MX2009001085A - Composicion para recubrimiento que comprende almidon. - Google Patents

Abstract

La presente invención provee una composición para recubrimiento que comprende un medio acuoso y, disperso en éste, almidón y un agente para formación de película que controla la hinchazón del almidón por el medio acuoso; también se proveen las formulaciones que comprenden la comunicación para recubrimiento; las formulaciones pueden ser útiles en el tratamiento o diagnóstico de la enfermedad colónica.

Description

COMPOSICION PARA RECUBRIMIENTO QUE COMPRENDE ALMIDON CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a una composición para recubrimiento y su uso, por ejemplo en la preparación de formulaciones para administración colónica del fármaco.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las enfermedades y condiciones colónicas, por ejemplo enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer colorectal, estreñimiento e infecciones, son mal manejadas tanto por fármacos oralmente administrados, los cuales se absorben principalmente en el estómago y en el intestino delgado, como por fármacos rectalmente administrados, los cuales raramente tienen éxito para alcanzar el colon ascendente. La administración colónica del fármaco se ha utilizado para superar estas limitaciones. Cualquier sistema que específicamente dirige los fármacos hacia el colon tiene ventajas evidentes para reducir la dosis oral requerida y eliminar importantes efectos laterales de los fármacos tales como corticosteroides. La administración oral de las vacunas, proteínas y péptidos terapéuticos dentro del sistema circulatorio también se limita por la degradación significativa en el ambiente ácido del estómago y la degradación enzimática en el intestino delgado. En contraste, el colon tiene una menor actividad enzimática y un pH casi neutro y por lo tanto se ha utilizado como un portal para la entrada de estas sustancias dentro de la circulación sistémica. El direccionamiento de los compuestos activos hacia el colon se ha logrado utilizando sistemas dependientes de tiempo, sistemas dependientes de pH o sistemas basados en la actividad enzimática del colon. Este último parece proveer una alta especificidad en el sitio de la liberación del fármaco puesto que dependen de la degradación específica de los polímeros biodegradables por la microflora colónica. Estos polímeros biodegradables, principalmente polisacáridos, pueden ser parte del recubrimiento o simplemente un material que forma una matriz. Los sistemas para recubrimiento permiten convenientemente un mayor contenido del fármaco. Se conocen las composiciones para recubrimiento basadas en formas vitreas y cristalinas de amilosa. Se cree que la forma vitrea de la amilosa resiste a la degradación por las a-amilasas pancreáticas pero aún así se somete a fermentación por las enzimas colónicas. Las composiciones generalmente comprenden una dispersión acuosa de la amilosa. Puesto que la amilosa se hincha por el medio acuoso, las composiciones también comprenden una sustancia que controla la hinchazón de la amilosa. Frecuentemente, esta sustancia es un polímero insoluble en agua tal como etil celulosa.

