JP3417772B2 - 無溶媒でコーティングされた固形製剤及びその後処理方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、固形製剤に関する
もので、さらに詳しくは、固形薬剤のコーティングを無
溶媒で行った固形製剤、特には腸溶性製剤に関するもの
である。さらに、本発明は、無溶媒でコーティングすな
わち乾式コーティングされた固形製剤の後処理方法に関
するものである。

【０００２】

【従来技術】コーティングされた固形製剤は、腸溶性、
徐放性、防湿性、光分解性、苦みマスク等種々の目的に
使われる。例えば、腸溶性製剤の場合、酸に弱い薬物を
胃酸から保護する、あるいは胃壁に対する刺激、傷害を
有する薬物から胃粘膜を保護するために、また、徐放性
製剤では、薬物の有効血中濃度を保ち、機能性を持たせ
るために、さらに、防湿性製剤では、水分により分解を
起こしてしまう薬物を保護するために固形製剤にコーテ
ィングが行われている。

【０００３】腸溶性コーティング剤としては、セルロー
ス系では、セルロースアセテートフタレート（ＣＡ
Ｐ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡ
Ｔ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシ
メチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）等が、ビニル系で
は、ポリビニルアルコールアセテートフタレート（ＰＶ
ＡＰ）等が、アクリル系では、メタアクリル酸とアクリ
ル酸エチルの共重合体等が使われている。

【０００４】徐放性コーティング剤としては、エチルセ
ルロース、アクリル酸系共重合体、ワックス類が使われ
ている。ワックス類は、疎水性で水に溶解しない性質か
ら徐放性製剤の溶出コントロールに汎用されている。

【０００５】腸溶性製剤の水を溶媒として用いるコーテ
ィングには、特公昭５６−１２６１４号公報に平均粒子
径１００μｍ以下のセルロース系高分子を、沸点１００
℃ゲル化剤（可塑剤）を含む水中に分散させる方法が記
載されている。特公昭５７−５３３２９号公報、特公昭
５８−５５１２５号公報には、可塑剤としてトリアセチ
レン、クエン酸トリエチルを使用することが記載されて
いるが、何れの方法においても可塑剤が溶解した水に腸
溶性高分子を分散した状態であるため、分散液の温度安
定性が悪く、加熱により凝集が発生してコーティング不
能になる問題があった。また、コーティング液中の高分
子濃度は上記の分散液の安定性の問題から限界があり、
高濃度でのコーティングができないという問題点があっ
た。そのため溶媒として用いる水の乾燥に多量のエネル
ギーが必要になる。

【０００６】ワックス類と腸溶性コーティング剤との組
み合わせは、例えば、特開昭第５６−１６４１１４号で
は、高級脂肪酸またはその金属塩を含む組成で湿式造粒
した顆粒に従来公知の方法で腸溶コーティングする方法
が、特開昭第６２−３３１２８号では、インターフェロ
ンの腸溶性製剤として、不飽和脂肪酸と界面活性剤から
水系でミセルを調製し、このものを凍結乾燥し、顆粒等
に成形した後、腸溶コーティングを施すことが、特開昭
第５９−２０２１９号では、腸溶性製剤のアンダーコー
ティングに高級脂肪酸を含む組成でコーティングするこ
とが、特開昭第５８−４６０１９号では、ニフェジピン
の徐放性製剤の徐放部のコーティングに腸溶性コーティ
ング剤と油脂類を共通の溶剤（エタノール、ジクロロエ
タン等）に溶解してコーティングする方法が提案されて
いる。

【０００７】しかしながら、これらのコーティング方法
は何れもワックス類と腸溶コーティングを併用している
が、腸溶コーティング自体は溶剤を用いた従来公知の方
法であり、コーティングと乾燥に長時間を要する。

【０００８】ワックス類をコーティングする方法として
は、例えば、特開平第１−２８７０１９号では、融点４
０℃以上の脂質性物質として、高級脂肪酸、高級アルコ
ール、高級脂肪酸エステル類などを融点以上加熱するか
有機溶剤に溶解して、コーティングパンあるいは遠心流
動型コーティング造粒装置を用いて、スプレーにより被
覆した後エチルセルロースあるいは腸溶性コーティング
を施す方法が、特開平第１−２８７０２１号では、粉末
またはペレット状の融点４０〜９０℃のワックス類を流
動層コーティング装置を用いてワックスの融点以上に加
熱し被覆する方法が、特開平第２−１４２７３５号で
は、機械的攪拌により融点４０℃以上の脂質粉状体をコ
ーティングする方法が提案されている。

