KR870000404B1 - 장용성(腸溶性) 코우팅액의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

장용성(腸溶性) 코우팅액의 제조방법

본 발명은 장용성 코우팅액의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 수계화(水系化)된 장용성 코우팅액 및 그것을 사용한 제제에 관한 것이다.

종래, 장용성 코우팅액으로서는 물 및 위액에 용해되지 안혹 장액에 용해하는 고분자물질을 유기용매에 용해시켜서, 필요에 따라 이것에 가소제, 착색제 등을 첨가해서 조정하는 방법에 일반적으로 채용되고 있다.

그러나 이 방법으로는 이 코우팅액의 제조에 다량의 유기용매가 필요하게 되며, 그 유기용매의 회수가 곤란하여 경제적으로 불리했었다. 또, 다량의 유기용매 사용에 의한 제조시, 제제시의 작업자에의 안전성, 인화로 인한 위험성, 약제 중의 잔류용매에 의한 복용자에의 안전성 등에 있어서 문제가 있었다.

이와 같은 관점에서 최근, 장용성 코우팅액의 수계화 즉 물을 분산매(分散媒)로 하는 방법에 대한 필요성의 인식이 높아져서 여러가지 방법이 제안되기에 이르고 있다. 그러나 장용성 코우팅제는 일반적으로 카르복실기를 가진 고분자화합물이고, 그 특성으로서 알칼리쪽의 물로 염을 형성함으로서 비로소 물에 가용화되는 성질을 가지고 있기 때문에 단순하게 수용액으로 할 수 없는 것이 그 실정이다.

따라서, 카르복실기를 가진 고분자물질을 사용해서 수계화된 장용성 코우팅액을 조정하는 방법으로서 여러가지 제안되고 있음에도 불구하고 실용화되고 있는 방법은 전무에 가깝다.

오직하나 실용에 제공되고 있는 방법으로서는 메틸메타아크릴레이트·메타아크릴산 공중합체를 유화(乳化) 증합법에 의해서 얻어지는 수성에 멀션의 형태로 사용하는 방법이 있으나, 그 제조법이 아크릴 모노머의 유화중합법에 따르고 있기 때문에 의약품에 대한 적용으로서는 중합개시제, 모노머등의 잔류가 염려되어 안전성의 면에서 문제가 남게 된다.

이와 같은 상황하에 있어서, 카르복실기를 가진 고분자물질을 사용해서 완전수계의 장용성 코우팅액을 조정하는 방법으로서 예를들면 일본특계소 51-7116호 공보기재의 방법, 즉 이 고분자화합물을 물가용성 염형으로 해서 수용액의 형태로 고형약제를 코우팅하고 이어서 산처리를 하여 다시 산형으로 되돌리는 방법으로서 예를들면 일본특계소 51-7116호 공보기재의 방법, 즉 이 고분자화합물을 물가용성 염형으로 해서 수용액의 형태로 고형약제를 코우팅하고 이어서 산처리를 하여 다시 산형으로 되돌리는 방법, 일본특공소 56-12614호 공보기재의 방법, 즉 입자직경 100μ이하의 장용성 셀룰로우스분말과 비등점 100℃이상의 겔화제를 물매체 속에 분산시킨 액을 코우팅하는 방법 등이 제안되어 있다. 그러나 일본특개소 51-7116호의 방법은 산에 불안정한 약물에의 코우팅에는 부적합하고 또 코우팅층을 완전히 산형화 하기가 곤란하기 때문에 내일액성(耐一液性)이 불충분한다는 등의 결점이 있다.

일본특공소 56-12614호 공보기재의 방법은 그 자체로서는 조막성(造膜性)을 가지고 있지 않고 다량의겔화제, 즉 가소제 첨가가 필요하기 때문에 코우팅피막의 내일액성에 불안이 남는다는 문제가 있는 외에, 분산안정성이 나쁘기 때문에 기어펌프를 사용한 코우팅이 곤란하다는 등의 문제점이 있다.