Milojevic et al (J. Control. Reléase, 38, 75-84, 1995) describen un procedimiento complejo para la extracción de amilosa a partir del almidón del guisante de semilla lisa que finalmente produce un complejo de amilosa-butan-1 -ol. Una dispersión acuosa de este complejo de amilosa se mezcla entonces con una dispersión acuosa de etil celulosa a altas temperaturas (generalmente 70°C) en diferentes proporciones p/p. Estas temperaturas son necesarias con el objeto de fundir el complejo y obtener una solución de amilosa. La formación de una película de amilosa vitrea o cristalina depende de la velocidad de secado durante el proceso de recubrimiento con la película. El documento US 6534549 describe una composición para recubrimiento de amilosa formada mediante la mezcla de una dispersión acuosa de un complejo amilosa-butan-1 -ol con una solución de etil celulosa disuelta en un solvente orgánico miscible en agua, tal como etil lactato. En estas dispersiones, la proporción de amilosa con respecto a la etil celulosa se encuentra en el intervalo de 1 :2 y 3:2 y el sistema solvente contiene al menos 50% de solvente orgánico p/p. Generalmente, las temperaturas utilizadas en este proceso no necesitan ser mayores de 60°C y frecuentemente pueden ser a temperatura ambiente. El documento US 2005/0220861 describe el uso de una composición que comprende amilosa vitrea, etil celulosa y dibutil sebacato para recubrir concentrados que contienen prednisolona sódica metasulfobenzoato. La composición se obtiene mediante calentamiento de una solución acuosa o acuosa/alcóholica de amilosa vitrea mezclada con una dispersión acuosa de etil celulosa plastiíicada con dibutil sebacato, para obtener amilosa en forma amorfa. Aunque la amilosa se ha utilizado en diversas composiciones para recubrimiento, ésta se debe utilizar en una forma vitrea o amorfa, que requiere un proceso largo y complejo. Aún permanece la necesidad de composiciones para recubrimiento que provean liberación específica en el colon y las cuales se puedan preparar de manera simple y fácil.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se basa al menos en parte en el descubrimiento de que las composiciones para recubrimiento que comprenden almidón son particularmente adecuadas para uso en la administración colónica de agentes terapéuticos y diagnósticos. El almidón se degrada específicamente mediante la microflora colónica, haciéndolo ideal para la administración de fármacos dentro del colon. También, a diferencia de la amilosa, el almidón no requiere procesamiento para hacerlo vitreo o amorfo. Con el objeto de evitar la liberación del agente activo antes de alcanzar el colon, una composición de la invención comprende adicionalmente un agente que ayuda en la formación de una película y controla la hinchazón del almidón. Por consiguiente, en un primer aspecto de la invención se provee una composición para recubrimiento que comprende un medio acuoso y, disperso en éste, almidón y un agente para formación de película que controla la hinchazón del almidón por el medio acuoso. En un segundo aspecto, la invención provee una formulación que está recubierta con una composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente. Un aspecto adicional es un método para el tratamiento o diagnóstico de una enfermedad o condición del colon, que comprende administrar una formulación de la invención. La invención también provee un proceso para producir una composición de la invención, que comprende mezclar un medio acuoso, almidón y un agente para formación de película que controla la hinchazón del almidón por el medio acuoso. La invención también provee un método para el tratamiento de enfermedades locales asociadas con el colon que comprende administrar una formulación de la invención. A manera de ejemplo, las enfermedades locales incluyen enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, cáncer colorectal y amebiasis. Una composición para recubrimiento de la invención provee especificidad en el sitio de la liberación del fármaco. Una formulación de la invención se puede utilizar con una amplia variedad de ingredientes activos, ya sea para el tratamiento local de las enfermedades y condiciones colónicas o para la administración de proteínas y péptidos y vacunas que se pretende que sean absorbidas por la mucosa colónica. Por lo tanto, la invención puede encontrar utilidad en la terapia de la enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer colorectal, estreñimiento e infección. Los grosores del recubrimiento pueden variar dependiendo de su objetivo, por ejemplo, la liberación o absorción del fármaco en el intestino delgado terminal o el colon proximal, transversal o terminal. Una formulación de la invención puede permitir la liberación controlada de uno o más ingredientes activos.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra la liberación del fármaco a partir de concentrados no recubiertos y concentrados recubiertos con Hylon® VII (Recubrimiento 1 ) (ganancia de peso total de 8, 16 y 24%) plastificada con 10% p/p de dibutil sebacato a pH 1 .2. La figura 2 muestra la liberación del fármaco a partir de concentrados recubiertos con una composición que comprende Hylon® VII (ganancia de peso total de 8, 16 y 24%) y 10% p/p de dibutil sebacato a pH 7.2. La figura 3 muestra la liberación del fármaco a partir de los concentrados recubiertos con una composición que comprende Hylon® VII-Surelease® (Recubrimiento 2) en una proporción de 1 :4 y 1 :5 con diferentes ganancias de peso por recubrimiento a pH 1 .2. La figura 4 muestra la liberación del fármaco a partir de los concentrados recubiertos con una composición que comprende Hylon® VII y Surelease® en una proporción de 1 :4 y 1 :5 con diferentes ganancias de peso por recubrimiento a pH 7.2. La figura 5 muestra la liberación del fármaco a partir de concentrados recubiertos con una composición que comprende Hylon® Vll/Hylon® V (Recubrimiento 3) y Surelease® en una proporción de 1 :5 (ganancia de peso total de 24%) a pH 1 .2 y pH 7.2. La figura 6 muestra la liberación del fármaco a partir de concentrados recubiertos con Surelease® (ganancia de peso total de 25%) a pH 1 .2 y pH 7.2. La figura 7 muestra la liberación del fármaco a partir de concentrados recubiertos con Hylon® VII y Surelease® en una proporción de 1 :2 y 1 :5 (ganancia de peso total de 30% y 24%, respectivamente) en jugo gástrico simulado. La figura 8 muestra la liberación del fármaco a partir de concentrados recubiertos con Hylon® V y Surelease® en una proporción de 1 :2 y 1 :5 (ganancia de peso total de 30% y 24%, respectivamente) en jugo gástrico simulado. La figura 9 muestra la liberación del fármaco a partir de concentrados recubiertos con Hylon® VII y Surelease® en una proporción de 1 :2 y 1 :5 (ganancia de peso total de 30% y 24%, respectivamente) en jugo intestinal simulado. La figura 10 muestra la liberación del fármaco a partir de concentrados recubiertos con Hylon® V y Surelease® en una proporción de 1 :2 y 1 :5 (ganancia de peso total de 30% y 24%, respectivamente) en jugo intestinal simulado. La figura 1 1 muestra la liberación del fármaco a partir de concentrados recubiertos con Hylon® Vll/Hylon® V y Surelease® en una proporción de 1 :2 y 1 :5 (ganancia de peso total de 30% y 24%, respectivamente), por 2 horas en jugo gástrico simulado (SGJ), seguido por 4 horas en fluido intestinal simulado (SIF) y 18 horas en fluido colónico simulado (SCF). La figura 12 muestra la liberación del fármaco a partir de concentrados recubiertos con Hylon® VII o Hylon® V y Surelease® en una proporción de 1 :2 y 1 :5 (ganancia de peso total de 30% y 24%, respectivamente), por 4 horas en fluido intestinal simulado (SIF) seguido por 20 horas en fluido colónico simulado (SCF).

