CN103211780A - 美沙拉嗪口服结肠定位粘附微丸 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种有效治疗溃疡性结肠炎、节段性回肠炎的美沙拉嗪高载药量口服结肠定位粘附制剂及其制备方法。该制剂由含药丸芯和肠溶包衣层组成，其中含药丸芯由美沙拉嗪、赋形剂、粘附剂、粘合剂组成。与其他口服制剂相比，本发明在相同剂量下疗效提高，不良反应降低；与灌肠剂及栓剂相比，具有更好的耐受性。本发明所述方法有效地控制了生产过程中的温度，避免了制备过程中的过热现象，制备工艺简单，载药量大，适用于美沙拉嗪大剂量给药的特性，减少了患者服用药物的不便，提高了患者依从性。

Description

美沙拉嗪口服结肠定位粘附微丸

 

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含美沙拉嗪的结肠定位粘附微丸及其制备方法。更确切的说，它是一种可靶向至回盲部位和结肠部位释放美沙拉嗪，并且可在回盲部位和结肠部位延长滞留时间的药物制剂及其制备方法。

背景技术

美沙拉嗪又名5-氨基水杨酸，为柳氮磺胺吡啶的有效成分，是治疗轻、中度活动的溃疡性结肠炎和节段性回肠炎的有效药物。美沙拉嗪可抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，清除活性氧等损伤因子，并抑制肠内巨噬细胞移向白三烯，由此巨噬细胞向炎症区迁移减少，从而使炎症得到限制，其作用是局部的。

口服结肠定位释药系统是利用一种或多种控释技术使制剂经口服后在胃和小肠部位不释放，而制剂到达回盲部位或结肠部位释放药物，使药物发挥局部或全身治疗作用的释药系统。通过结肠定位释药，可使药物直接作用于病变部位，提高局部药物浓度，减轻由于药物在胃肠道上端被吸收造成的不良反应。

生物粘附制剂作用于人体后，可以粘附到可接触的靶部位，延长药物在病灶部位的滞留时间，提高治疗局部疾病的效果。溃疡性结肠炎患者多伴有腹泻，肠道蠕动快，普通肠溶制剂有药物无法释放即被排除体外的风险，制成粘附制剂，延长药物在肠道内滞留时间可有效解决这个问题。

2011年8月10日，中国专利局授权了专利“苦参碱结肠靶向粘附微丸”（专利授权号CN101700227B），公开了一种制备苦参碱结肠靶向粘附微丸的方法。

2012年4月18日，中国专利局授权了专利“一种采用挤出滚圆法制备粘附微丸的方法”（专利授权号CN102008451B），该专利中所述的微丸制备方法由以下步骤组成：

1） 按药物：填充剂=1-2:10-30的重量比将药物与填充剂过100目筛混合均匀，加入药物重量的0.5-30倍的粘合剂制成软材，经挤出、滚圆和干燥后过24-40目筛，得载药微丸；或者将药物溶于0.5-30倍的粘合剂后按药物：填充剂=1-2:10-30的配比加入填充剂制成软材，经挤出、滚圆和干燥后过24-40目筛，得载药微丸；

2） 将载药微丸置于包衣锅中，按药物：粘附剂=1-2:10-20的重量比加入粉状的粘附剂，喷以适量水或浓度为40%-60%的乙醇润湿，在温度为65℃-80℃下采用粉末层积包衣法在药物微丸外层包裹粘附剂，最后置于40℃烘箱中干燥12h即可。

上述专利所述方法得到的微丸具有粘附作用，但其发明尚存在下述不足：1、微丸载药量低，每100g制剂中含主药不足5g，不适合服用剂量大的药物的制备，而美沙拉嗪为大剂量药物，单剂量达500mg，日最大服用剂量达4g，上述方法明显不适合制备制剂；2、该制备方法没有进行定位释药包衣，所制得微丸不具有靶向释放的效果，尤其对于美沙拉嗪这种局部作用的药物，需要进一步加工使之具有靶向性；3、该方法制备微丸，进行了挤出-滚圆、粉末层积等多步操作，过程繁琐，生产效率低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种更有效治疗溃疡性结肠炎、节段性回肠炎的美沙拉嗪高载药量口服结肠定位粘附制剂及其制备方法。

本发明由含药丸芯和肠溶包衣层组成，其中含药丸芯所含成分及重量比如下：

美沙拉嗪    40%-90%

赋形剂      5%-50%

粘附剂      5%-30%

粘合剂      适量

其中所述赋形剂为淀粉、微晶纤维素、乳糖、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种，优选微晶纤维素为赋形剂；所述粘附剂为卡波姆、聚卡波菲、多糖及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及其酯类、果胶、藻酸及其盐类、壳聚糖、透明质酸、树胶、白芨胶中的一种或多种，优选卡波姆、聚卡波菲为粘附剂；所述粘合剂为水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中一种或多种，优选水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素为粘合剂。