본 발명의 목적은 물불용성 옥시카르본산형 셀룰로우스유도체를 주성분으로 하는 분산안정성이 양호한 피막형성성 즉 내일액성을 가진 수계장용성 코우팅액을 제공하는데 있으며, 다른 목적은 물불용성 옥시카르본산형 셀룰로우스유도체를 주성분으로 하는 수계코우팅액으로부터 얻어지는 연속피막으로 피복된 장용성제제를 제공하는데 있다.

본 발명자들은 상기 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 경제적이고 또한 양호한 수계화된 장용성 코우팅액의 제조법에 대해서 예의 검토한 결과, 물 또는 탄소원자수 1∼3의 저급알코올함량 20중량 %이하의 알코올수용액 속에 25℃에서의 산해리정수(酸解籬定數)(pK_a)가 3이상인 산의 알칼리금속염 및 물불용성의 옥시카르본산형 셀룰로우스 유도체를 필수성분으로 하여 분산시켜서 된 분사나액이 코우팅에 적합한 수계화된 장용성 코우팅액이 된다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

옥시카르본산형 셀룰로우스유도체를 단순한 알칼리수용액 예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 불휘발성 가성알칼리수용액 혹은 암모니아, 메틸아민 등의 휘발성아민수용액에 용해해서 된 용액으로부터 얻어진 코우팅 피막은 내일액성의 점에서 실용성이 없는 것이나, 본 발명은 상기한 바와 같이, 25℃에서의 산해리정수(pka)가 3 이상인 산의알칼리금속염을 필수성분으로 하여 옥시카르본산형 셀룰로우스 유도체를 물 또는 탄소원자수 1∼3회 저급알코올함량 20중량 % 이하의 수용액 속에 분산시켜서 된 분산액을 스프레이코우팅해서 얻어지는 피막은 종래 공지의 유기용매개로부터 얻어지는 피막과 다름없는 양호한 내일성을 나타낸다는 놀라운 지식을 골자로 해서 이루어진 것이다.

또한 내일액성이란 일액(1st fluid) 즉 염산으로 PH를 약 1.2로 한 식염수인 모의위액(simulated gastric fluid)에 침지해도 피막이 붕괴하거나, 균열, 박리 등이 되지 않는 것을 말한다.

본 발명을 보다 상세하게 설명하면,

본원에 있어서 옥시카르본산형 셀룰로우스유도체는 다음과 같이 정의된다. 셀룰로우스 또는 히드록시알킬셀룰로우스의 글루코오스 골격당 3개의 히드록시기가 적어도 일부분이 카르복시알킬에테르(-OCnH₂-nCOOH), 2염기성 카르본산에 의거한 반(伴) 에스델기로부터 선정되는 것과 에테르기(-OHnH₂n+1), 에스테르기(-OCR)로부터 선정되는 것과 치환되어 있는 셀룰로우스유도체, 단, 알킬은 탄소수 1∼5의 알킬을, n은 1∼5를 표시하며, R은 탄소수 1∼5의 알킬 또는 고급지방산 잔기를 나타낸다. 옥시카르본산형 셀룰로우스 유도체로서는 셀룰로우스에테르류, 셀룰로우스에스테르류 및 셀룰로우스에테르에 스테르류를 들 수 있다. 에테르기 또는 에스테르기라 함은 에스테를 또는 에테르결합으로 셀룰로우스에 도입되는 원자단을 의미하며, 에스테르기라 함은 에스테르 또는 에테르결합으로 셀룰로우스에 도입되는 원자단을 의미하며, 에스텔로서는 아세트산에스테르, 프로피온산에스테르, 낙산에스테르, 호박산에스테르, 프탈산에스테르, 고급지방산에스테르 등이 있으며, 에테르로서는 카르복시알킬에테르, 알킬에테르, 히드록시알킬에테르(단, 알킬은 탄소수 1∼5의 알킬을 나타낸다)등을 들 수 있다. 상기 범위외의 옥시카르본산형 셀룰로우스유도체는 친수성이 부족하고 분산성이 떨어지기 때문에, 수계장용성 코우팅제로서는 부적당하다.