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS DIVERSAS MODALIDADES Una composición para recubrimiento de la invención comprende un medio acuoso y, disperso en éste, almidón y un agente para formación de película que controla la hinchazón del almidón por el medio acuoso. El medio acuoso puede ser cualquier medio adecuado conocido en la técnica, y opcionalmente puede comprender un medio no acuoso (por ejemplo un medio orgánico). En una modalidad particular, el medio es agua o una mezcla de agua/alcohol (por ejemplo agua/etanol).

Disperso en el medio acuoso se encuentra el almidón. El término "almidón" como se utiliza en la presente invención incluye la referencia a un carbohidrato que comprende amilosa y amilopectina. Se puede utilizar un amplio intervalo de almidones con diferentes proporciones de amilosa:amilopectina. El almidón puede comprender, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 80% de amilosa y de aproximadamente 20 a aproximadamente 90% de amilopectina. Los almidones preferidos comprenden de aproximadamente 50 a aproximadamente 30% de amilopectina. También se deben mencionar los almidones con alto contenido de amilosa, es decir almidones que comprenden cantidades relativamente grandes y pequeñas de amilosa y amilopectina respectivamente. De mención particular son los almidones que comprenden al menos 40% de amilosa, más particularmente al menos 50% de amilosa, más particularmente al menos 60% de amilosa y especialmente al menos 70% de amilosa. Los ejemplos de almidones adecuados incluyen Hylon V® (un almidón de maíz que contiene aproximadamente 70% de amilosa) y Hylon VII® (un almidón de maíz que contiene aproximadamente 50% de amilosa), ambos están disponibles a partir de National Starch and Chemical Company. El almidón generalmente se somete a un grado significativo de hinchazón en la presencia de medio acuoso. Si el almidón se encuentra demasiado hinchado, el ingrediente activo se puede liberar antes de que la formulación alcance el colon. Por lo tanto una composición para recubrimiento de la invención también comprende un agente para formación de película que controla la hinchazón del almidón. Típicamente este agente es uno que inhibe la hinchazón del almidón, pero puede haber circunstancias en donde sea deseable el uso de un agente que promueve la hinchazón del almidón. Los agentes adecuados incluyen sustancias que son sustancialmente insolubles en agua. De mención particular son los polímeros que son sustancialmente insolubles en agua, un ejemplo particular siendo etil celulosa y los polimetacrilatos de baja permeabilidad (por ejemplo Eudragit® RS o similar). El agente, por ejemplo etil celulosa, se puede utilizar en la forma de una dispersión, especialmente una dispersión acuosa. La composición puede comprender adicionalmente un plastificante con el objeto de facilitar la formación del recubrimiento, controlar la porosidad y mejorar las propiedades mecánicas del recubrimiento. Se conocen muchos plastificantes diferentes, los ejemplos incluyendo ésteres di-y tricarboxi acido tales como trietil citrato, glicerol triacetato, acetil tributil citrato, tributil citrato, triacetin y dibutil sebacato. De mención particular es el dibutil sebacato. La composición para recubrimiento se puede preparar simplemente mediante la mezcla del medio acuoso, almidón y el agente para formación de película. A manera de ilustración, una composición para recubrimiento de la invención se puede preparar como sigue. El almidón se dispersa inicialmente en agua o en otro medio acuoso, para formar una dispersión de almidón. Este paso se puede llevar a cabo a una temperatura con un intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, por ejemplo de aproximadamente 75 a aproximadamente 85°C, particularmente de aproximadamente 80°C. La dispersión resultante se deja enfriar cuando sea necesario (por ejemplo al menos de aproximadamente 60 a aproximadamente 70°C). Posteriormente se añade un agente para formación de película a la dispersión de almidón. Este paso se puede lograr mediante la adición del agente para formación de película en la forma de una dispersión, por ejemplo una dispersión acusa. Como ejemplo se menciona una dispersión de etil celulosa en agua o una mezcla de agua/etanol. En la modalidad, una dispersión acuosa que comprende el agente para formación de película y un plastificante se añaden a la dispersión de almidón. A este respecto, se puede utilizar una dispersión acuosa que comprende etil celulosa y dibutil sebacato. Como ejemplo se mencionan las dispersiones acuosas que contienen etil celulosa, dibutil sebacato y uno o más estabilizantes (por ejemplo las dispersiones de Surelease® a partir de Colorcon). La composición para recubrimiento se puede aplicar entonces a una formulación farmacéutica o a otra formulación (por ejemplo una formulación diagnóstica). Los procesos para recubrimiento adecuados, por ejemplo, los procesos en cama fluida y el recubrimiento en sistema de bombo, se conocen bien en la técnica. Una ventaja particular de la invención es que el recubrimiento frecuentemente no necesita ser curado después de la aplicación.