【０００９】また、特開平第２−２９２２２９号では、
難溶性薬物と常温で固体の高級脂肪酸と腸溶性コーティ
ング剤と界面活性剤の混合物を加熱し、高級脂肪酸の溶
融下に練合して顆粒剤を製することで持続性製剤が得ら
れることが開示されている。さらに、特開昭第６２−１
８１２１４号においても、融点３０〜１００℃の低融点
物質として油脂類、脂肪酸類、高級アルコール類があげ
られ、これらの紛粒状の低融点物質を核としてそのまわ
りに薬物を溶融により付着造粒させ、さらに攪拌転動下
に得られた粒子を加熱しタルク等を散布し被覆すること
で、徐放性粒状物を製する方法が開示されており、この
方法では、タルクでの被覆に際して、１０μm 以下に微
粉砕した腸溶性コーティング剤を併用することで、被膜
が緻密化するとしている。

【００１０】特公昭６３−４０１３１号においては、被
覆高分子と可塑剤を順次コーティングすることにより、
被覆することが記載されているが、連続コーティングは
記載されていない。また、添加される可塑剤が少ない場
合、製品収率が低くなる。また、可塑剤量を被覆剤に対
して多くすることにより、皮膜の造膜性は向上するが製
剤同士の付着が激しくなる問題があった。

【００１１】水溶性コーティング剤としては、ヒドキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、メチルセルロース、プルラン、ポリビニルアルコ
ール、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げ
られる。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】これらのコーティング
剤は、有機溶剤または水に溶解して使用するかまたは水
性ラテックスあるいは水分散液としてコーティングに用
いられてきた。いずれの方法においても、有機溶剤また
は水に高分子被覆剤を溶解するか分散させたものをコー
ティング液としてこれをスプレーコーティングするため
その高分子被覆剤の溶解液の粘性の限界や、水性ラテッ
クスや水分散液の場合には可塑剤がコーティング液と共
存するためある濃度以上ではコーティングが不可能とな
る。そのため、高分子被覆剤のコーティング液中の濃度
が低いため処理時間が長く、短時間でコーティングでき
る方法の開発が望まれていた。

【００１３】本発明者らは、可塑剤を連続的に噴霧しな
がら、粉末状の高分子被覆剤を散布被覆することによ
り、短時間で乾燥工程を必要としない無溶媒コーティン
グが可能であることを見いだした。しかし、通常の溶媒
を用いるコーティングと比較して無溶媒でコーティング
する方法では、被覆粉体が微粒子であっても散布される
ときには凝集状態にあり、可塑剤が粉体に噴霧されても
中の方まで浸透せず、そのため、製品収率が低くなる問
題点があった。

【００１４】一方、通常の溶媒を用いるコーティングと
比較して無溶媒でコーティングする方法では、溶剤また
は水を使用するコーティングと比較して同一の可塑剤量
でコーティングした場合、得られたコーティング製剤は
その表面は粉の堆積状であって、緻密で完全なフィルム
層を形成することができず、目的のコーティング膜性能
を得ることができない場合がある。

【００１５】この理由については、乾式でコーティング
する場合フィルム層を形成するには、可塑剤により被覆
高分子が軟化融着を起こしてフィルム層が形成される。
それに対して、水系コーティングの様に多量の水を使用
する場合、可塑剤による被覆高分子の軟化融着だけでは
なく、水の乾燥により被覆高分子同士の分子間距離を狭
め、より最密充填状態になるものと考えられ水系コーテ
ィングにおいては乾式コーティングと比較して完全なフ
ィルム層を形成するための必要可塑剤量が少ないものと
考えられる。従って低い可塑剤量で製剤の粘着がなく完
全なフィルム層となるようなコーティング方法を見いだ
すことが課題であった。

【００１６】本発明者らは、上記の点に鑑み鋭意研究し
た結果、接触角が１０°以下である液状物質と可塑剤と
の混合物を連続的に噴霧しながら、粉末状の高分子被覆
剤を散布被覆することにより、高製品収率で短時間に乾
燥工程を必要としない無溶媒コーティングが可能である
ことを見い出し、本発明を完成するに至った。

【００１７】さらに、本発明者らは、上記課題を解決す
るために鋭意検討を行なった結果、固形薬剤に可塑剤を
噴霧しながら、微粉末状の被覆高分子を散布被覆するこ
とにより製造された固形製剤に対して１〜１０重量％の
水または水溶性物質の水溶液を添加または噴霧させ該被
覆層を一旦湿潤後、乾燥させることによって、少ない可
塑剤量で完全なフィルム層が形成することができ、無溶
媒コーティングの問題であったコーティング被膜が完全
なフィルムではなく粉体の堆積状であった点を改善でき
ることを見いだした。このことにより、高製品収率で短
時間にコーティングができる生産性の高い無溶媒コーテ
ィングされた固形製剤を提供できることを見いだし、本
発明を完成させたものである。

