BRPI0715362A2 - composiÇço de revestimento compreendendo amido - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇçO DE REVESTIMENTO COMPREENDENDO AMIDO. A presente invenção refere-se a uma composição de revestimento que compreende um meio aquoso e, dispersos no mesmo, amido e um agente formador de filme que controla o intumescimento do amido pelo meio aquoso. Também são fornecidas formulações que compreendem a composição de revestimento. As formulações podem ser úteis no tratamento ou no diagnóstico de doenças do cólon.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO DE REVESTIMENTO COMPREENDENDO AMIDO".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma composição de revesti- mento e seu uso, por exemplo, na preparação de formulações para distribui- ção colônica de fármacos. Antecedentes da Invenção
Doenças e condições do cólon, por exemplo doença do intestino inflamado, câncer colo-retal, constipação e infecções, são mal controladas tanto por fármacos administrados por via oral, que são principalmente ab- sorvidos no estômago e no intestino delgado, como por fármacos adminis- trados por via retal, que raramente conseguem atingir o cólon ascendente. A distribuição colônica de fármacos vem sendo usada para superar estas limi- tações. Qualquer sistema que direção especificamente os fármacos para o cólon apresenta óbvias vantagens de reduzir a dose oral necessária e a eli- minação de efeitos colaterais significativos de fármacos tais como corticos- teróides.
A administração oral de vacinas, proteínas e peptídios terapêuti- cos na circulação sistêmica também é limitada pela significativa degradação no ambiente ácido do estômago e pela degradação enzimática no intestino delgado. Em contraste, o cólon tem atividade enzimática mais baixa e perto do pH neutro e por isso vem sendo usado como um portal para a entrada dessas substâncias na circulação sistêmica.
O direcionamento de compostos ativos para o cólon pode ser obtido usando sistemas tempo-dependentes, sistemas pH-dependentes ou sistemas baseados na atividade enzimática do cólon. Este último para ofe- recer alta especificidade no local de liberação do fármaco já que eles con- tam com a decomposição específica de polímeros biodegradáveis pela mi- croflora colônica. Esses polímeros biodegradáveis, principalmente polissaca- rídeos, podem fazer parte do revestimento ou simplesmente um material formador de matriz. Os sistemas de revestimento convenientemente permi- tem um teor de fármaco mais alto. Composições de revestimento à base de formas vítreas e crista- linas de amilose já são conhecidas. Acredita-se que a forma vítrea da amilo- se resiste à degradação pelas α-amilases pancreáticas mas ainda sofre fermentação por enzimas colônicas. As composições geralmente compre- endem uma dispersão aquosa de amilose. Como a amilose é intumescida por meios aquosos, as composições também compreendem uma substância que controla o intumescimento da amilose. Geralmente, esta substância é um polímero insolúvel em água tal como etil celulose.
Milojevic et al. (J. Control. Release, 38, 75-84, 1995) descrevem um procedimento complexo para a extração de amilose a partir de amido de ervilhas lisas descaroçadas que produzem basicamente um complexo de amilose-butan-1-ol. Uma dispersão aquosa deste complexo de amilose é então misturada com uma dispersão aquosa de etil celulose a temperaturas elevadas (geralmente 70°C) em diferentes proporções p/p. Essas tempera- turas são necessárias para derreter o complexo e obter uma solução de amilose. A formação de um filme de amilose vítrea ou cristalina depende da taxa de secagem durante o processo de revestimento do filme.
O US 6534549 descreve uma composição de revestimento de amilose formada por misturação de uma dispersão aquosa de um complexo de amilose-butan-1-ol com uma solução de etil celulose dissolvida em um solvente orgânico miscível em água, tal como Iactato de etila. Nessas dis- persões, as proporções de amilose para etil celulose variam na faixa de 1:2 e 3:2 e o sistema de solventes contém pelo menos 50% p/p de solvente or- gânico. Geralmente, as temperaturas usadas neste processo não precisam ser mais altas que 60°C e freqüentemente podem ser a temperatura ambi- ente.
US 2005/0220861 descreve o uso de uma composição compre- endendo amilose vítrea, etil celulose e sebacato de dibutila para revestir pé- Ietes que contêm metassulfobenzoato sódico de prednisolona. A composi- ção é obtida por aquecimento de uma solução aquosa ou aquosa/alcoólica de amilose vítrea misturada com uma dispersão aquosa de acetato de etila plastificada com sebacato de dibutila, para obter amilose na forma amorfa. Embora a amilose venha sendo usada em várias composições de revestimento, ela deve ser usada em uma forma vítrea ou amorfa, o que requer um processamento demorado e complexo. Continua ainda a neces- sidade de composições de revestimento que proporcionem a liberação es- pecífica no cólon e que possam ser preparadas de maneira simples e rápi- da.