本发明的肠溶包衣层包括高分子包衣材料，增塑剂，抗粘剂及可挥发溶剂。高分子包衣材料为丙烯酸树脂，纤维素衍生物。所述的丙烯酸树脂为Eudragit L100、Eudragit S100中的一种或多种，所述的纤维素衍生物为乙基纤维素，优选Eudragit L100、Eudragit S100或其混合物为包衣材料。所述的增塑剂为柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、苯甲酸酯、琥珀酸酯、酒石酸酯中的一种或多种，优选柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂。所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，优选滑石粉、单硬脂酸甘油酯为抗粘剂。所述的可挥发溶剂为水、乙醇中的一种或多种。

本发明采用低温挤出滚圆法制备含药丸芯；采用流化床包衣法进行肠溶包衣。具体方法如下：

丸芯制备：将美沙拉嗪、赋形剂、粘附剂分别粉碎、过80目筛、混合均匀，加入适量粘合剂制软材，将软材置于低温挤出滚圆机中，调节挤出速度、滚圆速度、滚圆时间参数，制备湿含药丸芯，30℃下干燥，筛分，即得含药丸芯。

微丸包衣：将含药丸芯置于流化床中进行包衣，雾化压力0.1-0.8MPa，进风温度40-45℃，至包衣增重达到要求后，继续吹入热空气干燥15分钟，将包衣核心置于烘箱40℃下干燥2h即得成品。 本发明中使用设备为JBZ-300型多功能微丸包衣造粒机，由辽宁医联新药科技研究所制造。在使用过程中在低温挤出机挤出部分外围用冷凝管覆盖，通以冷凝水降温，采用红外测温装置测定温度，维持工作温度在15-30℃之间。

本发明根据文献Intestinal transit of bioadhesive microspheres in an in situ loop in the rat – a comparative study with copolymers and blends based on poly(acrylic acid)(Journal of Controlled Release,13(1990)51-62)中介绍的粘附效果考察方法，采用比离体方法更有说服力的在体原位肠道灌流法对微丸的粘附性能进行测试。

本发明为pH依赖型结肠定位粘附制剂，具有靶向释药特性，根据人体消化道不同部位pH差异，使药物在胃部及小肠上端吸收少，定位于回盲部至结肠释放，且药物在病变部位粘膜具有生物粘附性，可延长药物在病变部位的滞留时间，增加局部药物浓度，提高治疗效果。美沙拉嗪在结肠部位很少吸收，药物随粪便排出体外，不良反应少。与其他口服制剂相比，本发明在相同剂量下疗效提高，不良反应降低；与灌肠剂及栓剂相比，具有更好的耐受性。本发明所述方法有效地控制了生产过程中的温度，避免了制备过程中的过热现象，制备工艺简单，载药量大，适用于美沙拉嗪大剂量给药的特性，减少了患者服用药物的不便，提高了患者依从性。本发明通过动物粘附试验确证了粘附效果，故通过本方法制备的微丸具有良好的靶向性、粘附性及释放度，故在治疗溃疡性结肠炎及节段性回肠炎中具有明显优势。

附图说明：

附图1为药物累积释放率曲线；

由附图可知实施例1的微丸在酸中几乎不释放，在pH6.0的磷酸盐缓冲液（模拟小肠上端）释放量不超过5%，在pH6.8磷酸盐缓冲液（空肠以后至回肠、结肠）中3小时释放超过90%，由于3小时内微丸在肠道内仍可很好粘附，故本发明微丸可达到良好的结肠定位释放效果。

 

具体实施方式

本发明的实施方式不仅限于下述具体实例所提供的方式。

实施例1

含药核芯处方

美沙拉嗪        70%

微晶纤维素      20%

卡波姆          10%

蒸馏水          适量

制成            1000g

含药丸芯制备工艺：将美沙拉嗪、微晶纤维素、卡波姆分别粉碎、过80目筛、混合均匀，加入蒸馏水适量制软材，将软材置于低温挤出机挤出，挤出频率30Hz,挤出温度不超过30℃，在滚圆设备中滚圆，滚圆频率25Hz，滚圆时间8min，湿微丸在30℃下干燥2h，筛分取20-30目微丸，即得含药丸芯。

包衣液处方

Eudragit L100   154g

柠檬酸三乙酯    16g

滑石粉          31g

蒸馏水          1809g

包衣工艺：采用底喷流化床进行包衣，将含药丸芯置于流化床中，包衣前床体吹40℃热空气预热10min，调整进风温度为40-45℃，喷液速率20g/min，雾化压力0.8MPa，调整空气流量使微丸完全流化，进行包衣；包衣后吹热空气干燥、抛光15min，将包衣微丸于烘箱中40℃下干燥2h即得成品。

