JP2009544684A - デンプンを含むコーティング組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、水性媒体と、それに分散されたデンプンと、水性媒体によるデンプンの膨潤を制御する皮膜形成剤とを含むコーティング組成物を提供する。本発明のコーティング組成物を含む製剤も提供する。本製剤は、結腸疾患の治療または診断に有用となり得る。

Description

本発明は、コーティング組成物、および例えば結腸へ薬物を送達するための製剤の調製におけるコーティング組成物の使用に関する。

例えば炎症性腸疾患、結腸直腸癌、便秘、および感染症などの結腸の疾患ならびに症状は、胃および小腸の中で主として吸収されるよう経口投与される薬物と、上行結腸に到達することはまれである直腸投与される薬物との両方による対処では不十分である。結腸薬物送達は、これらの制限を克服するために使用されている。薬物を結腸内に特異的に向かわせるあらゆるシステムは、必要や経口投与量を少なくし、コルチコステロイドなどの薬物の重要な副作用を軽減するという明らかな利点を有する。

ワクチン、タンパク質、および治療用ペプチドの体循環内への経口投与は、胃の酸性環境における大規模な分解や小腸内の酵素分解によっても制限されてしまう。対照的に、結腸は酵素活性が低く中性ｐＨ付近であるために、これらの物質を体循環に入れるための入口として使用されている。

時間依存性のシステム、ｐＨ依存性のシステム、または結腸の酵素活性に基づくシステムを使用することによって、活性化合物を結腸内に向かわせることができる。後者のシステムは、結腸のミクロフローラによる生分解性ポリマーの特異的分解に依拠しているので、薬物放出の部位において高い特異性が得られると思われる。これらの生分解性ポリマーは、主として多糖であるが、コーティングの一部または単にマトリックス形成材料であってよい。コーティングシステムは、より高い薬物含有量が好都合に得られる。

ガラス状形態および結晶形態のアミロースを主成分とするコーティング組成物が公知である。ガラス状形態のアミロースは、膵臓のα−アミラーゼによる分解に対して抵抗性であるが、結腸の酵素によっては発酵が進行すると考えられている。これらの組成物は一般にアミロースの水性分散体を含む。アミロースは水性媒体によって膨潤するので、これらの組成物は、アミロースの膨潤を制御する物質も含む。多くの場合、この物質はエチルセルロースなどの水不溶性ポリマーである。

Ｍｉｌｏｊｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，３８，７５−８４，１９９５）には、しわのない種（ｓｍｏｏｔｈ ｓｅｅｄｅｄ）のエンドウマメデンプンからアミロースを抽出する複雑な手順が記載され、これによって最終的にアミロース−ブタン−１−オール複合体が得られる。このアミロース複合体の水性分散体を次に、種々の比率ｗ／ｗで水性エチルセルロース分散体と高温（一般に７０℃）下で混合する。これらの温度は、複合体を溶融させ、アミロース溶液を得るために必要である。ガラス状または結晶質のアミロース皮膜の形成は、フィルムコーティングプロセス中の乾燥速度に依存する。

米国特許第６５３４５４９号明細書には、アミロース−ブタン−１−オール複合体の水性分散体を乳酸エチルなどの水混和性有機溶媒中に溶解させたエチルセルロース溶液と混合することによって形成されるアミロースコーティング組成物が記載されている。これらの分散体中、アミロース対エチルセルロースの比は１：２および３：２の範囲内であり、溶媒系は少なくとも５０％ｗ／ｗの有機溶媒を含有する。一般に、このプロセスで使用される温度は６０℃を超える必要はなく、多くの場合周囲温度であってよい。

米国特許出願公開第２００５／０２２０８６１号明細書には、プレドニゾロンメタスルホ安息香酸エステルナトリウムを含有するペレットをコーティングするためのガラス状アミロース、エチルセルロース、およびセバシン酸ジブチルを含む組成物の使用が記載されている。この組成物は、ガラス状アミロースの水溶液または水性／アルコール溶液をセバシン酸ジブチルで可塑化した水性エチルセルロース分散体と混合し加熱して、非晶質形態のアミロースを得ることによって得られる。