본 발명에서 사용되는 상기 정의한 옥시카르본산형 셀룰로우스유도체로서는, 카르복시메틸에틸셀룰로우스, 카르복시에틸메틸셀룰로우스, 카르복시브틸에틸셀룰로우스, 카르복시프로필메틸셀룰로우스 등의 카르복시알킬, 알킬셀룰로우스 혼합에테르류, 히드록시프로필 메틸셀룰로우스숙신산, 히드록시프로필메틸셀룰로우스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로우스의 산성숙신노일 및 산성프로탈로일혼합에스테르, 히드록시프로필메틸셀룰로우스의 산성숙신노일 및 프로피온산에스테르등의 셀룰로우스 혼합에테르에스테르류, 셀룰로우스아세테이트프타레이트, 셀룰로우스아세테이트숙신산 등의 셀룰로우스혼합에스테를류 등이 포함된다.

또한 이 옥시카르본산형 셀룰로우스유도체는 분말체의 형태라면 특별히 제한은 없으나, 입자직경 100μ이하의 것이면 더욱 바람직하다. 약 10μ 혹은 그 이하의 것이 특히 바람직하다. 이와 같은 분말체의 조정법에는 특별히 제안이 없고 기계적 분쇄법, 물리화학적 분쇄법 등의 방법 중, 임의의 방법에 의해서 조정할 수 있다.

다음에 본 발명의 또 하나의 필수성분인 25℃에서의 산해리정수(pK_a)가 3이상인 산의 알칼리금속염이나, 아세트산(pK_a=4.76), 유산(pK_a3.86), 낙산(pK_a=4.82)등의 1염기산 알칼리금속염은 물론, 호박산(pK_a1=4.21, pK_a2=5.64), α-주석산(pK_a1=3.04, pK_a2=4.37), 탄산(pK_a1=6.35, pK_a2=10.33), 푸마르산(pK_a1=3.02, pK_a2=4.38), 능금산(pK_a1=3.46, pK_a2=5.05)등의 2염기산 알칼리금속염, 구연산(pK_a1=3.13, pK_a2=4.76, pK_a3=6.40)등의 3염기산 알칼리금속염등 여러가지의 다염기산의 알칼리금속염이 포함된다. 또한, 다염기산의 경우, 복수의 산해리정수(pK_a) 가운데, 적어도 하나가 3이상이면 되며, 예를들면, 말론산(pK_a1=2.84, pK_a2=5.69), 말레산(pK_a1=1.94, pK_a2=6.26), 인산(pK_a1=2.15, pK_a2=7.20, pK_a3=12.4)등의 것도 본 발명에서 말하는 산의 알칼리금속염에 포함되는 것이다.

이와 같은 산해리정수(pK_a)가 3이상인 산의 알카리금속염은 옥시카르본산형 셀룰로우스유도체의 분산매에의 분산안정성을 향상시키는 작용뿐만 아니라, 가소효과까지도 있는 것으로서 피막의 조막성 즉 내일액성의 향상에 기여하는 것이다. 이와같은 염의 사용량은 옥시카르본산형 셀룰로우스유도체의 종류, 피코우팅물의 제형등에 따라서도 달라지며, 이 옥시카르본산형 셀룰로우스 유도체피막의 내일액성의 저하를 초래하지 않는 범위내에서 선정하면 좋지만 일반적으로 이 옥시카르본산형 셀룰로우스유도체의 30중량 %이하로서 충분하다.

이 경우, 이 알칼리금속염은 맨처음부터 알칼리금속염의 형태로 사용해도 되고, 혹은 분산매체 속에서 대응하는 산을 가성알칼리로 중화시켜도 된다.