Sumário da Invenção
A presente invenção baseia-se pelo menos em parte na desco- berta de que composições de revestimento que compreendem amido são particularmente adequadas para uso na distribuição colônica de agentes terapêuticos e diagnósticos. O amido é especificamente decomposto pela microflora colônica, o que torna ideal para a distribuição de fármacos no có- lon. Também, ao contrário da amilose, o amido não requer processamento para torná-lo vítreo ou amorfo. Para evitar a liberação do agente antes de ele chegar ao cólon, uma composição da invenção compreende ainda um agente que ajuda a formação de um filme e controla o intumescimento do amido.
Por conseguinte, em um primeiro aspecto da invenção fornece- mos uma composição de revestimento compreendendo um meio aquoso, e dispersados no mesmo, amido e um agente formador de filme que controla o intumescimento do amido pelo meio aquoso.
Em um segundo aspecto, a invenção fornece uma formulação que é revestida com uma composição de qualquer reivindicação precedente.
Um outro aspecto é um método de tratamento ou de diagnóstico de uma doença ou condição do cólon, que compreende administrar uma formulação da invenção.
A invenção também fornece um processo para produzir uma composição da invenção, que compreende misturar um meio aquoso, amido e um agente formador de filme que controla o intumescimento do amido pe- lo meio aquoso.
A invenção também fornece um método de tratamento de doen- ças locais associadas ao cólon que compreende administrar uma formula- ção da invenção. A título de exemplo, doenças locais incluem doença de Crohn, colite ulcerativa, câncer colo-retal e amebíase.
Uma composição de revestimento da invenção oferece especifi- cidade no local de liberação do fármaco. Uma formulação da invenção pode ser usada com uma ampla variedade de componentes ativos, seja para o tratamento local de doenças e condições do cólon ou para a distribuição de proteínas e peptídios e vacinas destinados a serem absorvidos pela mucosa colônica. Portanto, a invenção pode ter utilidade na terapia da doença do intestino inflamado, câncer colo-retal, constipação e infecção. As espessu- ras dos revestimentos podem ser variadas para vetorizar, por exemplo, a liberação ou absorção do fármaco no intestino delgado terminal ou no cólon proximal, transversal ou terminal. Uma formulação da invenção pode permitir a liberação controlada de um ou mais componentes ativos. Breve Descrição dos Desenhos A figura 1 mostra a liberação de fármaco de péletes não revesti-
das e de péletes revestidas com Hylon® Vll (ganho de peso total de 8, 16 e 24%) plastificadas com 10% p/p de sebacato de dibutila em um pH de 1,2.
A figura 2 mostra a liberação de fármaco de péletes revestidas com uma composição que compreende Hylon® Vll (ganho de peso total de 8, 16 e 24%) e 10% p/p de sebacato de dibutila em um pH de 7,2.
A figura 3 mostra a liberação de fármaco de péletes revestidas
(r) (R)
com uma composição que compreende Hylon Vll-Surelease em uma pro- porção de 1:4 e 1:5 com diferentes ganhos de peso de revestimento em um pH de 1,2.
A figura 4 mostra a liberação de fármaco de péletes revestidas
® ®
com uma composição que compreende Hylon Vll e Surelease em uma proporção de 1:4 e 1:5 com diferentes ganhos de peso de revestimento em um pH de 7,2.
A figura 5 mostra a liberação de fármaco de péletes revestidas com uma composição que compreende Hylon® Vll/Hylon® V e Surelease® em uma proporção de 1:5 (ganho de peso total de 24%) em um pH de 1,2 e um pH de 7,2. A figura 6 mostra a liberação de fármaco de péletes revestidas com Surelease ® (ganho de peso total de 25%) em um pH de 1,2 e um pH de 7.2.
A figura 7 mostra a liberação de fármaco de péletes revestidas com Hylon® Vll e Surelease® em uma proporção de 1:2 e 1:5 (ganho de pe- so total de 30% e 24%, respectivamente) em suco gástrico simulado.