【００１８】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、固
形薬剤に、高分子被覆剤に対する接触角が１０°以下で
ある液状物質と可塑剤との混合物を連続的に噴霧しなが
ら、粉末状の高分子被覆剤を散布被覆することにより製
造されることを特徴とする無溶媒でコーティングされた
固形製剤を提供するものである。

【００１９】また、本発明は、上記高分子被覆剤に対す
る接触角が１０°以下である液状物質が、アセチル化モ
ノグリセライド、流動パラフィンから選ばれる１種また
は２種以上である上記記載の固形製剤を提供するもので
ある。

【００２０】さらに、本発明は、上記粉末状の高分子被
覆剤の粒子径が１０μｍ以下である上記記載の固形製剤
を提供するものである。

【００２１】また、本発明は、上記高分子被覆剤がヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
トである上記記載の固形製剤を提供するものである。

【００２２】さらに、本発明は、上記記載の可塑剤がク
エン酸トリエチルである上記記載の固形製剤を提供する
ものである。

【００２３】また、本発明は、上記記載の固形製剤が腸
溶性製剤である上記記載の固形製剤を提供するものであ
る。

【００２４】さらに、本発明は、固形薬剤に可塑剤を噴
霧しながら、微粉末状の被覆高分子を散布被覆すること
により製造された固形製剤に対して１〜１０重量％の水
または水溶性物質の水溶液を添加または噴霧させ該被覆
層を一旦湿潤後、乾燥させることを特徴とする乾式コー
ティングされた固形製剤の後処理方法を提供するもので
ある。

【００２５】また、本発明は、水溶性物質が水溶性高分
子及び／または水溶性糖類であることを特徴とする請求
項７記載の乾式コーティングされた固形製剤の後処理方
法を提供するものである。

【００２６】さらに、本発明は、上記水溶性高分子がヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコ
ール、プルランから選ばれる少なくとも１種であり、水
溶性糖類がシュークロースであることを特徴とする上記
記載の乾式コ−ティングされた固形製剤の後処理方法を
提供するものである。

【００２７】また、本発明は、上記被覆高分子がヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
であることを特徴とする上記記載の乾式コーティングさ
れた固形製剤の後処理方法を提供するものである。

【００２８】さらに、本発明は、上記可塑剤がクエン酸
トリエチルであることを特徴とする上記記載の乾式コー
ティングされた固形製剤の後処理方法を提供するもので
ある。

【００２９】以下本発明を詳述する。本発明に使用され
る高分子被覆剤との接触角が１０°以下である液状物質
としては、高分子被覆剤の種類により異なるが、アセチ
ル化モノグリセライド、ジエチルフタレート、ポリオキ
シエチレンソルビタン、流動パラフィン、オリーブオイ
ル等の油状物、プロピレングリコール等のグリコール類
が挙げられる。特に、アセチル化モノグリセライドまた
は流動パラフィンが好ましい。

【００３０】高分子被覆剤への濡れ易さは、その接触角
が低いほどよく、散布剤に均一に可塑剤を分布させ、製
品収率が向上させる効果がある。この接触角が１０゜よ
い大きいと濡れが悪く均一で生産性が高いコーティング
ができない。

【００３１】本発明を実施するにおいて、この接触角の
測定は、協和界面科学社製の接触角測定装置により測定
できる。その方法として、例えば、被覆剤／タルク＝１
００／５０の粉体を1錠中２００ｍｇで０．５ｔ／Ｐで
作製した錠剤へ測定液５０μリットル滴下したときの接
触角により測定できる。

【００３２】液状物質と可塑剤との混合物中での液状物
質の添加量は、可塑剤に対して１０〜４０重量％が好ま
しい。また、高分子被覆剤に対して、１〜４０重量％が
好ましい。可塑剤に対して１０重量％未満では濡れ性が
改善されず、４０重量％より多いと皮膜形成に悪影響を
与える。

【００３３】本発明に使用される可塑剤としては、被覆
剤の軟化温度を低下させ造膜性を向上させるものなら特
に限定されないが、常温で液体で揮発性の少ないクエン
酸トリエチル、トリアセチン等が挙げられ、特に、その
造膜性が優れる点から、クエン酸トリエチルが好まし
い。