アミロースは種々のコーティング組成物中に使用されているが、ガラス状形態または非晶質形態で使用する必要があり、そのため時間がかかり複雑な加工が必要となる。結腸内での特異的放出が得られ、簡単かつ迅速に調製可能なコーティング組成物が依然として必要とされている。

本発明は、デンプンを含むコーティング組成物が治療薬および診断薬の結腸送達への使用に特に適しているという発見に少なくとも一部が基づいている。デンプンは、結腸のミクロフローラによって特異的に分解され、薬物を結腸内に送達するために理想的である。また、アミロースとは異なり、デンプンは、ガラス状または非晶質にするための加工が不要である。結腸に到達する前に活性剤が放出されるのを回避するために、本発明の組成物は、皮膜形成を促進しデンプンの膨潤を制御する物質をさらに含む。

したがって、本発明の第１の態様において、水性媒体と、その中に分散されたデンプンと、水性媒体によるデンプンの膨潤を制御する皮膜形成剤とを含むコーティング組成物が提供される。

第２の態様においては、本発明は、先行する請求項のいずれかに記載の組成物でコーティングされた製剤を提供する。

さらなる一態様は、本発明の製剤を投与することを含む、結腸の疾患または症状を治療または診断する方法である。

本発明は、水性媒体、デンプン、および水性媒体によるデンプンの膨潤を制御する皮膜形成剤を混合するステップを含む本発明の組成物の製造プロセスも提供する。

本発明は、本発明の製剤を投与するステップを含む、結腸に関連する局所疾患の治療方法も提供する。例えば局所疾患としては、クローン病、潰瘍性大腸炎、結腸直腸癌およびアメーバ症が含まれる。

本発明のコーティング組成物は、薬物放出の部位に対して特異的となる。本発明の製剤は、結腸の疾患および症状の局所治療、あるいは結腸粘膜による吸収が意図されるタンパク質およびペプチドおよびワクチンの送達のいずれかのために、多種多様の有効成分とともに使用することができる。したがって、本発明は、炎症性腸疾患、結腸直腸癌、便秘、および感染症の治療に有用性を見出すことができる。コーティング厚さは、終末小腸、あるいは近位結腸、横行結腸、または終末結腸における薬物放出または吸収などの目的によって変化させることができる。本発明の製剤は、１種類以上の有効成分を制御放出することができる。

コーティングしていないペレット、１０％ｗ／ｗのセバシン酸ジブチルで可塑化したＨｙｌｏｎ（登録商標）ＶＩＩ（総重量増加８、１６、および２４％）でコーティングしたペレットのｐＨ１．２における薬物放出を示している。 Ｈｙｌｏｎ（登録商標）ＶＩＩ（総重量増加８、１６、および２４％）および１０％ｗ／ｗのセバシン酸ジブチルを含む組成物でコーティングしたペレットからのｐＨ７．２における薬物放出を示している。 １：４および１：５の比率でＨｙｌｏｎ（登録商標）ＶＩＩ−Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を含む組成物を使用し種々のコーティング重量増加でコーティングしたペレットからのｐＨ１．２における薬物放出を示している。 １：４および１：５の比率でＨｙｌｏｎ（登録商標）ＶＩＩ−Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を含む組成物を使用し種々のコーティング重量増加でコーティングしたペレットからのｐＨ７．２における薬物放出を示している。 １：５の比率でＨｙｌｏｎ（登録商標）ＶＩＩ／Ｈｙｌｏｎ（登録商標）ＶおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を含む組成物でコーティングしたペレット（総重量増加２４％）からのｐＨ１．２およびｐＨ７．２における薬物放出を示している。 Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）でコーティングしたペレット（総重量増加２５％）からのｐＨ１．２およびｐＨ７．２における薬物放出を示している。 １：２および１：５の比率のＨｙｌｏｎ（登録商標）ＶＩＩおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）でコーティングしたペレット（総重量増加はそれぞれ３０％および２４％）からの疑似胃液中での薬物放出を示している。 １：２および１：５の比率のＨｙｌｏｎ（登録商標）ＶおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）でコーティングしたペレット（総重量増加はそれぞれ３０％および２４％）からの疑似胃液中での薬物放出を示している。 １：２および１：５の比率のＨｙｌｏｎ（登録商標）ＶＩＩおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）でコーティングしたペレット（総重量増加はそれぞれ３０％および２４％）からの疑似腸液中での薬物放出を示している。 １：２および１：５の比率のＨｙｌｏｎ（登録商標）ＶおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）でコーティングしたペレット（総重量増加はそれぞれ３０％および２４％）からの疑似腸液中での薬物放出を示している。 １：２および１：５の比率のＨｙｌｏｎ（登録商標）ＶＩＩ／Ｈｙｌｏｎ（登録商標）ＶおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）でコーティングしたペレット（総重量増加はそれぞれ３０％および２４％）からの、疑似胃液（ＳＧＪ）中で２時間、続いて疑似腸液（ＳＩＦ）中で４時間、および疑似結腸液（ＳＣＦ）中で１８時間での薬物放出を示している。 １：２および１：５の比率のＨｙｌｏｎ（登録商標）ＶＩＩまたはＨｙｌｏｎ（登録商標）ＶとＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）とでコーティングしたペレット（総重量増加はそれぞれ３０％および２４％）からの、疑似腸液（ＳＩＦ）中で４時間、続いて疑似結腸液（ＳＣＦ）中で２０時間の薬物放出を示している。