또, 분산계의 PH는 사용하는 알칼리금속염의 종류, 양 등에 따라서 좌우되지만, 코우팅하는 약제의 종류에 따라서는 옥시카르본산형 셀룰로우스유도체의 응집 혹은 용해를 일으키지 않는 범위에서 대응하는 알칼리금속염의 산 혹은 가성알칼리를 다시 첨가해서 적당한 PH역으로 설정하는 것은 임의이다. 이때, 본 발명에서 말하는 알칼리금속염은 본질적으로 PH 완충작용이 있는 것이므로, 필요로 하는 PH역에 대응하는 산해리정수(pK_a)를 가진 산으로 이루어진 알칼리금속염을 선정하므로서 용이하게 PH를 설정할 수 있는 것도 본 발명의 유용성의 하나로 들 수 있다.

또, 본 발명에서 사용하는 분산매는 주로 물단독으로 사용되는 것이나, 탄소원자수 1∼3의 저급알코올을 분산계에 있어서 분산질(分散質)의 응집이 생기지 않는 범위에서 물에 첨가하는 것도 가능하다. 이 경우, 스프레이코우팅시의 건조효율의 향상 코우팅피막의 균일성 향상 등에 유리하다. 그 경우는, 알코올함량은 20 주량 % 이하가 되게 조정하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명을 실시하는 경우, 본 발명에서 말하는 분산질을 분산매속에 분산시키는 방법은 특히 제한된는 것이 아니라 일반적인 혼합분산 방법이 채용된다.

본 발명을 실시함에 있어서, 실리콘오일등의 소포제를 병용하는 것, 분산질의 분산안정성의 향상을 보다 더 도모하는 목적으로 여러가지 유화제를 병용하는 것과, 코우팅액의 조막성향상을 더욱 도모하는 목적으로 메틸셀룰로우스, 히드록시에틸셀룰로우스, 히드록시프로필 셀룰로우스, 히드록시프로필메틸셀룰로우스, 카르복시메틸셀룰로우스와 같은 셀룰로우스유도체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리든, 폴리아크릴산나트륨, 폴리에틸렌글리코올, 폴리에틸렌옥시드와 같은, 합성수용성 고분자화합물 및 카리기이닌, 구아검, 알긴산나트륨, 겔라틴, 아라비아고무와 같은 천연고무질류를 조막형성조제로서 병용하는 것, 코우팅피막의 가소성향상을 보다 더 도모하는 목적으로, 프로필렌글리코올, 각종의 프탈에스테르류, 구연산트리에틸등의 각종 구연산에스테를류, 각종의 저급, 중급 또는 고급지방산의 모노, 디 또는 트리글리셀라이드류, 피마자기름, 올리브유, 참기름 등의 천연유지류 등의 가소제를 본 발명에서 말하는 분산질의 분산시 또는 분산후에 필요에 따라서, (장용성코우팅제의 기능을 손상시키지 않는 범위에서) 첨가하는 것은 임의이며, 하등 본 발명의 주지에 어긋나는 것은 아니다.

본 발명의 목적은 수계화된 장용성 코우팅액을 제조 제공하는데 있으며, 당연한 일이지만 사용하는 장용성 코오팅제 자체의 선택도 보다 좋은 코우팅액을 얻기 위한 중요한 인자가 된다.

즉, 다음 사항이 그 선택기준이 될 수 있다.

(1) 장용성 코우팅재자체가, 장용성 기능을 손상시키지 않는 범위에서 친수성이 풍부한 편이 유리하다.

(2) 수계화된 계로 코우팅액을 조정하고, 동시에 코우팅에 제공하는 것이므로 장용성 코우팅재 자체가 내가수분해성이 풍부한 편이 실용적 가치가 우수하다.

이상의 관점에서 여러가지로 검토한 결과, 사용하는 장용성코우팅재로서는, 상기 정의된 옥시카르본산형 셀룰로우스유도체 중에서 친수성이 풍부하고, 동시에 내가수분해성이 뛰어난 옥시카르본산형 셀룰로우스 혼합에테르류, 즉 카르복시알킬메틸셀룰로우스 또는 카르복시알킬에틸셀룰로우스(단, 알킬은 탄소수 1∼5의 알킬)가 바람직하다는 것을 발견했다. 그 구체적 예로서는 카르복시메틸에틸셀룰로우스, 카르복시메틸에틸셀룰로우스, 카르복시브틸에틸셀룰로우스, 카르복시프로필메틸셀룰로우스 등을 들 수 있다.