A figura 8 mostra a liberação de fármaco de péletes revestidas com Hylon® V e Surelease® em uma proporção de 1:2 e 1:5 (ganho de peso total de 30% e 24%, respectivamente) em suco gástrico simulado.
A figura 9 mostra a liberação de fármaco de péletes revestidas com Hylon® Vll e Surelease® em uma proporção de 1:2 e 1:5 (ganho de pe- so total de 30% e 24%, respectivamente) em suco intestinal simulado.
A figura 10 mostra a liberação de fármaco de péletes revestidas com Hylon® V e Surelease® em uma proporção de 1:2 e 1:5 (ganho de peso total de 30% e 24%, respectivamente) em suco intestinal simulado.
A figura 11 mostra a liberação de fármaco de péletes revestidas com Hylon® Vll/Hylon® V e Surelease® em uma proporção de 1:2 e 1:5 (ga- nho de peso total de 30% e 24%, respectivamente), por 2 horas em suco gástrico simulado (SGJ), seguido de 4 horas em suco intestinal simulado (SIF) e 18 horas em suco colônico simulado (SCF).
A figura 12 mostra a liberação de fármaco de péletes revestidas com Hylon® Vll ou Hylon® V e Surelease® em uma proporção de 1:2 e 1:5 (ganho de peso total de 30% e 24%, respectivamente), por 4 horas em suco intestinal simulado (SIF) seguido de 20 horas em suco colônico simulado (SCF).
Descrição de Várias Modalidades
Uma composição de revestimento da invenção compreende um meio aquoso e, dispersados no mesmo, amido e um agente formador de filme que controla o intumescimento do amido pelo meio aquoso.
O meio aquoso pode ser qualquer meio adequado conhecido na literatura, e pode opcionalmente compreender um meio não aquoso (por exemplo um meio orgânico). Em uma modalidade particular, o meio é água ou uma mistura de água/álcool (por exemplo água/etanol).
Dispersado no meio aquoso encontra-se um amido. O termo "amido" conforme usado neste relatório inclui referência a um carboidrato que compreende amilose e amilopectina. Uma ampla gama de amidos com diferentes proporções de amilose:amilopectina pode ser usada. O amido pode compreender, por exemplo, de cerca de 10 a cerca de 80% de amilose e de cerca de 20 a cerca de 90% de amilopectina. Os amidos preferidos compreendem de cerca de 50 a cerca de 30% de amilopectina. Também vale mencionar amidos com alto teor de amilose, isto é, amidos que com- preendem quantidades relativamente grandes e pequenas de amilose e ami- lopectina, respectivamente. Também devem ser particularmente menciona- dos os amidos que compreendem pelo menos 40% de amilose, mais parti- cularmente pelo menos 50% de amilose, mais particularmente pelo menos 60% de amilose e especialmente pelo menos 70% de amilose. Exemplos de amidos adequados incluem Hylon® V (um amido de milho que contém cerca de 70% de amilose) e Hylon® Vll (um amido de milho que contém cerca de 50% de amilose), ambos disponíveis na National Starch and Chemical Com- pany.
O amido geralmente sofre um grau significativo de intumesci- mento na presença de meios aquosos. Se o amido ficar intumescido de- mais, o componente ativo pode ser liberado antes de a formulação chegar ao cólon. Uma composição de revestimento da invenção portanto também compreende um agente formador de filme que controla o intumescimento do amido. Este agente é tipicamente um agente que inibe o intumescimento do amido, mas pode haver circunstâncias em que é desejável o uso de um a- gente que promove o intumescimento do amido. Agentes adequados inclu- em substâncias que são substancialmente insolúveis em água. A serem par- ticularmente mencionados são polímeros que são substancialmente insolú- veis em água, um exemplo particular sendo etil celulose e polimetacrilatos de baixa permeabilidade (por exemplo Eudragit® RS ou similar). O agente, por exemplo etil celulose, pode ser usado na forma de uma dispersão, es- pecialmente uma dispersão aquosa. A composição pode compreender ainda um plastificante para facilitar a formação do revestimento, controlar a porosidade e melhorar as propriedades mecânicas do revestimento. Muitos plastificantes diferentes são conhecidos, e exemplos incluem ésteres de ácido de di- e tricarbóxi tais como citrato de trietila, triacetato de glicerol, citrato de acetil tributila, citrato de tributila, sebacato de triacetina e dibutila. A ser particularmente mencio- nado é o sebacato de dibutila.