本発明のコーティング組成物は、水性媒体と、その中に分散された、デンプンと、水性媒体によるデンプンの膨潤を制御する皮膜形成剤とを含む。

水性媒体は、当分野において公知のあらゆる好適な媒体であってよく、場合により非水性（例えば有機）媒体を含むことができる。特定の一実施形態においては、媒体は水または水／アルコール（例えば水／エタノール）混合物である。

水性媒体中にデンプンが分散される。本明細書において使用される場合、用語「デンプン」は、アミロースおよびアミロペクチンを含む炭水化物への言及を含む。種々のアミロース：アミロペクチン比を有する広範囲のデンプンを使用することができる。デンプンは、例えば約１０〜約８０％のアミロースおよび約２０〜約９０％のアミロペクチンを含むことができる。好ましいデンプンは約５０〜約３０％のアミロペクチンを含む。高アミロースデンプン、すなわち比較的多量のアミロースおよび比較的少量のアミロペクチンを含むデンプンも挙げられる。少なくとも４０％のアミロース、さらに特に少なくとも５０％のアミロース、さらに特に少なくとも６０％のアミロース、特に少なくとも７０％のアミロースを含むデンプンが特に挙げられる。好適なデンプンの例としては、Ｈｙｌｏｎ Ｖ（登録商標）（約７０％のアミロースを含有するコーンスターチ）およびＨｙｌｏｎ ＶＩＩ（登録商標）（約５０％のアミロースを含有するコーンスターチ）が含まれ、どちらもナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニー（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）より入手可能である。

一般にデンプンは、水性媒体の存在下で大きく膨潤する。デンプンが膨潤しすぎると、製剤が結腸に到達する前に有効成分が放出されることがある。したがって本発明のコーティング組成物は、デンプンの膨潤を制御する皮膜形成剤も含む。この剤は、典型的にはデンプンの膨潤を抑制する剤であるが、デンプンの膨潤を促進する剤の使用が望ましい状況も存在し得る。好適な剤としては、実質的に水不溶性の物質が含まれる。特に、実質的に水不溶性のポリマーが挙げられ、特定の例は、エチルセルロースおよび低透過性ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳなど）である。例えばエチルセルロースなどの剤は、分散体、特に水性分散体の形態で使用することができる。

本発明の組成物は、コーティングの形成を促進し、多孔度を制御し、コーティングの機械的性質を改善するために可塑剤をさらに含むことができる。多くの種類の可塑剤が周知であり、例えば、ジおよびトリカルボキシ酸エステル、例えばクエン酸トリエチル、三酢酸グリセリン、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、およびセバシン酸ジブチルが含まれる。特にセバシン酸ジブチルが挙げられる。

