と同様に処理してカルボキシメチルエチルセルロースの
均一溶液ヲ得り。

この溶液のＭｌ”Ｔは２５℃以下であり、ＭＦＴ以上で
は透明な均一被膜を形成した。次いで実施例１で使用し
たものと同一の錠剤及びコーティング装置を用いてこの
耐液を固形分で１錠当り約１５■コーテイングした。

コーティング錠剤の崩壊試験を行ったところ第■液によ
る試験で約４・０分で錠剤の一部に亀裂が生じ耐−液性
不充分な被膜でしかなかった。

比較例　２ 実施例１で得たコーティング錠剤をナトリウムを除くた
め３ｔの６Ｎ塩酸に２５℃で８０分間浸漬し次いで流水
中で該錠剤を洗液がメチルオレンジ指示薬で赤色を呈さ
なくなるまで水洗した。次いで水洗した錠剤を６０°Ｃ
の送風乾燥４中で５１時間乾燥した。この乾燥錠剤の崩
壊試験を行ったところ第１液による試験で約１１０分で
錠剤の一部に亀裂が生じ耐−液性は比較例１よりも改善
されるものの、未だ不充分な被膜でしかなかった。

比較例　８ 実施例６においてクエン酸す）　ＩＪウム溶液８１゜５
部の代りに水８１．５部を使用した以外は全て実施例６
と同様に処理しヒドロキシメチルグロビルセルロースフ
タレートの白色分散液を得た。この分散液のＭＦＴは８
０°Ｃ以上であり８０°Ｃ以下では白化し連続被膜は形
成しなかった。

特許出願人　株式会社　興人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水又は炭素原子数１−３の低級アルコール含量２０
   重量％以下のアルコール水溶液中に２５℃での酸解離定
   数（ｐＫａ）が８以上でおる酸のアルカリ金属塩及び一
   般式（１）で示される水不溶性のオキシカルボン酸型セ
   ルロース誘導体を必須成分として分散させてなることを
   特徴とする腸溶性コーテイング液。 一般式（１） （式中Ｇ１１１はＣ０Ｈ７０□なるセルロースの無水グ
   ルコース単位骨格を示しＲ１は水素又は炭素原子数１〜
   ５のカルボキシアルキル基、几、及び几、は也が水素の
   場合には少なくとも一方がカルボキシル基ｆ：有する同
   −又は異なるエステル基又はエーテル基を示し、ＲＩが
   炭素原子数１〜５のカルボキシアルキル基の場合には少
   なくとも一方が水酸基を有する同−又は異なるエーテル
   基又はエステル基を示す。）２、水に不溶性のオキシカ
   ルボン酸型セルロー。 ス誘導体が一般式（２）で示さｎるオキシカルボン酸型
   混合エーテルであることを特徴とする特許請求の範囲第
   １項の腸溶性コーテイング液〇 一般式（２） （式中ＧｕｌはＣ，Ｈ，０，なるセルロースの無水グル
   ゴース単位骨格を示しｍは１〜５の整数。 Ｒ番は水酸基及びメトキシル基又はエトキシル基を示す
   。） ８、２５℃での酸解離定数（ｐＫａ）が８以上である酸
   のアルカリ金属塩と水不溶性のオキシカルボン酸型セル
   ロース誘導体を必須成分とし水を分散媒の主成分とする
   分散液から形成される連続被膜で薬剤を処理し７た腸溶
   性製剤。