【００３４】これらの可塑剤は１種または２種以上を混
合して使用でき、その固形製剤への添加量は被覆された
高分子被覆剤に対して１０〜８０重量％が望ましく、さ
らには３０〜５０重量％が好ましい。

【００３５】本発明に使用する高分子被覆剤としては、
セルロース系では、セルロースアセテートフタレート
（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（Ｃ
ＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキ
シメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）等が、ビニル系
では、ポリビニルアルコールアセテートフタレート（Ｐ
ＶＡＰ）等が、アクリル系では、メタアクリル酸とアク
リル酸エチルの共重合体等が使用できる。

【００３６】徐放性コーティング剤として使用する場合
は、エチルセルロース、アクリル酸系共重合体等、ワッ
クス類があげられ、水溶性コーティング剤として使用す
る場合は、ヒドキシプロピルメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、メチルセルロース、プルラ
ン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム等が挙げられる。

【００３７】本発明で使用される高分子被覆剤は粉末で
散布被覆されなければならず、均一にコーティングされ
るには微粒子である必要があり微粉末が好ましくその平
均粒子径は１０μｍ以下が好ましい。

【００３８】特に、造膜温度が低く、微粉末状のものが
簡単に入手できる点からヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネートが本発明に使用する高分
子被覆剤として適している。

【００３９】また、上記の高分子被覆剤の中の２種以上
を混合物で使用するのは自由である。高分子被覆剤のコ
ーティング量は、概ね、固形薬剤に対して、重量比で１
０〜５０重量％の範囲である。

【００４０】なお、本発明では高分子被覆剤を散布コー
ティングするためコーティング量が増加しても短時間で
コーティングが可能となる。

【００４１】本発明を実施するには、溶媒を用いないた
め多大な乾燥能力を必要とせず、散布した粉末状の高分
子被覆剤が軟化するために、ある程度の加熱と攪拌能力
を有することが好ましく、例えば、遠心流動コーティン
グ装置、パンコーティング装置、流動層コーティング装
置などが挙げられる。これらの中で適度な攪拌能力を有
する遠心流動コーティング装置が適している。

【００４２】高分子被覆剤の被覆は、例えば、顆粒ある
いは細粒剤の固形製剤を前述のように、遠心流動コーテ
ィング装置で攪拌しながら、高分子被覆剤との接触角が
１０°以下である液状物質と液状可塑剤の混合物を噴霧
しながら、粉末状高分子被覆剤を散布被覆する。これら
の一連の操作は、数回に分けてそれぞれの組成を変化さ
せて実施することもできる。

【００４３】コーティング後、顆粒付着防止剤として、
タルク、カープレックス（ＳｉＯ₂）、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム等の無機物または
有機酸金属塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース,
ヒドロキシプロピルセルロース,ポレエチレングリコー
ル等の水溶性高分子、カルナバロウ、サラシミツロウ、
パラフィン等のワックスから選ばれる１種または２種以
上の混合物で、高分子被覆剤でコーティングされた固形
製剤をさらに被覆するのは自由である。

【００４４】また、顆粒付着防止剤のコーティングに、
通常製剤学的に認められる薬物、添加剤（着色剤、顔料
他）を加えても良い。

【００４５】また、高分子被覆剤のコーティング後にキ
ュアリング処理（加熱処理）を行うことにより、コーテ
ィング膜が均一になり、さらに優れたコーティン固形製
剤となる。キュアリング温度は使用した固形製剤の基材
が軟化する温度以上でよく、概ね４０℃以上でよい。

【００４６】特に、無溶媒で微粉末状の被覆高分子を散
布被覆することにより製造された固形製剤に対して１〜
１０重量％の水または水溶性物質の水溶液を添加または
噴霧させ該被覆層を一旦湿潤後、乾燥させることからな
る後処理方法を行うと、被覆高分子を緻密で完全なフィ
ルム層とすることが出来る。

【００４７】ここで使用される水または水溶性物質の水
溶液の量は固形製剤に対して１〜１０重量％である。１
重量％以下では上記の効果が不完全で完全なフィルム層
とはならない。また１０重量％以上では製剤中に水分が
浸透してしまい水に敏感な薬剤においては問題となる。

【００４８】ここで使用される水溶性物質としては、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコ
ール、プルラン等の水溶性高分子またはシュークロース
等の水溶性糖類の１種または２種以上が使用できる。ま
た上記のような水溶性物質の水溶液を使用することによ
り、単に水を使用した場合と比較してコーティング製剤
同士の付着防止層を形成する点で有利となる。