本発明のコーティング組成物は、水性媒体、デンプン、および皮膜形成剤を混合することによって単純に調製することができる。

例えば、本発明のコーティング組成物は以下のようにして調製することができる。最初にデンプンを水または他の水性媒体中に分散させてデンプン分散体を形成する。このステップは室温付近〜約１００℃、例えば約７５〜約８５℃の範囲の温度、特に約８０℃で行うことができる。必要であれば得られた分散体を冷却することができる（例えば少なくとも約６０〜約７０℃）。次に皮膜形成剤をデンプン分散体に加える。このステップは、分散体、例えば水性分散体の形態の皮膜形成剤を加えることによって達成することができる。特に、水中のエチルセルロース、または水／エタノール混合物の分散体が挙げられる。一実施形態においては、皮膜形成剤と可塑剤とを含む水性分散体がデンプン分散体に加えられる。これに関して、エチルセルロースとセバシン酸ジブチルとを含む水性分散体を使用することができる。特に、エチルセルロース、セバシン酸ジブチル、および１種類以上の安定剤（例えばカラーコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）分散体）を含有する水性分散体が挙げられる。

次に、本発明のコーティング組成物を医薬製剤または他の（例えば診断用）製剤に適用することができる。好適なコーティングプロセス、例えば、流動床およびコーティングパンプロセスが当分野において周知である。本発明の特定の利点の１つは、多くの場合適用後にコーティングを硬化させる必要がないことである。

コーティングの厚さも、活性材料が剤形から放出される速度に影響を与える。剤形中の活性材料の溶解性に依存するが、より厚いコーティングが使用されると一般に放出が遅くなる。結腸内への活性材料の放出を適切に制御できるようにする剤形を調製するために、高溶解性活性材料が使用される場合には、より厚いコーティングが要求される。

好適な厚さは、日常的な実験によって達することができるが、基準としては、約１０〜約６０μｍの範囲内の厚さが多くの場合好ましく、特に約２０〜約５０μｍの範囲内とすることができる。多くの場合、コーティングは少なくとも３０μｍの厚さとするべきである。特に、コーティング厚さは、約３０〜約６０μｍ、例えば約４０〜約５０μｍである。コーティングの厚さは、有効成分を標的部位で特異的に放出するために最適化することができる。コーティング厚さを変化させることによって、溶解性の異なる複数の活性化合物を結腸内に向かわせることもできる。

コート厚さは、総重量増加、すなわちコーティングによる製剤の重量増加の％値としても定義することができる。これは通常１０〜４０％の範囲内である。特に、本コーティングは約１５〜約４０％、より好ましくは約２０〜約３５％の総重量増加で適用することができる。

有効成分の溶解特性は、コーティング組成物中に存在する成分の比率を変化させることによって制御することもできる。この方法では、薬物放出を上部胃腸管で最小化し、結腸で最大化することができる。多くの場合、デンプンおよび皮膜形成剤の比較的小さいおよび大きい比率で組成物中に含めることが望ましい。したがって、例えばデンプン対皮膜形成剤の比は約１：１〜約１：６の範囲とすることができる。特に比は約１：２〜約１：５、例えば約１：４〜約１：５の範囲である。

強酸性の胃液は、コーティングと相互作用して、デンプンの消化が困難となる場合がある。この場合、胃内での製剤の溶解を抑制する腸溶性コーティングをさらに適用することが望ましい場合がある。当分野において公知のあらゆる好適な腸溶性コーティングを使用することができる。ｐＨ５．５以上で溶解する腸溶性コーティングが挙げられる。特に、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーの水性分散体を含む腸溶性コーティング（例えばＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＭＡＥ ３０ ＤＰ）が挙げられる。

本発明の製剤は典型的には、経口投与に好適な固体の形態である。好適な形態としては、ペレット、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、および押出物形態が挙げられる。ペレットは、直径が典型的には約０．１ｍｍ〜約５．０ｍｍ、例えば約０．５ｍｍ〜約５．０ｍｍ、特に約０．５ｍｍ〜約２．５ｍｍ、特に約０．８〜約１．５ｍｍである実質的な回転楕円体であってよい。