또 본 발명에 있어서 코우팅액중의 옥시카르본산형 셀룰로우스 유도체의 고형분농도는 특히 한정되지는 않으나 주로 코우팅장치 능력에 따라서는 실제로는 대략 5∼30 중량 %의범위가 타당하다.

이와같이 해서 얻어진 장용성코우팅액을 사용해서 고형약제를 코우팅하려면, 팬코우팅자아치, 드럼식 코우팅장치, 혹은 유동코우팅장치등 모든것이 사용가능하며 사용되는 장치에 하등 제한받는 것은 아니다.

본 발명의 장용성코우팅액은 최저조막온도(MFT)가 그다지 고온도가 아니고 온화한 건조조건으로 안정된 연속피막을 주게되므로 고형약제, 정제(다층정을 포함함), 과립, 캡슐 등의 표면 혹은 내부층의 코우팅 또는 캡슐재료에의 배합, 혹은 분립형상약제의 반즉혼입성형등에 사용해서 뛰어난 장용성제제를 얻을 수 있다.

다음에 실시예를 가지고 본 발명을 다시 설명하지만, 본 발명은 그 주지를 벗어나지 않는한 이하의 실시예에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이하의 실시예에 있어서 부 및 %는 특히 설명이 없는 한 모두 중량부 및 중량 %를 의미하는 것이다.

실시예에 있어서 장용성제제의 붕괴시험에는 일본약국법 제10판에 규정된 시험액을 사용해서 다음과 같이 행하였다.

시험액, 제1액 : 2.0g의 NaCl을 24.0ml의 회염산에 용해하고 물로 희석해서 1000ml로 한다. 이 액의 PH는 약 1.2이다.

제2액 : 118ml의 0.2N NaOH를 250ml의 0.2M의 인산2수소칼륨에 가하여, 물로 희석해서 1000ml로 한다. 이 액의 PH는 약 6.8이다. 시험은 제1액에 시료를 120분 침지하여, 그것이 붕괴했는지, 박리 또는 손상되어 알맹이가 누출했는지를 조사한다. 제1액으로 붕괴 등이 없었던 시료를 제2액으로 시험한다. 즉 제2액 속에서의 붕괴상태를 관찰한다.

[실시예 1]

0.1M 유산수용액 1용량부에 0.1M 수산화나트륨수용액 1용량부를 가해서 얻은 유산나트륨수용액 81.5부에 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트(상품명 트윈 80, 일본국 카오아트라스 가부시기가이샤제) 0.05부, 히드록시프로필메틸셀룰로우스(상품명 TC-5R, 일본국 신애츠카가구고오교오 가부시기가이샤제)의 2%수용액 5부를 가하여 분산매로 했다. 이 분산매에 카프릴산모노글리세라이드를 주성분으로 하는 지방글리세린에스테르(상품명 MGK, 일본국 닛꼬오케미칼즈 가부시기가이샤제) 1부를 가하여 호모믹서를 사용해서 유화분산시켰다. 이어서, 카르복시메틸기 DS 0.52, 에톡실기 D 1.95의 카르복시메틸에틸 셀룰로우스분말(평균입자 직경 30μ) 10부를 서서히 첨가하여 충분히 분산시킨 뒤, 다시 물을 27.45부 가하여 충분히 호모믹서로 분산시켜 카르복시메틸에틸셀룰로우스의 백색분산액을 얻었다.

이 분산액의 최종 조막온도(MFT라 약기함)는 37℃이며 이상의 온도에서는 투명한 균일 연속피막을 형성했다.

다음에, 일본약국법 유당 결정셀룰로우스를 주성분으로 한 직경 8mm, 중량 150mg의 정제 1kg을 프로인트산업제 자동 팬코우팅장치 FM-2형에 넣고, 상기 분산액을 사용해서 고형분으로 1정당 약 15mg 코우팅 했다.