实施例2

含药丸芯处方

美沙拉嗪        60%

淀粉            25%

聚卡波菲        15%

25%乙醇-水      适量

制成            1000g

含药丸芯制备工艺：将美沙拉嗪、淀粉、聚卡波菲分别粉碎、过80目筛、混合均匀，加入蒸馏水适量制软材，将软材置于低温挤出机挤出，挤出频率30Hz,挤出温度不超过30℃，在滚圆设备中滚圆，滚圆频率25Hz，滚圆时间8min，湿微丸在30℃下干燥2h，筛分取20-30目微丸，即得含药丸芯。

包衣液处方

Eudragit L100       62g

Eudragit S100       15g

邻苯二甲酸二丁酯    8g

滑石粉              16g

95%乙醇             1021g

包衣工艺：采用底喷流化床进行包衣，将含药丸芯置于流化床中，包衣前床体吹40℃热空气预热10min，调整进风温度为40-45℃，喷液速率15g/min，雾化压力0.8MPa，调整空气流量使微丸完全流化，进行包衣；包衣后吹热空气干燥、抛光15min，将包衣微丸于烘箱中40℃下干燥2h即得成品。

实施例3

含药丸芯处方

美沙拉嗪            80%

微晶纤维素          11%

卡波姆              3%

羟丙甲纤维素K4M     3%

聚乙烯吡咯烷酮      3%

蒸馏水              适量

制成                1000g

含药丸芯制备工艺：将美沙拉嗪、微晶纤维素、卡波姆、羟丙甲纤维素K4M、聚乙烯吡咯烷酮分别粉碎、过80目筛、混合均匀，加入蒸馏水适量制软材，将软材置于低温挤出机挤出，挤出频率30Hz,挤出温度不超过30℃，在滚圆设备中滚圆，滚圆频率25Hz，滚圆时间8min，湿微丸在30℃下干燥2h，筛分取20-30目微丸，即得含药丸芯。

包衣液处方

Eudragit S100       63g

柠檬酸三乙酯        31g

单硬脂酸甘油酯      25g

1mol/L氨水          32g

95%乙醇             1050g

包衣工艺：采用底喷流化床进行包衣，将含药丸芯置于流化床中，包衣前床体吹40℃热空气预热10min，调整进风温度为40-45℃，喷液速率10g/min，雾化压力0.8MPa，调整空气流量使微丸完全流化，进行包衣；包衣后吹热空气干燥、抛光15min，将包衣微丸于烘箱中40℃下干燥2h即得成品。

实施例4

本实施例为采用传统方法制备的美沙拉嗪非粘附微丸，作为实施例6即粘附试验中中的参比药品1，其制备方法如下所示：

含药丸芯处方

美沙拉嗪        60%

微晶纤维素      25%

乳糖            15%

25%乙醇-水      适量

制成            1000g

丸芯制备工艺：

含药丸芯制备工艺：将美沙拉嗪、微晶纤维素、乳糖分别粉碎、过80目筛、混合均匀，加入蒸馏水适量制软材，将软材置于挤出滚圆机中进行挤出滚圆操作，挤出频率30Hz,滚圆频率30Hz，滚圆时间8min，湿微丸在30℃下干燥2h，筛分取20-30目微丸，得含药丸芯。

包衣液处方

Eudragit L100       62g

Eudragit S100       15g

柠檬酸三乙酯        8g

滑石粉              16g

95%乙醇             1021g

包衣工艺：将含药丸芯置于流化床中，包衣前床体吹40℃热空气预热10min，调整进风温度为40-45℃，喷液速率15g/min，雾化压力0.8MPa，调整空气流量使微丸完全流化，进行包衣；包衣后吹热空气干燥、抛光15min，将包衣微丸于烘箱中40℃下干燥2h得成品。

实施例5

本实施例参照中国专利“一种采用挤出滚圆法制备粘附微丸的方法”（专利授权号CN102008451B），为采用挤出-滚圆法、粉末层积法制备的低载药量美沙拉嗪粘附微丸，在实施例6粘附试验中作为参比药品2，其制备方法如下所示：

1）取美沙拉嗪8g，加入微晶纤维素90g、乳糖6g和淀粉3g，采用等量递增法均匀混合，过100目筛，加入80ml水制备软材置于挤出-滚圆机中制备，挤出速度20Hz，滚圆速度30Hz，滚圆时间10min，40℃下干燥，筛分，的含药丸芯。

2）将含药丸芯置于包衣锅中，加入羟丙甲纤维素2g、卡波姆2.5g与微晶纤维素80g混合的粉末，喷以适量60%乙醇润湿，采用粉末层积包衣将所述粉末包裹在载有美沙拉嗪微丸表面，置于40℃烘箱中干燥12h得粘附微丸。