本製剤は１種類以上の有効成分を含むことができる。本明細書において使用される場合、用語「有効成分」は、食品、医薬品、およびその他の治療薬、診断薬、ならびに導電性成分への言及を含むが、これらに限定されるものではない。特に、人間医学または獣医学における治療または診断に有用な化合物または組成物が挙げられる。治療薬としては、医薬品、ワクチン、タンパク質、および治療用ペプチドが含まれる。これらの物質は、結腸から吸収可能となるか、または結腸疾患の局所治療において有用となり得る。特に、アミノサリチレート（例えばバルサラジド、メサラジン、オルサラジン、およびスルファサラジン）およびコルチコステロイド（例えばヒドロコルチゾン、ブデソニドおよびプレドニゾロン）が挙げられる。これとは別にまたはこれに加えて、本製剤は１種類以上の診断薬を含むことができる。診断薬としては、例えば、Ｘ線およびＮＭＲ画像化技術における使用に適した診断薬が含まれる。別の診断分野の１つは、アレルギー診断のためにアレルギーの可能性のある食品成分を結腸に送達することにある。上記または各活性剤は、典型的には、本発明の組成物でコーティングされたコア中に存在する。

本発明の製剤は、結腸内で有用な量の有効成分が放出されるような様式で抵抗し制御されるように、デンプンおよび膨潤制御剤でコーティングされ、上部管内でのデンプンの膨潤に適合させた有効成分を含むことができる。本製剤は典型的には、上部（結腸前の）ＧＩ管内の液体とデンプンが接触するのを妨害するコーティングを有する。一実施形態において、好適には本製剤は希釈剤、賦形剤、および／または担体をさらに含有する。

本発明は、ペプチド、タンパク質、および核酸分子、例えばオリグヌクレオチド、例えばワクチンなどを含む薬剤の製造において特に用途を有することができる。タンパク質、ペプチド、および核酸分子、例えばオリゴヌクレオチドの経口送達は、ｐＨのばらつき、酵素分解、および膜流出物を含む胃腸（ＧＩ）管からのタンパク質およびペプチドの吸収を制限する生物学的障壁のために問題となる。したがって、本発明は、結腸に送ることができる組成物を提供し、この組成物は、ＧＩ管の他の部分よりはタンパク質分解活性が低くなる可能性があり、そのため特にペプチド、タンパク質、または核酸分子を主成分とする薬物に使用することができる。したがって、本発明の一実施形態においては、この組成物は、ペプチド、タンパク質、核酸分子、例えばオリゴヌクレオチド、またはそれらの組み合わせから選択される有効成分を含む。

具体的な有効成分の１つは、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）であり、これは結腸疾患の治療において経口的に使用される薬物である。遊離の５−ＡＳＡが経口投与される場合、胃および小腸では薬物が不活性および／または薬物を吸収するため、結腸に到達する薬物はわずかである。本発明は、経口投与して結腸内に実質的な量の有効成分を遅延放出することが可能な５−ＡＳＡを含む組成物を提供する。５−ＡＳＡは好ましくは小球の形態で提供され、好適には、微結晶性セルロース、および少ない比率のベントナイトなどの無機バインダーとの混合物で球状化されるが、このことは必須ではない。

本製剤中の上記または各有効成分の実際の投与量は、個別の患者の所望の治療反応、組成、および投与方式を実現するために有効な量が得られるように変動させることができる。選択される投与量は、個別の化合物の活性、投与経路、治療される症状の重篤度および症状、ならびに治療される患者のそれまでの病歴に依存する。しかし、所望の治療効果を得るため、および所望の効果が達成されるまで段階的に投与量を増加させるために、必要量よりも少ない化合物の投与から開始することも当業者の裁量内である。