【００４９】ここで使用される水溶液中の水溶性物質の
濃度は、その物質により異なるが、２〜１０重量％が好
ましい。２重量％以下では処理後のコーティング製剤同
士の付着防止効果が薄くなる。また、１０重量％以上で
は溶液粘性が高くなり過ぎるため、コーティング製剤の
表面状態が悪くなることがある。

【００５０】その後処理方法としては、乾式でコーティ
ングされた固形製剤に所定量の水または水溶性物質の水
溶液を添加し、一旦湿潤後乾燥することにより行われる
が、この湿潤期間中は乾燥熱風を送らず製剤を攪拌して
行う。この時間は概ね攪拌中に製剤表面に水がなくなる
程度まででよい。その後乾燥熱風を送ることにより乾燥
を行うが、その温度は通常の加熱乾燥の温度でよい。こ
こで使用される水の量は極微量であるため、この処理時
間は短いものであり、乾燥に必要な熱量も微量でよい。
通常処理時間は１０分程度である。

【００５１】

【実施例】以下、本発明を実施例を挙げてさらに詳細に
説明を行うが、本発明はこれらの実施例にのみ限定され
るものではない。

【００５２】実験例１［固形薬剤（ＶＢ₂含有顆粒）の
作製］ 核顆粒（ノンパレル１０１ ２０〜２４＃フロイント産
業（株）社製）２０００ｇを遠心流動コーティング装置
（ＣＦｃｏａｔｅｒ ＣＦ−３６０フロイント産業
（株）社製）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース
５％水溶液を噴霧しながら、ＶＢ₂７５ｇ、コーンスタ
ーチ１１７５ｇを均一に混合した粉体を散布して顆粒を
作製した。この顆粒中のＶＢ₂含量は２重量％であっ
た。

【００５３】実験例２［固形薬剤（錠剤）の作製］ 下記組成の錠剤を８ｍｍφＡＲの杵にて１錠あたり１８
０ｍｇで１ｔ／Ｐ.で作製した。その錠剤硬度は１０ｋ
ｇで日本薬局方第１液（ｐＨ：１．２）での崩壊時間は
６ｍｉｎであった。 （錠剤組成） ｓｐｒａｙ ｄｒｉｅｄ ｌａｃｔｏｓｅ ７０ ｐａｒｔｓ ｃｏｒｎ ｓｔａｒｃｈ ３０ Ｌ−ＨＰＣ （ＬＨ−１１） １０ Ｍｇ−ｓｔ ０．５

【００５４】［実施例１］実験例１で作製したＶＢ₂含
有顆粒４００ｇを遠心流動コーティング装置（ＣＦｃｏ
ａｔｅｒ ＣＦ−３６０フロイント産業（株）社製）に
仕込み、吸気温度８０℃、品温４５℃、回転数１５０ｒ
ｐｍで、クエン酸トリエチル／アセチル化モノグリセラ
イド＝５／２の混合液４２ｇをスプレー速度１１．２ｇ
／ｍｉｎで噴霧しながらヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ 平均粒
子径：５μｍ ＡＳ-ＭＦ 信越化学工業（株）社製）
６０ｇとタルク３０ｇを均一に混合した粉体を２４ｇ／
ｍｉｎで散布してコーティングを行った。製品収率は９
８％で、コーティング顆粒の日本薬局方 第１液（ｐ
Ｈ；１．２） ２時間後のＶＢ₂溶出率は０．１％で耐酸
性が優れるものであった。

【００５５】［実施例２］クエン酸トリエチル／流動パ
ラフィン＝５／２の混合液を使用すること以外は実施例
１と同様にコーティングを実施した。製品収率は９７％
で、コーティング顆粒の日本薬局方 第１液（ｐＨ;
１．２）２時間後のＶＢ₂溶出率は０．８％で耐酸性が
優れるものであった。

【００５６】［実施例３］実験例２で作製した錠剤４０
０ｇを遠心流動コーティング装置（ＣＦｃｏａｔｅｒ
ＣＦ−３６０フロイント産業（株）社製）に仕込み、吸
気温度８０℃、品温４５℃、回転数１５０ｒｐｍで、ク
エン酸トリエチル/アセチル化モノグリセライド＝５／
２の混合液２０ｇをスプレー速度１１．２ｇ／ｍｉｎで
噴霧しながらヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ平均粒子径：５μｍ
ＡＳ−ＭＦ 信越化学工業（株）社製）４０ｇとタル
ク２０ｇを均一に混合した粉体を２４ｇ／ｍｉｎで散布
してコーティングを行った。製品収率は９５％で、コー
ティング顆粒の日本薬局方 第１液（ｐＨ；１．２）
に食用色素を加えた液で２時間後のピンホール試験を行
ったが、変化は全く観察されず耐酸性が優れるものであ
った。