El grosor del recubrimiento también influye en la velocidad a la cual se libera un material activo a partir de una forma de dosis. Dependiendo de la solubilidad del material activo en la forma de dosis, la liberación generalmente es más lenta cuando se emplean recubrimientos más gruesos. Los recubrimientos más gruesos también se requieren cuando se emplean materiales activos altamente solubles con el objeto de preparar una forma de dosis en la cual la liberación del material activo en el colon se puede controlar de manera adecuada. Un grosor adecuado se puede lograr mediante experimentación de rutina pero, a manera de guía, se puede establecer que frecuentemente se prefiere un grosor en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 pm, especialmente en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 pm. En muchos casos, el recubrimiento debe ser de al menos 30 pm de grosor. De mención particular son los grosores de recubrimiento de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 pm, por ejemplo de aproximadamente 40 a aproximadamente 50 pm. El grosor del recubrimiento se puede optimizar para asegurar la liberación específica del ingrediente activo en el sitio blanco. La variación del grosor del recubrimiento también puede permitir el direccionamiento de los compuestos activos con diferentes solubilidades en el colon. El grosor del recubrimiento también se puede definir como la ganancia de peso total, es decir el porcentaje del incremento de peso de la formulación después del recubrimiento. Este normalmente se encuentra en el intervalo de 10 a 40%. En particular, el recubrimiento se puede aplicar hasta lograr una ganancia de peso total de aproximadamente 15 a aproximadamente 40%, más preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 35%. El perfil de disolución del ingrediente activo también se puede controlar al variar la proporción de los componentes presentes en la composición para recubrimiento. De esta manera, la liberación del fármaco se puede minimizar en el tracto gastrointestinal superior y se puede maximizar en el colon. En muchos casos, será deseable para la composición incluir proporciones relativamente menores y mayores del almidón y del agente para formación de película. Por lo tanto, por ejemplo, la proporción del almidón con respecto al agente para formación de película puede tener un intervalo de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :6. Las proporciones particulares tienen un intervalo de aproximadamente 1 :2 a aproximadamente 1 :5, por ejemplo de aproximadamente 1 :4 a aproximadamente 1 :5. El fluido gástrico fuertemente ácido puede interactuar con el recubrimiento, haciendo difícil para el almidón el ser digerido. En este caso, puede ser deseable aplicar un recubrimiento entérico adicional, el cual inhibe la disolución de la formulación en el estómago. Se puede utilizar cualquier recubrimiento entérico adecuado conocido en la técnica. Como ejemplo se mencionan los recubrimientos entéricos que se disuelven a pH 5.5 o más. De mención particular son los recubrimientos entéricos que comprenden una dispersión acuosa de copolímeros de ácido metacrílico-etil acrilato (por ejemplo Kollicoat MAE 30 DP). Una formulación de la invención típicamente se encuentra en una forma sólida adecuada para administración oral. Las formas adecuadas incluyen las formas de concentrado, tableta, cápsula, polvo, granulo y extrudado. Los concentrados pueden ser sustancialmente esferoidales, típicamente teniendo un diámetro de aproximadamente 0.1 mm a aproximadamente 5.0 mm, por ejemplo de aproximadamente 0.5 mm a aproximadamente 5.0 mm, en particular de aproximadamente 0.5 mm a aproximadamente 2.5 mm, más particularmente de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 1 .5 mm. La formulación puede comprender uno o más ingredientes activos. El término "ingrediente activo" como se utiliza en la presente invención incluye la referencia a productos alimenticios, agentes farmacéuticos y otros agentes terapéuticos, agentes diagnósticos, y componentes que conducen la electricidad, sin limitación. De mención particular son los compuestos o composiciones útiles en medicina humana o veterinaria en terapia o diagnóstico. Los agentes terapéuticos incluyen agentes farmacéuticos, vacunas, proteínas y péptidos terapéuticos. Estos agentes pueden ser absorbibles a partir del colon o pueden ser útiles en el tratamiento local de las enfermedades colónicas. Como ejemplo se mencionan los aminosalicilatos (por ejemplo balsalazida, mesalazina, olsalazina y sulfasalazina) y corticosteroides (por ejemplo hidrocortisona, budesonida y