코우팅정제의 붕괴시험을 행한 바 제1액에서는 변화가 없고 제2액에 의한 시험에서는 12∼15분에서 붕괴했다.

[실시예 2]

0.1M 주석산수용액 1용량부에 0.1M 수산화나트륨수용액 2용량부를 가하여 얻은 주석산나트륨수용액 81.5부를 유산나트륨수용액 대신에 사용한 이외는 모두 실시예 1과 같이 처리해서 카르복시메틸에틸 셀룰로우스의 백색분산액을 얻었다.

이 분산액의 MFT는 42℃이며 MFT 이상의 온도에서는 투명한 균일 연속피막을 형성했다.

이어서, 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 정제 및 코우팅장치를 사용해서 이 분산액을 고형분으로 1정당 약 15mg 코우팅했다. 코우팅정제의 붕괴시험을 행한 바 제1액에서는 변화가 없고, 제2액에 의한 시험에서는 12∼14분에서 붕괴했다.

[실시예 3]

실시예 1에 있어서 유산화나트륨수용액 대신에, 0.1M 구연산수용액 1용량부에 0.1M 수산화나트륨수용액 3용량부를 가하여 얻은 구연산나트륨수용액 81.5부를 사용한 이외는 모두 실시예 1과 동일하게 처리하여, 카르복시메틸에틸셀룰로우스의 백색분산액을 얻었다.

이 분산액의 MFT는 27℃이며 MFT 이상의 온도에서는 투명한 균일피막을 형성했다. 이어서 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 정제 및 코우팅장치를 사용해서 이 분산액을 고형분으로 1정당 약 15mg 코우팅했다. 코우팅정제의 붕괴시험을 행한 바, 제1액에서는 10∼13분에서 붕괴했다.

[실시예 4]

0.03M 구연산나트륨수용액 81.5부에 폴리옥시에틸렌솔비탄모노올레이트(상품명 트윈 80, 일본국 카오아트라스 가부시기가이샤제) 0.05보, 폴리비닐알코올(상품명 고오세놀 NL-05, 일본 닛뽄고오세이카가구고오교오 가부시기가이샤제)의 2% 수용액 5부를 가하여 분산매로 했다. 이 분산매에, 피마자기름 1부를 가하여 호도믹서를 사용해서 유화 분산시켰다. 이어서 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 카르복시메틸에틸셀룰로우스 분말을 서서히 첨가해서 충분히 분산시킨 뒤 실리콘오일 0.00163부를 함유한 물 27.45부를 가하여 다시 호모믹서로 분산시켜, 카르복시메틸에틸셀룰로우스의 백색분산액을 얻었다.

이 분산액의 MFT는 30℃이며 MFT 이상의 온도에서는 투명한 균일 연속피막을 형성했다. 이어서 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 정제 및 코우팅장치를 사용해서 이 분산액을 고형분으로 1정당 약 15mg 코우팅했다. 코우팅정제의 붕괴시험을 행한 바, 제 1액에서는 변화가 없고 제 2액에 의한 시험에서는 10~14분에서 붕괴했다.

[실시예 5]

실시예 3에 있어서 카르복시메틸에틸셀룰로우스 대신에 카르복시에틸기 DS 0.56, 에톡실기 DS 1...81의 카르복시에틸에틸셀룰로우스를 사용한 이의는 모두 실시예 3과 동일하게 처리하여 카르복시에틸에틸셀룰로우스의 백색분산액을 얻었다.

이 분산액의 MFT는 30℃이며 MFT 이상의 온도에서는 투명한 균일피막을 형성했다. 이어서 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 정제 및 코우팅장치를 사용하여 이 분산액을 고형분으로 1정당 약 15mg 코우팅했다. 코우팅정제의 붕괴시험을 행한 바 제1액에서 변화가 없고, 제2액에 의한 시험에서 11∼15분에서 붕괴했다.