【００５７】［比較例１］実験例１で作製したＶＢ₂含
有顆粒４００ｇを遠心流動コーティング装置（ＣＦｃｏ
ａｔｅｒ ＣＦ−３６０フロイント産業（株）社製）に
仕込み、吸気温度８０℃、品温４５℃、回転数１５０ｒ
ｐｍで、クエン酸トリエチル２１．４ｇをスプレー速度
５．７ｇ／ｍｉｎで噴霧しながらヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ
平均粒子径：５μｍ ＡＳ−ＭＦ信越化学工業（株）
社製）６０ｇとタルク３０ｇを均一に混合した粉体を２
４ｇ／ｍｉｎで散布してコーティングを行った。製品収
率は７４％で、コーティング中に粉立ちが目立った。

【００５８】［比較例２］実験例１で作製したＶＢ₂含
有顆粒４００ｇを遠心流動コーティング装置（ＣＦｃｏ
ａｔｅｒ ＣＦ−３６０フロイント産業（株）社製）に
仕込み、吸気温度８０℃、品温４５℃、回転数１５０ｒ
ｐｍで、クエン酸トリエチル４２ｇをスプレー速度１
１．２ｇ／ｍｉｎで噴霧しながらヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ
平均粒子径：５μｍ ＡＳ−ＭＦ信越化学工業（株）
社製）６０ｇとタルク３０ｇを均一に混合した粉体を２
４ｇ／ｍｉｎで散布してコーティングを行った。製品収
率は７１％であったこれは、コーティング中の顆粒の団
粒が発生してしまったためによる（団粒率２４％）。

【００５９】実験例３［液状物質の接触角と製品収率と
の関係］可塑剤に添加される液状物質の高分子被覆剤に
対する接触角と製品収率の関係を評価した。 （接触角の測定） 使用機器：接触角計 協和界面科学社製 測定方法：ＨＰＭＣＡＳ ＡＳ−ＭＦ（信越化学工業社
製）／タルク＝１００／５０の粉体を1錠中２００ｍｇ
で０．５ｔ／Ｐで作製した錠剤への接触角を上記装置に
て測定した。また、その液を実施例１と同様にコーティ
ング を実施した時の製品収率の結果を「表１」にまと
めた。

【００６０】

【表１】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 液状物質 接触角(°) 製品収率(%) −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− クエン酸トリエチル 12.0 84 アセチル化モノグリセライド／クエン酸トリエチル ＝２／５ 4.6 98 流動パラフィン／クエン酸トリエチル＝２／５ 6.2 97 オリーブオイル／クエン酸トリエチル＝２／５ 7.9 95 グリセリン／クエン酸トリエチル＝２／５ 36.8 72 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００６１】上記「表１」から分かるように接触角１０
℃以下の液状物質を使用した場合は、製品収率が向上す
ることが判った。

【００６２】次に、本発明の固形製剤の後処理方法を実
施例によって説明する。

【００６３】実験例４ 核顆粒（ノンパレル１０１ ２０〜２４＃フロイント産
業（株）社製）２０００ｇを遠心流動コーティング装置
（ＣＦｃｏａｔｅｒ ＣＦ−３６０：フロイント産業
（株）社製）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース
５％水溶液を噴霧しながら、パンクレアチン日本薬局方
４倍品２０００ｇ、コーンスターチ１０００ｇを均一に
混合した粉体を散布して顆粒を作製した。この顆粒中の
パンクレアチン含量は３９％であった。この顆粒にヒド
ロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名ＴＣ
−５ＭＷ 信越化学工業（株）社製）で固形分５％のア
ンダーコーティングを施した。

【００６４】実験例５ 下記組成の錠剤を８ｍｍφＡＲの杵にて１錠あたり１８
０ｍｇで１ｔ／Ｐ．で作製した。その錠剤硬度は１０ｋ
ｇで日本薬局方第１液（ｐＨ１．２）に対する崩壊時間
は６分であった。この錠剤にヒドロキシプロピルメチル
セルロース２９１０（商品名ＴＣ−５ＭＷ 信越化学工
業（株）社製）で固形分２％のアンダーコーティングを
施した。 スプレードライラクトース ７０部 コーンスターチ ３０部 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０部 （商品名ＬＨ−１１ 信越化学工業社製） ステアリン酸マグネシウム ０．５部

【００６５】「実施例４」実験例４で作製したパンクレ
アチン含有顆粒５００ｇを遠心流動コーティング装置
（ＣＦ−３６０フロイント産業（株）社製）に仕込み、
吸気温度８０℃、品温４５℃、回転数１５０ｒｐｍで、
クエン酸トリエチル／アセチル化モノグリセライド：３
／１の混合液６０ｇをスプレー速度４．０ｇ／ｍｉｎで
噴霧しながら平均粒子径５μｍのヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート（商品名ＡＳ−
ＭＦ 信越化学工業（株）社製）１５０ｇとタルク４５
ｇを均一に混合した粉体を１３．０ｇ／ｍｉｎで散布し
てコーティングを行った。尚、アセチル化モノグリセラ
イドの接触角は４．６度であった。製品収率は９５％で
あったがコーティング層は粉体堆積状であった。そこ
で、仕込み顆粒の重量に対して８％の水を添加後、吸気
温度６０℃で１０分間乾燥を行った。この処理によりコ
ーティング被膜は完全なフィルムとなり、コーティング
顆粒の日本薬局方第１（ｐＨ１．２）に対する２時間後
の薬物溶出率は２．０％で耐酸性が優れるものであっ
た。

【００６６】「実施例５」コーティング後ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース２９１０（商品名ＴＣ−５Ｒ
信越化学工業（株）社製）４％水溶液を仕込み、顆粒に
対して８％添加した以外は実施例１と同様にコーティン
グを実施した。実施例４と同様に処理後のコーティング
被膜は完全なフィルムとなっていることが観察された。
コーティング顆粒の日本薬局方第１液（ｐＨ１．２）に
対する２時間後の薬物溶出率は２．５％で耐酸性が優れ
るものであった。

【００６７】「実施例６」実験例５で作製した錠剤５ｋ
ｇを通気式パンコーティング機器（Ｈｉｃｏａｔｅｒ
ＨＣＴ−４８Ｎ フロイント産業（株）社製）に仕込
み、吸気温度８０℃、品温４５℃、回転数２０ｒｐｍ
で、クエン酸トリエチル／流動パラフィン／ソルビタン
セスキオレート：２／１／０．１３の乳化液１８０ｇを
スプレー速度４．５ｇ／ｍｉｎで噴霧しながら平均粒子
径５μｍヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート（商品名ＡＳ−ＭＦ 信越化学工業
（株）社製）４００ｇとタルク１２０ｇを均一に混合し
た粉体を１３ｇ／ｍｉｎで散布してコーティングを行っ
た。尚、流動パラフィン／ソルビタンセスキオレ−トの
接触角は５．２度であった。製品収率は９０％であっ
た。

【００６８】次に５０％シロップを仕込み錠剤に対して
３％添加後、６０℃で１０分間乾燥することにより目的
の腸溶性錠剤を得た。コーティング錠剤を日本薬局方第
１液（ｐＨ１．２）に食用色素を加えた液で２時間後の
ピンホール試験を行ったが、変化は全く観察されず耐酸
性が優れるものであった。また、コーティング錠剤を日
本薬局方第２液（ｐＨ６．８）で崩壊時間を測定したと
ころ７分であり優れた腸溶性を示すものであった。

【００６９】「実施例７」５０％シロップの代わりに２
５％シロップと２％ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２２０８（商品名ＳＢ−４ 信越化学工業（株）社
製）水溶液の等量混合液を使用した以外は実施例３と同
様のコーティングを行った。コーティング錠剤を日本薬
局方第１液（ｐＨ１．２）に食用色素を加えた液で２時
間後のピンホール試験を行ったが、変化は全く観察され
ず耐酸性が優れるものであった。

【００７０】「比較例３」実験例４で作製したパンクレ
アチン含有顆粒５００ｇを遠心流動コーティング装置
（ＣＦｃｏａｔｅｒ ＣＦ−３６０フロイント産業
（株）社製）に仕込み、吸気温度８０℃、品温４５℃、
回転数１５０ｒｐｍで、クエン酸トリエチル／アセチル
化モノグリセライド：３／１の混合液６０ｇをスプレー
速度４．０ｇ／ｍｉｎで噴霧しながら、平均粒子径５μ
ｍのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート（ＡＳ−ＭＦ 信越化学工業（株）社製）１
５０ｇとタルク４５ｇを均一に混合した粉体を１３．０
ｇ／ｍｉｎで散布してコーティングを行った。その後、
実施例４のようなコーティング後の処理をまったく行わ
なかった。コーティング顆粒表面は粉体堆積状であり、
コーティング顆粒の日本薬局方第１液（ｐＨ１．２）で
の２時間後の薬物溶出率は５５．２％で不十分な耐酸性
のものしか得られなかった。

【００７１】「比較例４」実験例４で作製したパンクレ
アチン含有顆粒５００ｇを遠心流動コーティング装置
（ＣＦｃｏａｔｅｒ ＣＦ−３６０フロイント産業
（株）社製）に仕込み、吸気温度８０℃、品温４５℃、
回転数１５０ｒｐｍで、クエン酸トリエチル／アセチル
化モノグリセライド：３／１の混合液６０ｇをスプレー
速度４．０ｇ／ｍｉｎで噴霧しながら平均粒子径５μｍ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート（商品名ＡＳ−ＭＦ 信越化学工業（株）社製）
１５０ｇとタルク４５ｇを均一に混合した粉体を１３．
０ｇ／ｍｉｎで散布してコーティングを行った。その
後、実施例１のようなコーティング後の処理をまったく
行わなかった。コーティング顆粒表面は粉体堆積状であ
り、コーティング顆粒の日本薬局方第１液（ｐＨ１．
２）での２時間後の薬物溶出率は３２．９％で不十分な
耐酸性のものしか得られなかった。

【００７２】

【発明の効果】本発明によれば、短時間で乾燥工程を必
要としない無溶媒コーティングが可能となり、無溶媒コ
ーティングで製品収率が低くなる問題を、高分子被覆剤
に対する接触角が１０゜以下の液状物質と可塑剤との混
合物を連続的に噴霧しながら粉末状の高分子被覆剤を散
布被覆することにより解決できる。さらに本発明の後処
理方法によれば、コーティングされた高分子被膜を緻密
で完全なフィルム層にすることが出来る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 (72)発明者 小久保 宏恭 新潟県中頸城郡頸城村大字西福島28番地 の１ 信越化学工業株式会社合成技術研 究所内 (56)参考文献 特開 昭57−171428（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/28 A61K 9/36 A61K 9/52 A61K 47/06 A61K 47/14 A61K 47/38 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 固形薬剤に、高分子被覆剤に対する接触
   角が１０°以下である液状物質と可塑剤との混合物を連
   続的に噴霧しながら、粉末状の高分子被覆剤を散布被覆
   することにより製造されることを特徴とする無溶媒でコ
   ーティングされた固形製剤。
2. 【請求項２】 前記高分子被覆剤に対する接触角が１０
   °以下である液状物質が、アセチル化モノグリセライ
   ド、流動パラフィンから選ばれる１種または２種以上で
   ある請求項１記載の固形製剤。
3. 【請求項３】 前記粉末状の高分子被覆剤の粒子径が１
   ０μｍ以下である請求項１または２記載の固形製剤。
4. 【請求項４】 前記高分子被覆剤がヒドロキシプロピル
   メチルセルロースアセテートサクシネートである請求項
   １、２または３記載の固形製剤。
5. 【請求項５】 前記記載の可塑剤がクエン酸トリエチル
   である請求項１、２、３、または４記載の固形製剤。
6. 【請求項６】 前記記載の固形製剤が腸溶性製剤である
   請求項１、２、３、４または５記載の固形製剤。
7. 【請求項７】 請求項１乃至６のいずれか１項記載の固
   形製剤に対して１〜１０重量％の水または水溶性物質の
   水溶液を添加または噴霧させ該被覆層を一旦湿潤後、乾
   燥することにより製造されることを特徴とする乾式コー
   ティングされた固形製剤。
8. 【請求項８】 水溶性物質が水溶性高分子及び／または
   水溶性糖類であることを特徴とする請求項７記載の乾式
   コーティングされた固形製剤。
9. 【請求項９】 前記水溶性高分子がヒドロキシプロピル
   メチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
   ピルセルロース、ポリビニルアルコール、プルランから
   選ばれる少なくとも１種であり、水溶性糖類がシューク
   ロースであることを特徴とする請求項８記載の乾式コ−
   ティングされた固形製剤。
10. 【請求項１０】 前記被覆高分子がヒドロキシプロピル
    メチルセルロースアセテートサクシネートであることを
    特徴とする請求項７記載の乾式コーティングされた固形
    製剤。
11. 【請求項１１】 前記可塑剤がクエン酸トリエチルであ
    ることを特徴とする請求項７記載の乾式コーティングさ
    れた固形製剤。