有効成分の投与量の一例は、患者の体重１ｋｇ当たり１日当たりで約０．０１〜約５００ｍｇであり、これは１回または複数回の投薬で投与することができる。特に、投与量は１日当たり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇとすることができる。好適な投与量は、１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。この範囲内で、投与量は、１日当たり０．０５〜０．５、０．５〜５、または５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。経口投与の場合、本製剤は、１．０〜１０００ミリグラムの有効成分を含有することができ、特に治療される患者への投与を症状により調整するために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの有効成分を含有することができる。本製剤は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１または２回の計画で投与することができる。投与計画は、最適な治療反応が得られるように調整することができる。

上記または各有効成分は、個別の使用に適した他の担体材料と混合できることを理解されたい。したがって、本製剤、特にそのコアは、ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；ｂ）バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム；ｃ）湿潤剤、例えばグリセリン：ｄ）崩壊剤、例えば酸化鉄、硫酸バリウム、および炭酸カルシウムなどの無機化合物；ｅ）溶解遅延剤、例えばロウ；ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセリンモノステアレート；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物の１種類以上をさらに含むことができる。本製剤は緩衝剤をさらに含むことができる。

本発明は、結腸内に有効成分を放出するための医薬品または診断用製剤の製造におけるデンプンの使用をさらに含む。

一実施形態においては、本医薬品は、ペプチド、タンパク質、または核酸分子、例えばオリゴヌクレオチド、またはそれらの組み合わせを含む。好ましくは、本医薬品は、結腸に到達する前に上部ＧＩ管内で通常は分解する有効成分を含む。

一実施形態においては、本医薬品は、結腸の局所疾患である障害を治療するためのものである。例えば、局所疾患はクローン病、潰瘍性大腸炎、結腸直腸癌、およびアメーバ症から選択することができる。

本発明の主題としては、限定するものではないが、前述のデンプンを含むコーティングを有する医薬製剤および診断溶製剤が含まれ、このデンプンはガラス状や非晶質ではなく、部分的または実質的に結晶質であり、例えば部分的に結晶質であることを理解されたい。

デンプンを含むコーティング材料を製剤に適用するステップを含む、結腸酵素による攻撃を受けることができながら、医薬製剤および診断用製剤を上部ＧＩ管の酵素から保護する方法も含まれる。

以下の実施例で本発明を説明する。

（コーティングされたペレットの調製）
（薬物を負荷するペレットの調製）
５０％のモデル薬物５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、および微結晶性セルロース（アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）ＰＨ １０１）を含有するペレットを押出球形化プロセスによって製造した。５−ＡＳＡ、微結晶性セルロース（５０：５０ｗ／ｗ）、および必要に応じて蒸留水を混合して湿塊を形成し、次に押出成形および球状化を行ってペレットを形成した。次にペレットを多孔質トレー上室温で４８時間乾燥させ、ふるい分けして１．００〜１．４０ｍｍの範囲の大きさのペレットを得た。

（デンプンコーティングの調製）
Ｈｙｌｏｎ（登録商標）ＶＩＩを水中に分散させ、８０±５℃に加熱した。得られた分散体を、デンプンの乾燥重量に対応する１０％ｗ／ｗセバシン酸ジブチルで可塑化した。コーティング分散体中のデンプン量を変化させることによって、種々のコーティング厚さを試験した。

（デンプン−エチルセルロースコーティングの調製）
Ｈｙｌｏｎ（登録商標）ＶＩＩまたはＨｙｌｏｎ（登録商標）Ｖデンプンを、一定速度で撹拌しながら水中に分散させ、８０±５℃の温度に加熱した。得られた分散体を冷却させ、一定速度で撹拌しながらエチルセルロース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標））分散体を加え、分散体を完全に混合した。コーティング分散体中のＨｙｌｏｎ（登録商標）ＶＩＩ量を変化させることによって種々の厚さのコーティングを調製した。１部のＨｙｌｏｎ（登録商標）ＶＩＩ／Ｈｙｌｏｎ（登録商標）Ｖ、４または５部のエチルセルロース分散体（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標））を含み、１０％セバシン酸ジブチル（ポリマーの乾燥重量に対応する）で可塑化した分散体を調製した。

（エチルセルロースコーティングの調製）
７０℃の同量の蒸留水と混合することによって、デンプン−エチルセルロース分散体と同じ条件下でＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）からエチルセルロース分散体を調製した。