A composição de revestimento pode ser preparada simplesmen- te por mistura do meio aquoso, do amido e do agente formador de filme. A título ilustrativo, uma composição de revestimento da invenção
pode ser preparada da seguinte maneira. Primeiro o amido é dispersado em água ou em um outro meio aquoso, para formar uma dispersão de amido. Esta etapa pode ser realizada a uma temperatura que varia de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100°C, por exemplo cerca de 75 a cerca de 85°C, particularmente cerca de 80°C. A dispersão resultante é deixada esfriar onde necessário (por exemplo para uma temperatura de pelo menos cerca de 60 a cerca de 70°C). Um agente formador de filme é então adicio- nado à dispersão de amido. Esta etapa pode ser efetuada pela adição do agente formador de filme na forma de uma dispersão, por exemplo uma dis- persão aquosa. A ser mencionada é uma dispersão de etil celulose em água ou uma mistura de água/etanol. Em uma modalidade, uma dispersão aquo- sa compreendendo o agente formador de filme e um plastificante é adicio- nada à dispersão de amido. Neste contexto, uma dispersão aquosa com- preendendo etil celulose e sebacato de dibutila pode ser usada. A serem mencionadas são dispersões aquosas que contêm etil celulose, sebacato de dibutila e um ou mais estabilizantes (por exemplo dispersões de Surelease® da Colorcon).
A composição de revestimento pode então ser aplicada a uma formulação farmacêutica ou a uma outra formulação (por exemplo diagnósti- ca). Processos de revestimento adequados, por exemplo, processos em lei- to fluidificado e em tacho de revestimento, são bastante conhecidos na téc- nica. Uma vantagem particular da invenção é que o revestimento nem sem- pre precisa ser curado depois de sua aplicação.
A espessura do revestimento também influencia a taxa à qual um material ativo é liberado de uma forma de dosagem. Dependendo da solubilidade do material ativo na forma de dosagem, a liberação geralmente é mais lenta quando são empregados revestimentos mais grossos. Revesti- mentos mais grossos também são necessários quando são empregados materiais ativos altamente solúveis para preparar uma forma de dosagem na qual a liberação do material ativo no cólon pode ser adequadamente contro- lada.
Uma espessura adequada pode ser obtida por experimentação de rotina mas, a título de orientação, pode-se afirmar que uma espessura na faixa de cerca de 10 a cerca de 60 μηι geralmente é preferida, especialmen- te na faixa de cerca de 20 a cerca de 50 μίτι. Em muitos casos, o revesti- mento deve ter pelo menos 30 μιτι de espessura. A serem particularmente mencionadas são espessuras de revestimento de cerca de 30 a cerca de 60 μιη, por exemplo de cerca de 40 a cerca de 50 μιτι. A espessura do revesti- mento pode ser otimizada para garantir a liberação específica do componen- te ativo no local-alvo. Variar a espessura do revestimento também pode per- mitir a direcionamento de compostos ativos de solubilidades diferentes para o cólon.
A espessura do revestimento também pode ser definida como o ganho de peso total, isto é, a percentagem de aumento de peso da formula- ção por ocasião do revestimento. Esta normalmente varia na faixa de 10 a 40%. Em particular, o revestimento pode ser aplicado a um ganho de peso total de cerca de 15 a cerca de 40%, mais preferivelmente de cerca de 20 a cerca de 35%.
O perfil de dissolução do componente ativo também pode ser controlado variando-se a proporção dos componentes presentes na compo- sição de revestimento. Desta maneira, a liberação do fármaco pode ser mi- nimizada no trato gastrointestinal superior e maximizada no cólon. Em mui- tos casos, pode ser desejável que a composição inclua proporções relativa- mente pequenas e grandes do amido e do agente formador de filme. Assim, por exemplo, a proporção de amido para o agente formador de filme pode variar de cerca de 1:1 a cerca de 1:6. Proporções particulares variam de cerca de 1:2 a cerca de 1:5, por exemplo de cerca de 1:4 a cerca de 1:5.
O suco gástrico fortemente ácido pode interagir com o revesti- mento, tornando difícil a digestão do amido. Neste caso, pode ser desejável aplicar um outro revestimento entérico, que inibe a dissolução da formulação no estômago. Qualquer revestimento entérico adequado conhecido na litera- tura pode ser usado. A serem mencionados são os revestimentos entéricos que dissolvem em um pH de 5,5 ou mais. A serem particularmente mencio- nados são os revestimentos entéricos que compreendem uma dispersão aquosa de copolímeros de ácido metacrílico-acrilato de etila (por exemplo Kollicoat MAE 30 DP).