prednisolona). Alternativamente o adicionalmente, la formulación puede comprender uno o más agentes diagnósticos. Los agentes diagnósticos incluyen, por ejemplo, aquellos adecuados para uso en técnicas de formación de imágenes por rayos X y NMR. Un área diagnóstica alternativa yace en la administración de componentes alimenticios potencia!mente alergénicos a! colon para el diagnóstico de las alergias. El agente activo o cada agente activo típicamente esta presente en un núcleo recubierto con una composición de la invención. Una formulación de la invención puede comprender un ingrediente activo recubierto con almidón y un agente para el control de la hinchazón y adaptado para resistir o controlar la hinchazón del almidón en el tracto superior de manera funcional para permitir la liberación de cantidades útiles del ingrediente activo en el colon. La formulación típicamente tiene un recubrimiento que impide poner en contacto el almidón con el fluido en el tracto Gl superior (pre-colónico). En una modalidad, de manera adecuada, la formulación contiene diluyentes adicionales, excipientes y/o vehículos. La invención puede tener una aplicación particular en la elaboración de medicamentos que comprenden por ejemplo péptidos, proteínas y moléculas de ácido nucléico por ejemplo oligonucleótidos por ejemplo vacunas. La administración oral de proteínas, péptidos y moléculas de ácido nucléico por ejemplo oligonucleótidos representa un reto debido a las barreras biológicas que restringen la absorción de proteína y péptidos a partir del tracto gastrointestinal (Gl), que incluyen la variabilidad del pH, degradación enzimática, y flujo membranal. Por lo tanto, la presente invención provee composiciones que se pueden dirigir al colon, el cual es menos proteolíticamente activo que otras partes del tracto Gl y por lo tanto se pueden utilizar en particular para fármacos basados en péptido, proteína o molécula de ácido nucléico. Por lo tanto, en una modalidad de la presente invención, la composición comprende un ingrediente activo seleccionado a partir de un péptido, una proteína, una molécula de ácido nucléico por ejemplo oligonucleótido o combinación de los mismos. Un ingrediente activo particular es el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), un fármaco que se utiliza oralmente en el tratamiento de trastornos colónicos. Cuando se administra oralmente 5-ASA libre, una pequeña parte del fármaco alcanza el colon puesto que el estómago y el intestino delgado inactivan y/o absorben el fármaco. La presente invención provee una composición que comprende 5-ASA el cual se puede administrar oralmente con administración retrasada de una cantidad sustancial del ingrediente activo en el colon. El 5-ASA provisto preferiblemente se encuentra en la forma de esférulas, a las que se les da forma de esfera de manera adecuada en una mezcla con celulosa microcristalina, y se puede añadir una menor proporción de un aglutinante inorgánico tal como bentonita, pero no es esencial. Los niveles de dosis reales del ingrediente activo o de cada ingrediente activo en la formulación pueden variar de manera que se obtenga una cantidad efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones, y modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición a ser tratada y la condición y la historia médica previa del paciente a ser tratado. Sin embargo, se encuentra dentro de la capacidad de la técnica iniciar con dosis del compuesto a niveles menores que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que se alcance el efecto deseado. Un nivel de dosis ejemplar del ingrediente activo es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal del paciente por día el cual se puede administrar en dosis únicas o múltiples. En particular, el nivel de dosis puede ser de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg/kg por día, por ejemplo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosis adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg por día, de aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg por día, o de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg por día. Dentro de este intervalo la dosis puede ser de 0.05 a 0.5, 0.5 a 5 o 5 a 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las formulaciones pueden contener de 1 .0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1 .0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a ser tratado. La formulación puede ser administrada en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferentemente una vez o dos veces por día. El régimen de dosis se puede ajustar para proveer la respuesta terapéutica óptima.