实施例6

本实施例为采用本发明方法所制粘附微丸的粘附效果例。具体测试方法如下所述：

1 受试药品：

受试药品1：取上述实施例1所制备的美沙拉嗪结肠定位粘附微丸。

受试药品2：取上述实施例2所制备的美沙拉嗪结肠定位粘附微丸。

受试药品3：取上述实施例3所制备的美沙拉嗪结肠定位粘附微丸。

参比药品1：取上述实施例4所制备的美沙拉嗪结肠定位非粘附微丸。 

参比药品2：取上述实施例5所制备的低载药量美沙拉嗪粘附微丸。

2 实验方法

取15只雄性SD大鼠，体重200±20g，随机分组，每组3只，分为实验组1、实验组2、实验组3、对照组1、对照组2，并按下述方法，分别对以上药品进行在体粘附性实验。

肠道灌流液（K-R液）的配制：每1L蒸馏水中含有氯化钠7.52g，氯化钾0.35g，氯化镁0.22g，磷酸二氢钠0.22g，葡萄糖1.4g，碳酸氢钠1.37g，乙二胺四乙酸二钠1g，亚硫酸氢钠1g，2mol/L氢氧化钠调节pH至7.2。

取SD大鼠，禁食过夜，自由饮水。称重，腹腔注射20%乌拉坦（每100g体重注射0.5ml）麻醉。沿腹中线打开腹腔，以末端回肠为实验肠段，两端剪口后插入硅胶管，37℃生理盐水洗去肠道内容物，入口处灌入已称重的微丸（粒径0.5-0.8mm）30粒，固定，入口与恒流泵连接。手术完成后，将伤口用浸有生理盐水的脱脂棉覆盖保湿，红外灯保温，用恒流泵以37℃肠道灌流液（K-R液）2ml/min恒速灌流并计时。当有小丸冲出时，记录冲出的时间与数量，计算微丸滞留率。

其中，

为微丸总数，

为3h内冲出微丸数。

将测得滞留率记录在下表中。

由上表可以看出，与对照组相比，本发明制备的美沙拉嗪粘附微丸在体3h滞留率明显高于非粘附微丸，与传统粘附微丸相比，其粘附效果也更好一些，且载药量明显高于传统微丸。

实施例7：

本实施例为对实施例1的包衣微丸进行模拟胃肠道不同pH变化的释放度考察。

按中国药典2010版释放度测定法测定。溶出介质900ml，温度37±0.5℃。0-2小时介质为pH1.2的盐酸溶液，转速100转/分；2-3小时为pH6.0的磷酸盐缓冲液，转速100转/分；3-7小时为pH6.8的磷酸盐缓冲液，转速50转/分。结果见附图。

Claims (9)

1.美沙拉嗪口服结肠定位粘附微丸，其包含有美沙拉嗪或其药用盐的丸芯和肠溶包衣层

其中含药丸芯所含成分及重量比如下：

美沙拉嗪   40%-90%

赋形剂     5%-50%

粘附剂     5%-30%

粘合剂     适量

肠溶包衣层包括高分子包衣材料，增塑剂，抗粘剂及可挥发溶剂。

2.根据权利要求1所述的微丸，其中粘附剂包括卡波姆、聚卡波菲、多糖及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及其酯类、果胶、藻酸及其盐类、壳聚糖、透明质酸、树胶、白芨胶中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的微丸，其中赋形剂包括淀粉、微晶纤维素、乳糖、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的微丸，其中粘合剂包括水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中一种或多种。

5.根据权利要求1所述的微丸，其中高分子包衣材料包括丙烯酸树脂，纤维素衍生物。

6.根据权利要求1所述的微丸，其中增塑剂包括柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、苯甲酸酯、琥珀酸酯、酒石酸酯中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的微丸，其中抗粘剂包括滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种。

8.一种制备如权利要求1所述的微丸的工艺，其特征在于：

丸芯制备：将美沙拉嗪、赋形剂、粘附剂分别粉碎、过80目筛、混合均匀，加入适量粘合剂制软材，将软材置于低温挤出滚圆机中，调节挤出速度、滚圆速度、滚圆时间参数，制备湿含药丸芯，30℃下干燥，筛分，即得含药丸芯；

微丸包衣：将含药丸芯置于流化床中进行包衣，雾化压力0.1-0.8MPa，进风温度40-45℃，至包衣增重达到要求后，继续吹入热空气干燥15分钟，将包衣核心置于烘箱40℃下干燥2h即得成品。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于低温挤出机为冷凝管覆盖于挤出部分外围，通以冷凝水降温，采用红外测温装置测定温度，维持工作温度在15-30℃之间。