Uma formulação da invenção está tipicamente em uma forma sólida adequada para administração oral. Formas adequadas incluem péle- tes, comprimidos, cápsulas, pós, grânulos e extrusados. Os péletes podem ser substancialmente esferóides, tendo tipicamente um diâmetro de cerca de 0,1 mm a cerca de 5,0 mm, por exemplo de cerca de 0,5 mm a cerca de 5,0 mm, em particular de cerca de 0,5 mm a cerca de 2,5 mm, mais particu- larmente de cerca de 0,8 a cerca de 1,5 mm.
A formulação pode compreender um ou mais componentes ati- vos. O termo "componente ativo" conforme usado neste relatório inclui refe- rência a gêneros alimentícios, fármacos e outros agentes terapêuticos, a- gentes diagnósticos, e componentes eletricamente condutores, sem limita- ção. A serem particularmente mencionados são compostos ou composições úteis na medicina humana ou veterinária em terapia ou em diagnóstico. A- gentes terapêuticos incluem fármacos, vacinas, proteínas e peptídios tera- pêuticos. Estes agentes podem ser absorvíveis a partir do cólon ou úteis no tratamento local de doenças do cólon. A serem mencionados são aminossa- Iicilatos (por exemplo balsalazida, mesalazina, olsalazina e sulfassalazina) e corticosteróides (por exemplo hidrocortisona, budenosida e prednisolona). Alternativamente ou adicionalmente, a formulação pode compreender um ou mais agentes diagnósticos. Agentes diagnósticos incluem, por exemplo, a- queles adequados para uso em técnicas de imagem por raios χ e por RMN. Uma área diagnostica alternativa reside na distribuição de componentes ali- mentícios potencialmente alergênicos para o cólon para o diagnóstico de alergias. O ou cada agente ativo está tipicamente presente em um núcleo revestido com uma composição da invenção.
Uma formulação da invenção pode compreender um componen- te ativo revestido com amido e um agente de controle de intumescimento e adaptado para intumescer o amido no trato superior para ser detido ou con- trolado de maneira funcional para permitir a liberação de quantidades úteis do componente ativo no cólon. A formulação tipicamente tem um revesti- mento que impede o contato do amido com o suco no trato Gl (pré-colônico) superior. Em uma modalidade, adequadamente, a formulação contém ou- tros diluentes, excipientes e/ou veículos.
A invenção também pode ter aplicação particular na produção de medicamentos que compreendem por exemplo peptídios, proteínas e moléculas de ácido nucléico por exemplo oligonucleotídeos por exemplo vacinas. A distribuição oral de proteínas, peptídios e moléculas de ácido nu- cléico por exemplo oligonucleotídeos representa um desafio devido às bar- reiras biológicas que restringem a absorção de proteínas e peptídios a partir do trato gastrointestinal (Gl), que incluem variabilidade do pH, degradação enzimática e efluxo da membrana. Portanto, a presente invenção fornece composições que podem ser direcionadas para o cólon, que é menos prote- oliticamente ativo que outras partes do trato Gl e assim pode ser usado em particular paro fármacos à base de peptídios, proteínas ou moléculas de á- cido nucléico. Portanto, em uma modalidade da presente invenção, a com- posição compreende um componente ativo selecionado de um peptídio, uma proteína, uma molécula de ácido nucléico por exemplo oligonucleotídeo ou uma combinação dos mesmos.
Um componente ativo particular é o ácido 5-aminossalicílico (5- ASA), um fármaco que é usado oralmente no tratamento de distúrbios do cólon. Quando o 5-ASA livre é administrado por via oral, uma pequena quantidade do fármaco chega ao cólon uma vez que o estômago e o intesti- no delgado inativam e/ou absorvem o fármaco. A presente invenção fornece uma composição que compreende 5-ASA que pode ser administrada por via oral com liberação retardada de uma quantidade substancial do componente ativo no cólon. O 5-ASA é de preferência oferecido na forma de esférulas, adequadamente esferonizadas em mistura celulose microcristalina, e uma pequena proporção de um aglutinante inorgânico tal como bentonita pode ser adicionada, mas não é essencial.