Se apreciará que el ingrediente activo o cada ingrediente activo se puede mezclar con otros materiales vehículos adecuados para su uso particular. Por lo tanto, la formulación, especialmente el núcleo de la misma, puede comprender adicionalmente uno o más de: a) rellenadores o prolongadores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, mannito! y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tal como glicerol; d) agentes desintegrantes incluyendo un compuesto inorgánico tales como óxidos de hierro, sulfato de bario y carbonato de calcio; e) una solución de agentes para retardo tales como ceras; f) aceleradores de la absorción tales como los compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como cetil alcohol y glicerol monoestearato; h) absorbentes tales como kaolín y arcilla bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. La formulación puede comprender adicionalmente un agente para regulación de pH. La invención incluye adicionalmente el uso de un almidón en la elaboración de un medicamento o una formulación diagnóstica para la liberación del ingrediente(s) activo(s) en el colon. En una modalidad, el medicamento comprende un péptido, una proteína o una molécula de ácido nucléico por ejemplo un oligonucleotido o una combinación de los mismos. Preferiblemente, el medicamento comprende un ingrediente activo el cual se degrada normalmente en el tracto Gl superior, antes de alcanzar el colon. En una modalidad, el medicamento es para el tratamiento de un trastorno el cual es una enfermedad local del colon. A manera de ejemplo, la enfermedad local se puede seleccionar a partir de enfermedades de Crohn, colitis ulcerativa, cáncer colorectal y amebiasis. Se apreciará que la materia de la invención incluye, pero no se limita a, formulaciones farmacéuticas y diagnósticas que tienen un recubrimiento que comprende almidón como se describió anteriormente, en las cuales el almidón no es vitreo o amorfo sino que se encuentra parcialmente o sustancialmente cristalino, por ejemplo parcialmente cristalino También se incluye un método para proteger a una formulación farmacéutica o diagnóstica en contra de las enzimas del tracto Gl superior a la vez que se permite el ataque por las enzimas colónicas, que comprende aplicar a la formulación un material para recubrimiento que comprende un almidón. Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