（ペレットのコーティング）
ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）流動床コーティング手順を使用して、５−ＡＳＡペレットを上述の分散体でコーティングした。コーティングプロセス全体で分散体を７０℃に維持した。コーティングパラメーターは、バッチサイズ３０ｇ、入口温度６０℃、生成物温度４５〜５０℃、出口温度４０〜４５℃、流量０．７〜０．８ｍｌ／分、ノズル直径１．００直径、および噴霧空気圧２．２〜２．４ｂａｒであった。コーティングしたペレットを流動床コーティングされた状態で６０℃で１０分間乾燥させた。皮膜コーティングの硬化は不要であった。

（薬物放出の研究）
実施例１のコーティングしたペレットからの５−ＡＳＡの放出を、ＵＳＰハドル法によって溶出試験器を使用して測定した。３７±１℃に維持した９００ｍｌの溶出媒体中、パドル回転速度１００ｒｐｍにおいて、すべての試験を３回繰り返した。溶出媒体は、（ａ）０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．２）、（ｂ）リン酸緩衝液（ｐＨ７．２）、（ｃ）疑似胃液、（ｄ）疑似腸液、（ｅ）疑似結腸液であった。溶出特性を図１〜１２に示す。

（デンプンでコーティングしたペレット）
図１および２は、デンプンおよび可塑剤でコーティングしたペレットのそれぞれｐＨ１．２およびｐＨ７．２における溶出特性を示している。水性溶媒によるデンプンの膨潤が大きかったため、これらのペレット製剤は、これらの条件下で多量の薬物を放出した。

（エチルセルロースでコーティングしたペレット）
図６は、エチルセルロースでコーティングしたペレットの溶出特性を示している。この図は、デンプンを有さないエチルセルロース皮膜が薬物を全く放出しないことを示している。

（デンプンおよびエチルセルロースでコーティングしたペレット）
図３および４は、デンプン、エチルセルロース、および可塑剤でコーティングしたペレットのそれぞれｐＨ１．２およびｐＨ７．２における溶出特性を示している。デンプン：エチルセルロースの比率および総重量増加の効果を評価した。デンプン量に対してエチルセルロース量を増加させると、溶出速度が大きく減少することが分かった。総重量増加を増加させても同様の効果が得られた。デンプン：エチルセルロース比が１：５であり、総重量増加が２４％であるコーティングは、試験した各ｐＨにおいて最も遅い薬物溶出速度が得られた。

図５は、種々の量のアミロースを有するデンプンの使用の効果を示している。

選択した製剤を、ペプシンおよびパンクレアチンをそれぞれ含有する疑似胃液（ＳＧＪ；Ｂ．Ｐ．２００５、付録ＸＩＩ−Ｂ−Ａ１８７）および疑似腸液（ＳＩＦ）中でさらに評価した。図７〜１０に示されるように、８時間の試験にわたって液体中には無視できる量のみの薬物放出が観察された。

ｐＨ７．２リン酸緩衝液中リケニホルミス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）のα−アミラーゼ（α−アミラーゼ濃度は５０Ｕ／ｍｌ〜５００Ｕ／ｍｌで変動させた）を使用して結腸環境をシミュレートした。コーティング製剤に対する酸の影響を評価するために、この試験では、ペレットを、疑似胃液（ＳＧＪ）中に２時間、次に疑似腸液（ＳＩＪ）中で４時間、そして結腸をシミュレートした液（ＳＣＦ）中で１８時間維持するか、あるいはＳＩＪ中で４時間の後ＳＣＦ中で２０時間維持した。

図１１は、特定のペレット製剤をＳＧＦから、ＳＩＦ、次に疑似結腸液（ＳＣＦ）に移すことによる影響を示している。１：５の比率のＨｙｌｏｎ（登録商標）ＶＩＩ／Ｈｙｌｏｎ（登録商標）ＶおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）でコーティングしたペレット（総重量増加２４％）をＳＧＦに入れ、次にＳＩＦに移すと、薬物放出が抑制された。