Os níveis de dosagem efetivos de cada componente ativo na formulação podem ser variados para se obter uma quantidade eficaz para obter a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composi- ções, e modo de administração. O nível de dosagem selecionado vai de- pender da atividade do composto particular, da via de administração, da se- veridade da condição sendo tratada e da condição e do histórico médico do paciente sendo tratado. No entanto, o versado na técnica sabe como come- çar com doses do composto em níveis mais baixos que o necessário para obter o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a dosagem até ser obtido o efeito desejado.
Um nível de dosagem exemplificativo do componente ativo varia de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg por kg de peso corporal do paciente por dia que pode ser administrado em dose única ou múltiplas doses. Em parti- cular, o nível de dosagem pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 250 mg/kg por dia, por exemplo cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode variar de cerca de 0,01 a 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a 50 mg/kg por dia. Dentro desta faixa a dosagem pode variar de 0,05 a 0,5, 0,5 a 5 ou 5 a 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as formulações podem conter 1,0 a 1000 miligramas do componente ativo, em particular 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do componente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. A formulação pode ser administrada em um regime de 1 a 4 vezes por dia, de preferência uma ou duas vezes por dia. O regime de dosagem pode ser ajustado para propor- cionar a resposta terapêutica ótima.
Será observado que o ou cada componente ativo pode ser mis- turado com outros materiais-veículo adequados para seu uso particular. Por- tanto, a formulação, especialmente seu núcleo, pode compreender ainda um ou mais de: a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; b) aglutinantes tais como carboximetilcelulo- se, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e acácia; c) umectantes tais como glicerol; d) agentes desintegrantes que incluem compostos inor- gânicos tais como óxidos de ferro, sulfato de bário e carbonato de cálcio; e) agentes retardadores de solução tais como ceras); f) aceleradores de ab- sorção tais como compostos de amônio quaternário; g) agentes umectantes tais como álcool cetílico e monoestearato de glicerol; h) absorventes tais como as argilas caulim e bentonita e i) lubrificantes tais como talco, esteara- to de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. A formulação pode compreender ainda um agente tamponante.
A invenção inclui ainda o uso de um amido na produção de um medicamento ou de uma formulação diagnostica para liberação dos compo- nentes ativos no cólon.
Em uma modalidade, o medicamento compreende um peptídio, uma proteína ou uma molécula de ácido nucléico por exemplo um oligonu- cleotídeo ou uma combinação dos mesmos. De preferência, o medicamento compreende um componente ativo que é normalmente decomposto no trato Gl superior, antes de chegar ao cólon.
Em uma modalidade, o medicamento é para tratar um distúrbio que é uma doença local do cólon. A título de exemplo, a doença local pode ser selecionada de doença de Crohn, colite ulcerativa, câncer colo-retal e amebíase.
Será observado que a matéria da invenção inclui, porém sem limitação, formulações farmacêuticas e diagnosticas com um revestimento que compreende amido tal como descrito acima, na qual o amido não é ví- treo nem amorfo mas é parcialmente ou substancialmente cristalino, por e- xemplo parcialmente cristalino.
Também está incluído um método para proteger uma formula- ção farmacêutica ou diagnostica contra enzimas no trato Gl superior ao mesmo tempo que permite o ataque por enzimas colônicas, que compreen- de aplicar à formulação um material de revestimento compreendendo um amido.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção. Exemplo 1: Preparação de péletes revestidos Preparação de péletes com carga de fármaco
Péletes contendo 50% do fármaco-modelo ácido 5- aminossalicílico (5-ASA) e celulose microcristalina (Avicel® PH 101) foram produzidas por um processo de extrusão-esferonização. 5-ASA, celulose microcristalina (50:50 p/p) e água destilada conforme necessário foram mis- turados para formar uma massa molhada, que foi então extrusada e esfero- nizada para formar péletes. Os péletes foram então secos em uma bandeja porosa à temperatura ambiente por um período de 48 horas e peneiradas para obter péletes com uma faixa de tamanho de 1,00 a 1,40 mm. Preparação de revestimentos de amido
(R)
Hylon Vll foi dispersado em água e aquecido a 80 ± 5°C. A dis- persão obtida foi plastificada com 10% p/p de sebacato de dibutila corres- pondendo ao peso seco do amido. Foram tentadas várias espessuras de revestimento variando-se a quantidade de amido na dispersão de revesti- mento.