EJEMPLO 1 Preparación de concentrados recubiertos Preparación de concentrados cargados con fármaco Los concentrados que contienen 50% de! fármaco modelo ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) y microcristalina celulosa (Avicel® PH 101 ) se produjeron mediante un proceso de extrusión-formación de esfera. 5-ASA, celulosa microcristalina (50:50 p/p) y agua destilada, como sea necesario, se mezclaron para formar una masa húmeda, la cual fue entonces extruida y se le dio la forma de esferas para formar concentrados. Los concentrados se secaron posteriormente en una bandeja porosa a temperatura ambiente por un período de 48 horas y se tamizaron para obtener concentrados con un intervalo de tamaño de 1 .00 a 1 .40 mm.

Preparación de los recubrimientos de almidón Hylon® VII se dispersó en agua y se calentó a 80±5°C. La dispersión obtenida se plastificó con 10% p/p de dibutil sebacato que correspondía al peso seco del almidón. Se ensayaron varios grosores de recubrimiento al variar la cantidad de almidón en la dispersión para recubrimiento.

Preparación de recubrimientos de almidón-etil celulosa Hylon® VII o Hylon® V almidón se dispersó en agua bajo agitación constante y se calentó a una temperatura de 80±5°C. La dispersión resultante se dejó enfriar y se añadió una dispersión de etil celulosa (Surelease®) bajo agitación constante hasta que las dispersiones estuvieran completamente mezcladas. Se prepararon recubrimientos con grosores variables al alterar la cantidad de Hylon® VII en la dispersión para recubrimiento. Se prepararon las dispersiones que comprendían 1 parte de Hylon® Vll/Hylon® V y 4 o 5 partes de dispersión de etil celulosa (Surelease®) plastiíicada con 10% de dibutil sebacato (que correspondía al peso seco de los polímeros).

Preparación de recubrimientos de etil celulosa Se prepararon las dispersiones de etil celulosa a partir de Surelease® bajo las mismas condiciones que las dispersiones de almidón-etil celulosa, al mezclar la misma cantidad de agua destilada a 70°C.

Recubrimiento de los concentrados Se utilizó un proceso de recubrimiento en cama fluida Wurster para cubrir los concentrados de 5-ASA con las dispersiones anteriormente descritas. Las dispersiones se mantuvieron a 70°C a lo largo del proceso de recubrimiento. Los parámetros de recubrimiento fueron: tamaño de lote 30 g, temperatura de entrada de 60°C, temperatura del producto de 45-50°C, temperatura de salida de 40-45°C, velocidad de flujo de 0.7- 0.8 ml/min., diámetro de la boquilla 1 .00 diameter y atomización con una presión de aire de 2.17 a 2.3 atmósferas. Los concentrados recubiertos se secaron en un recubridor de cama fluida por 10 minutos a 60°C. No fue necesaria la curación de los recubrimientos de película.

EJEMPLO 2 Estudio de liberación del fármaco La liberación de 5-ASA a partir de los concentrados recubiertos del ejemplo 1 se midió utilizando un medidor de la disolución mediante un método de paleta USP. Todas las pruebas se llevaron a cabo por triplicado, en 900 mi de medio de disolución mantenido a 37±1 °C con una velocidad de rotación de paleta de 100 rpm. Los medios de disolución utilizados fueron: (a) 0.1 N HCI (pH .2), (b) regulador de pH con fosfato (pH 7.2), (c) fluido gástrico simulado, (d) fluido intestinal simulado y (e) fluido colónico simulado. Los perfiles de disolución se muestran en las figuras 1 a 12.

Concentrados recubiertos con almidón Las figuras 1 y 2 muestran los perfiles de disolución de los concentrados recubiertos con almidón y un plastificante a pH 1 .2 y pH 7.2 respectivamente. Las formulaciones para concentrado liberaron una cantidad significativa del fármaco bajo estas condiciones, debido al alto grado de hinchazón del almidón por el solvente acuoso.

Concentrados recubiertos con etil celulosa La figura 6 muestra el perfil de disolución de los concentrados recubiertos con etil celulosa. Esta figura ilustra que las películas de etil celulosa sin almidón no liberan ningún fármaco.

Concentrados recubiertos con almidón y etil celulosa Las figuras 3 y 4 muestran el perfil de disolución de los concentrados recubiertos con almidón, etil celulosa y plastificante a pH 1 .2 y pH 7.2 respectivamente. Se evaluaron el efecto de la proporción de almidón:etil celulosa y la ganancia de peso total. Al incrementar la cantidad de etil celulosa en relación con la cantidad de almidón se encontró que se reducía significativamente la velocidad de disolución. El incremento de la ganancia de peso total tuvo un efecto similar. El recubrimiento que tenía una proporción de almidón:etil celulosa de 1 :5 y una ganancia de peso total de 24% resultó en la velocidad más baja de disolución del fármaco en cada pH evaluado. La figura 5 muestra el efecto del uso de almidón que tiene cantidades variables de amilosa. Las formulaciones seleccionadas se evaluaron adicionalmente en jugo gástrico simulado (SGJ; B.P. 2005, apéndice XII-B-A187) y fluido intestinal simulado (SIF), los cuales contenían pepsina y pancreatina respectivamente. Como muestran las figuras 7 a 10, solamente se observó una liberación insignificante del fármaco en estos fluidos durante el período de prueba de 8 horas. El ambiente colónico se estimuló entonces utilizando -ami!asa de Bacillus licheniformis (la concentración de a-amilasa varió de 50 U/ml a 500 U/ml) en regulador de pH con fosfato pH 7.2. En esta prueba, los concentrados se mantuvieron en jugo gástrico simulado (SGJ) por 2 horas, seguido por 4 horas en jugo intestinal simulado (SU) y 18 horas en fluido colónico simulado (SCF) o 4 horas en SU seguido por 20 horas en SCF con el objeto de evaluar la influencia del ácido sobre la formulación para recubrimiento. La figura 1 muestra el efecto de la transferencia de una formulación particular para concentrado a partir de SGF, a SIF y luego al fluido colónico simulado (SCF). Cuando los concentrados recubiertos con Hylon® Vll/Hylon® V y Surelease® en una proporción de 1 a 5 (ganancia de peso total de 24%) se colocaron en SGF y luego se transfirieron a SIF, se suprimió la liberación del fármaco. Como muestra la figura 12, se observó un perfil diferente cuando las formulaciones mencionadas fueron colocadas en SIF seguido por las 20 horas en SCF. En este caso, la liberación del fármaco en SCF fue alta en comparación con la de la figura 1 , sugiriendo que puede ocurrir cierto tipo de interacción entre los componentes del recubrimiento y el menor pH del SGF.