[실시예 6]

실시예 3에 있어서 카르복시메틸에티리셀룰로우스 대신에, 히드록시프로필메틸셀롤로우스프타레이트(상품명 HP-55, 일본국 신에트카가구고오교오 가부시기가이샤제) 분말(평균입자 직경 30μ)을 사용한 이외는 모두 실시예 3과 동일하게 처리하여 히드록시프로필메틸셀룰로우스프타레이트의 백색분산액을 얻었다.

이 분산액의 MFT는 45℃이며, MFT 이상의 온도에서는 투명한 균일피막을 형성했다. 이어서 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 정제 및 코우팅장치를 사용하여 이 분산액을 고형분으로 1정당 약 15mg 코우팅했다. 코우팅정제의 붕괴시험을 행한 바 제1액에서는 변화가 없고 제2액에 의한 시험에서는 14∼16분에서 붕괴했다.

[실시예 7]

카르복시메틸기(DS) 0.48 에톡실기 DS 201의 카르복시메틸에틸셀룰로우스로서 에탄올/물(80/20) 혼합용액 중 5% 용액의 점도가 12.6CPS의 것의 함수상태의 조립(粗粒)을 건조하지 않고 분쇄하여 평균 4μ의 입자의 반죽으로 하고, 이것을 건조한 케이크를 사용한 이외는 실시예 3과 동일한 방법으로 카르복시메틸에틸셀룰로우스의 분산액을 조제했다. 이 분산액의 MFT는 27℃이며 MFT 이상의 온도에서는 투명한 균일 연속피막을 형성했다. 분산시 더스팅은 없고 용이하게 분산액을 만들 수 있었다. 미결정셀룰로우스분말(상품명 아비겔, 아시히카세이고오교오 가부시기가이샤제)과 속붕괴성부형제 히드록시프로필스타아치(상품명 파아필러, 프로인트산업제) 1:1로 된 1정 약 200mg 직경 8mm 의 정제에 히드록시프로필메틸셀룰로우스의 8% 수용액으로 정제에 대하여 2.5% 코우팅했다. 이 정제 0.35g를 자동필름코우팅장치(프로인트산업제 HCT-MINI형)에 넣어 상기 분산액을 5ml/분의 액량으로서 스프레이하고 소정(素鉦)에 대하여 약 12%의 코우팅을 행하여 건조하였다. 이 피복정제는 붕괴시험에서 제1액에서는 변화하지 않고 합격하고, 제2액에서는 8∼12분에서 완전 용해했다.

[실시예 8]

실시예 1에 있어서, 카르복시메틸에틸셀룰로우스를 분산시킨 후, 추가하는 27.45부의 쿨 대신에 에탄올 5.45부와 물 22부로 된 혼합용매를 가하여 지방산글리셀린에스테르로서 라아드지방산모오글리세라이드아세틸화물(상품명 Myvacet 9-40T 이스트맨코닥사제)를 가한 이외는 모두 실시예 1와 동일하게 처리하여 카르복시메틸에티리셀룰로우스의 백색분산액을 얻었다.

이 분산액의 MFT는 33℃이며, MFT 이상의 온도에서는 투명한 균일피막을 얻었다. 이어서 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 정제 및 코우팅장치를 사용하여 이 분산액을 고형분으로 1정당 약 15mg 코오팅했다. 코우팅정제의 붕괴시험을 행하 바 제1액에서는 변화가 없고 제2액에 의한 시험에서는 13∼16분에서 붕괴했다.

[실시예 9]

물 87.7부에 카르복시메틸기 DS 0.50, 에톡실기 DS 2.00의 카르복시메틸에틸셀룰로우스분말(평균입자직경 7.0μ) 10부를 서서히 첨가하여, 호모믹서로 충분히분산시켰다. 이어서 풀리옥시에틸렌소를비탄모노올레이트(상품명 트윈 80, 일본국 카오아트라스제) 0.05부, 히드록시프로필메틸셀룰로우스(상품명 TC-5R 일본 신에츠카가구고오교오제)의 2% 수용액 5.04부, 구연산 0.034부, 구연사나나트륨 0.594부 및 구연산트리에틸 3부를 분산시킨 액을, 호모믹서로 교반중인 상기 카르복시메틸에틸셀룰로우스 분산액에 첨가하여 충분히 교반해서 백색의 분산액을 얻었다.

이 분산액의 MFT는 25℃이며 MFT이상의 온도에서는 투명한 균일피막을 형성했다. 다음에 일본 약국법 유당/미결정셀룰로우스 분말을 주성분으로 하는 직경 8mm, 중량 150mmg의 정제 1kg에, 실시예 1과 동일하게 해서 상기 분산액을 고형분으로 1정당 15mg 코우팅했다.

코우팅정제의 붕괴성시험을 행한 바 제1액에서는 전혀 변화하지 않고 제2액에 의한 시험에서는 10∼12분에서 붕괴했다.

[비교예 1]

실시예 1에 있어서 유산나트륨수용액 81.5부 대신에 0.5% 암모니아수를 사용한 이외는 모두 실시예 1과 동일하게 처리하여 카르복시메틸에틸셀룰로우스의 균일용액을 얻었다.

이 용액의 MFT는 25℃ 이하이며, MFT 이상에서는 투명한 균일피막을 형성했다. 이러서 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 정제 및 코우팅장치를 사용해서 이용액을 고형분으로 1정당 약 15mg 코우팅 했다.

코우팅정제의 붕괴시험을 행한 바 제1액에 의한 시험에서 약 40분만에 정제의 일부가 균열이 생기고 내일액성이 불충분한 피막이였다.

[비교예 2]

실시예 1에서 얻은 코우팅정제를 나트륨을 제거하기 위하여 3l의 6N 염산에 25℃로 30분간 침지하고 이어서 흐르는 물속에서 이 정제를 세척액에 메틸오렌지 지시약으로 적색을 나타내지 않을 때까지 수세했다. 이어서 수세한 정제를 60℃의 송풍건조기 속에서 5시간 건조하였다. 이 건조정제의 붕괴시험을 행한 바 제1액에 의한 시험에서 약 110분만에 정제의 일부에 균열이 생겨 내일액성은 비교에 1보다 개선되었다고 하나 아직 불충분한 피막이였다.

[비교예 3]

실시예 6에 있어서 구연산나트륨용액 81.5부 대신에 물 81.5부를 사용한 이외는 모두 실시예 6과 동일하게 처리하여 히드록시메틸프로필 셀룰로우스프타레이트의 백색분산액을 얻었다. 이 분산액의 AFT는 80℃ 이상이며 80℃ 이하에서는 백색화해서 연속피막은 형성되지 않았다.

Claims (2)

1) 물 또는 탄소원자수 1∼3의 저급알코올 함량 20 중량% 이하의 알코올수용액 중에, 25℃에서의 산해리정수(pK_A)가 3이상인 산의 알칼리금속염, 또는 상기의 산과 그것을 중화하는데 족한 알칼리 금속수산 화물을 용해 또는 분산한 액을 조제하고,

2) 1)에 의하여 얻은 액중에 수불용성의 옥시카르본산형셀룰로우스 유도체의미분말을 분산하거나,

3) 1)에 의하여 얻은 액과 물 또는 탄소원자수 1∼3의 저급알코올함량 20 중량 % 이하의 알코올 수용액중에 물불용성의 옥시카르본산형 셀룰로우스 유도체의 미분말을 분산한 액을 혼합하고,

4) 물 기타의 배합물을 추가하거나 또는 추가없이 전액 중의 물 불용성의 옥시카르본산형 셀룰로우스유도체의 합량을 5∼30 중량%로 조제하는 것으로 이루어지는 장용성 코우팅액의 제조방법.

제1항에 있어서, 물에 불용성의 옥시카르본산형 셀룰로우스 유도체가 카르복시알킬 메틸셀룰로우스 또는 카르복시알킬에틸셀룰로우스(단, 알킬은 탄소수 1∼5의 알킬을 표시한다)인 장용성 코우팅액의 제조방법.