Preparação de revestimentos de amido-etil celulose
O amido Hylon® Vll ou Hylon® V foi dispersado em água com agitação constante e aquecido a uma temperatura de 80 ± 5°C. A dispersão resultante foi deixada esfriar e uma dispersão de etil celulose (Surelease®) foi adicionada com agitação constante até as dispersões ficarem completa- mente misturadas. Foram preparados revestimentos com espessuras variá- veis alterando-se a quantidade de Hylon® Vll na dispersão de revestimento. Foram preparadas dispersões compreendendo 1 parte de Hylon® Vll/Hylon® V e 4 ou 5 partes de dispersão de etil celulose (Surelease®) plastificada com 10% de sebacato de dibutila (correspondendo ao peso seco dos polímeros). Preparação de revestimentos de etil celulose
Dispersões de etil celulose foram preparadas a partir de Surele- ase® nas mesmas condições que as dispersões de amido-etil celulose, mis- turando-se a mesma quantidade de água destilada a 70°C. Revestimento dos péletes
Um procedimento de revestimento em leito fluidificado Wurster foi usado para revestir os péletes de 5-ASA com as dispersões descritas acima. As dispersões foram mantidas a 70°C durante todo o processo de revestimento. Os parâmetros de revestimento foram: tamanho da batelada g, temperatura de entrada de 60°C, temperatura do produto de 45-50°C, temperatura de saída de 40-45°C, taxa de fluxo de 0,7-0,8 ml/min, diâmetro do bico 1,00 diâmetro de pressão do ar de atomização de 220 a 240KPa (2,2 a 2,4 bar). Os péletes revestidos foram secos em um leito fluido revesti- do por 10 minutos a 60°C. Não foi necessária a cura dos revestimentos de filme.
Exemplo 2: Estudo de liberação do fármaco
A liberação de 5-ASA dos péletes revestidos do exemplo 1 foi medida usando um aparelho de teste de dissolução por um método de pás da USP. Todos os testes foram conduzidos em triplicata, em 900 ml de mei- os de dissolução mantidos a 37 ± 1°C com uma velocidade de rotação das pás de 100 rpm. Os meios de dissolução usados foram: (a) HCI a 0,1 N (pH 1,2), (b) tampão fosfato (pH 7,2), (c) suco gástrico simulado, (d) suco intesti- nal simulado e (e) suco colônico simulado. Os perfis de dissolução estão mostrados nas figuras 1 a 12. Péletes Revestidos com Amido
As figuras 1 e 2 mostram os perfis de dissolução dos péletes revestidos com amido e um plastificante em um pH de 1,2 e um pH de 7,2, respectivamente. Estas formulações de péletes liberaram uma quantidade significativa de fármaco nessas condições, devido ao alto grau de intumes- cimento do amido pelo solvente aquoso. Péletes Revestidos com Etil Celulose A figura 6 mostra o perfil de dissolução de péletes revestidos com etil celulose. Esta figura ilustra que filmes de etil celulose sem amido não liberam o fármaco. Péletes revestidas com amido e etil celulose
As figuras 3 e 4 mostram o perfil de dissolução de péletes reves- tidos com amido, etil celulose e plastificante em um pH de 1,2 e um pH de 7,2, respectivamente. O efeito da proporção de amido:etil celulose e o ga- nho de peso total foram avaliados. Foi verificado que aumentar a quantidade de etil celulose em relação à quantidade de amido reduz significativamente a taxa de dissolução. Aumentar o ganho de peso total teve um efeito similar. O revestimento com uma proporção de amido:etil celulose de 1:5 e um ga- nho de peso total de 24% resultou na taxa de dissolução do fármaco mais baixa em cada pH testado.
A figura 5 mostra o efeito do uso de amido com quantidades va- riáveis de amilose.
As formulações selecionadas foram avaliadas em suco gástrico simulado (SGJ; B.P. 2005, appendix XII-B-A187) e suco intestinal simulado (SIF), que continham pepsina e pancreatina, respectivamente. As figuras 7 a mostram, somente uma liberação de fármaco desprezível foi observada nesses sucos durante o período de 8 horas testado.
O ambiente colônico foi então simulado usando α-amilase do Bacillus Iicheniformis (a concentração de α-amilase variava de 50 U/ml a 500 U/ml) em tampão fosfato, pH 7,2. Neste teste, os péletes foram manti- dos em suco gástrico simulado (SGJ) por 2 horas, seguido de 4 horas em suco intestinal simulado (SIJ) e 18 horas em suco colônico simulado (SCF) ou 4 horas em SIJ seguido de 20 horas em SCF para avaliar a influência do ácido na formulação de revestimento.