En resumen, la dispersión para recubrimiento que comprende 1 parte de Hylon Vll/Hylon V y 5 partes de Surelease® con una ganancia de peso total de 24% suprimió la liberación del fármaco en las condiciones simuladas del estómago e intestino delgado. En la presencia de enzimas colónicas. la liberación de 5-ASA fue alta, haciendo a este sistema viable para la administración de fármacos en el colon.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 . - Una composición para recubrimiento que comprende un medio acuoso y, disperso en éste, almidón y un agente para formación de película que controla la hinchazón del almidón por el medio acuoso. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el medio acuoso es agua. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el medio acuoso comprende agua y un alcohol (por ejemplo etanol). 4. - La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada además porque el almidón comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 80% de amilosa y de aproximadamente 20 a aproximadamente 90% de amilopectina. 5. - La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada además porque el almidón comprende de aproximadamente 30 a aproximadamente 80% de amilosa. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el almidón comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 70% de amilosa. 7. - La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada además porque el agente para formación de película inhibe la hinchazón del almidón por el medio acuoso. 8. - La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada además porque el agente para formación de película es sustancialmente insoluble en agua. 9. - La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el agente para formación de película es un polímero sustancialmente insoluble en agua. 10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el agente para formación de película comprende etilcelulosa. 1 1 . - La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada además porque la proporción del almidón con respecto al agente para formación de película es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :6. 12. - La composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada además porque comprende un plastificante. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el plastificante es dibutil sebacato. 14. - Una formulación que está recubierta con una composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente. 15. - La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque comprende al menos un ingrediente activo. 16. - La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque comprende un núcleo que contiene al menos un ingrediente activo, en donde el núcleo está recubierto con dicha composición. 17. - La formulación de conformidad con la reivindicación 15 o la reivindicación 16, caracterizada además porque el ingrediente activo es un agente farmacéutico, vacuna, proteína o un péptido. 18. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizada además porque dicho ingrediente activo es un agente diagnóstico. 19. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, caracterizada además porque comprende adicionalmente un recubrimiento externo, entérico. 20.- La formulación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el recubrimiento entérico comprende un copolímero que se obtiene mediante polimerización de los monómeros incluyendo ácido metacrílico y etil acrilato. 21 .- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, caracterizada además porque se utiliza en terapia o diagnóstico. 22. - La formulación de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque se utiliza en la terapia o diagnóstico de una enfermedad o condición colónica. 23. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, caracterizada además porque es una formulación de liberación controlada. 24. - El uso de una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23 en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento o diagnóstico de una enfermedad o condición del colon. 25.- Un procedimiento para producir una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, el cual comprende mezclar un medio acuoso, almidón y un agente para formación de película que controla la hinchazón del almidón por el medio acuoso. 26. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque comprende mezclar una dispersión que comprende almidón con una dispersión que contiene dicho agente para formación de película. 27. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque cada dispersión es una dispersión acuosa. 28.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 26 o la reivindicación 27, caracterizado además porque la dispersión que contiene dicho agente para formación de película también contiene un plastificante. 29.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, caracterizado además porque comprende adicionalmente recubrir una formulación con dicha composición.