図１２に示されるように、記載の製剤をＳＩＦに入れ、続いてＳＣＦ中に２０時間入れた場合に異なる特性が観察された。この場合、ＳＣＦ中の薬物放出は図１１と比較すると多く、コーティングの成分およびＳＧＦの低ｐＨとの間にある種の相互作用が起こったと考えられる。

まとめると、胃および小腸をシミュレートした条件において１部のＨｙｌｏｎ ＶＩＩ／Ｈｙｌｏｎ（登録商標）Ｖと５部のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）とを含む総重量増加２４％のコーティング分散体は薬物放出を抑制した。結腸酵素の存在下で、５−ＡＳＡの放出が多く、そのためこのシステムによって薬物を結腸に送達可能となる。

Claims (30)

1. 水性媒体と、その中に分散されたデンプンと、前記水性媒体による前記デンプンの膨潤を制御する皮膜形成剤とを含むコーティング組成物。
2. 前記水性媒体が水である請求項１に記載の組成物。
3. 前記水性媒体が水およびアルコール（例えばエタノール）を含む請求項１に記載の組成物。
4. 前記デンプンが１０〜８０％のアミロースと２０〜９０％のアミロペクチンとを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物。
5. 前記デンプンが３０〜８０％アミロースを含む先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記デンプンが５０〜７０％のアミロースを含む請求項５に記載の組成物。
7. 前記皮膜形成剤が、前記水性媒体による前記デンプンの膨潤を抑制する先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物。
8. 前記皮膜形成剤が実質的に水に不溶性である先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記皮膜形成剤が実質的に水に不溶性ポリマーである請求項８に記載の組成物。
10. 前記皮膜形成剤がエチルセルロースを含む請求項９に記載の組成物。
11. 前記デンプンと前記皮膜形成剤との比が１：１〜１：６である先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物。
12. 可塑剤をさらに含む先行する請求項のいずれかに記載の組成物。
13. 前記可塑剤がセバシン酸ジブチルである請求項１２に記載の組成物。
14. 先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物でコーティングされる製剤。
15. 少なくとも１種類の有効成分を含む、請求項１４に記載の製剤。
16. 少なくとも１種類の有効成分を含有するコアを含む請求項１５に記載の製剤であって、前記コアが請求項１から１３のいずれか一項に記載される前記組成物でコーティングされる製剤。
17. 前記有効成分が、医薬品、ワクチン、タンパク質、またはペプチドである、請求項１５または請求項１６に記載の製剤。
18. 前記有効成分が診断薬である請求項１５から１７のいずれか一項に記載の製剤。
19. 外部腸溶性コーティングをさらに含む請求項１４から１８のいずれか一項に記載の製剤。
20. 前記腸溶性コーティングが、メタクリル酸およびアクリル酸エチルを含むモノマーの重合によって得ることができるコポリマーを含む、請求項１９に記載の製剤。
21. 治療または診断に使用される、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の製剤。
22. 結腸の疾患または症状の治療または診断に使用される、請求項２１に記載の製剤。
23. 放出制御製剤である、請求項１５から２２のいずれか一項に記載の製剤。
24. 請求項１５から２３のいずれか一項に記載の製剤を投与するステップを含む結腸の疾患または症状を治療または診断する方法。
25. 水性媒体と、デンプンと、前記水性媒体による前記デンプンの膨潤を制御する皮膜形成剤とを混合するステップを含む、請求項１から１３のいずれかに記載の組成物の製造方法。
26. デンプンを含む分散体と前記皮膜形成剤を含有する分散体とを混合するステップを含む、請求項２５に記載の製造方法。
27. 各分散体が水性分散体である、請求項２６に記載の製造方法。
28. 前記皮膜形成剤を含有する前記分散体が可塑剤も含有する、請求項２６または請求項２７に記載の製造方法。
29. 前記組成物で製剤をコーティングするステップをさらに含む、請求項２５〜２８のいずれかに記載の製造方法。
30. 結腸の疾患または症状の治療または診断のための、請求項１５〜２３のいずれかに記載の製剤の使用。

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