A figura 11 mostra o efeito de transferir uma formulação de péle- te particular do SGF para o SIF e então para suco colônico simulado (SCF). Quando péletes revestidos com Hylon® VIIHylon® V e Surelease® em uma proporção de 1 para 5 (ganho de peso total de 24%) foram colocadas em SGF e então transferidas para SIF, a liberação de fármaco foi suprimida. Como mostra a figura 12, um perfil diferente foi observado quando as formulações mencionadas foram colocadas em SIF seguido pe- las 20 horas em SCF. Neste caso, a liberação do fármaco no SCF foi alta comparada com aquela da figura 11, sugerindo que poderia ocorrer algum tipo de interação entre os componentes do revestimento e o pH mais baixo do SGF.
Em resumo, a dispersão de revestimento que compreende 1 parte de Hylon Vll/Hylon 5 e 5 partes de Surelease® em um ganho de peso total de 24% suprimiu a liberação do fármaco nas condições simuladas do estômago e do intestino delgado. Na presença de enzimas colônicas, a libe- ração de 5-ASA foi alta, tornando este sistema viável para a distribuição de fármacos no cólon.
Claims (30)
1. Composição de revestimento que compreende um meio a- quoso e, dispersados no mesmo, amido e um agente formador de filme que controla o intumescimento do amido pelo meio aquoso.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o meio aquoso é água.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o meio aquoso compreende água e um álcool (por exemplo etanol).
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o amido compreende de cerca de 10 a cerca de 80% de amilose e de cerca de 20 a cerca de 90% de amilopectina.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o amido compreende de cerca de 30 a cerca de 80% de amilose.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, em que o ami- do compreende de cerca de 50 a cerca de 70% de amilose.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o agente formador de filme inibe o intumescimento do amido pelo meio aquoso.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o agente formador de filme é substancialmente insolú- vel em água.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o a- gente formador de filme é um polímero substancialmente insolúvel em água.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que o a- gente formador de filme compreende etil celulose.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, em que a proporção de amido para o agente formador de filme varia de cerca de 1:1 a cerca de 1:6.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, que compreende ainda um plastificante.
13. Composição de acordo com a reivindicação 12, em que o plastificante é sebacato de dibutila.
14. Formulação que é revestida com uma composição como de- finido em qualquer uma das reivindicações precedentes.
15. Formulação de acordo com a reivindicação 14, que compre- ende pelo menos um componente ativo.
16. Formulação de acordo com a reivindicação 15, que compre- ende um núcleo contendo pelo menos um componente ativo, em que o nú- cleo é revestido com a referida composição.
17. Formulação de acordo com a reivindicação 15 ou com a rei- vindicação 16, em que o componente ativo é um produto farmacêutico, uma vacina, uma proteína, ou um peptídio.
18. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações a 17, em que o referido componente ativo é um agente diagnóstico.
19. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 14 a 18, que compreende ainda um revestimento entérico externo.
20. Formulação de acordo com a reivindicação 19, em que o revestimento entérico compreende um copolímero obtenível por polimeriza- ção de monômeros que incluem ácido metacrílico e acrilato de etila.
21. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 19, para uso em terapia ou diagnóstico.
22. Formulação de acordo com a reivindicação 21, para uso em terapia ou diagnóstico de uma doença ou condição do cólon.
23. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 22, que é uma formulação de liberação controlada.
24. Método de tratamento ou diagnóstico de uma doença ou condição do cólon, que compreende administrar uma formulação como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 15 a 23.
25. Processo para produzir uma composição como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, que compreende misturar um meio aquoso, amido e um agente formador de filme que controla o intumescimen- to do amido pelo meio aquoso.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, que compreen- de misturar uma dispersão que compreende amido com uma dispersão que contém o referido agente formador de filme.
27. Processo de acordo com a reivindicação 26, em que cada dispersão é uma dispersão aquosa.
28. Processo de acordo com a reivindicação 26 ou com a reivin- dicação 27, em que a dispersão que contém o referido agente formador de filme também contém um plastificante.
29. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 28, que compreende ainda revestir uma formulação com a referida composição.
30. Uso de uma formulação como definido em qualquer uma das reivindicações 15 a 23, para a terapia ou o diagnóstico de uma doença ou condição do cólon.
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Free format text: REFERENTE AO NAO RECOLHIMENTO DAS 6A E 7A ANUIDADES. |
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Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2602 DE 17-11-2020 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |