CN101700227A - 苦参碱结肠靶向粘附微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种苦参碱结肠靶向粘附微丸及其制备方法，本发明将苦参碱制备成具有独特的靶向释药性的结肠定位粘附微丸，使之在通过胃和小肠不吸收，而达到回盲部位或结肠部位才能定位释放，且使药物直接作用于病变部位具有粘膜黏附性，可延长药物活性成分在粘膜上停留时间，增加药物在结肠局部浓度，提高治疗效果。与普通口服制剂相比，在相同剂量下可增加疗效，减少毒副作用及不良反应，与直肠剂和栓剂相比，病人有更好耐受性。因此苦参碱结肠定位粘附微丸在治疗溃疡性结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病等有明显优势。

Description

苦参碱结肠靶向粘附微丸及其制备方法

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种含苦参碱的结肠靶向粘附微丸药物制剂及其制备方法。更确切的讲，本发明涉及一种可靶向至结肠部位释放苦参碱并在结肠部位能够延长滞留时间的小丸及其制备方法。

背景技术

苦参素所含的生物碱主要是苦参碱(Matrine)和氧化苦参碱(oxymatrine)，此外还有极少量的槐果碱(sophocarpine)、槐胺碱(sophoramine)、槐啶碱(sophorine)等几种。苦参碱是白色或类白色结晶性粉末，无臭、味苦，是从宁夏特色中药材苦豆子(Sophore alopecuroides.L)中提取的生物碱，分子式为C15H24N2O，分子量为248.40。

苦参碱是从豆科植物苦豆子(sophoraal opecuraidesl)根中提取的生物碱，具有抗肿瘤、抗病毒、抗心律失常、免疫抑制、清热解毒、抗菌消炎和抗寄生虫等作用。国外早在30年代初苏联开始研究，国内开始于1972年，目前苦参碱制剂主要有注射剂、片剂、胶囊剂及栓剂，临床上主要用于治疗急慢性肝炎、肠炎及辅助治疗癌症。

口服结肠靶向定位释药系统是通过多种制剂技术使药物口服后，在胃及小肠内不释放，只有达到回盲部位或结肠部位才能定位释放的一种新型控释系统。

结肠靶向定位释药对于需经大肠给药治疗的疾病有特殊的意义。普通口服制剂给药后，有些药物在到达结肠和直肠前就会被吸收或降解，而口服结肠定位释药可将药物直接送至结肠，药物能以较高浓度分散于整个结肠。结肠定位粘附微丸是在结肠定位给药系统的基础上，使制剂在一定时间范围内粘附于结肠黏膜表面并以一定速度释放出包裹于其内部的药物，达到提高药物局部浓度和生物有效性的目的。生物粘附剂作为药物载体，具有无毒性、良好的生物相容性、易与药物混合及良好的释药性能、价廉易得等特点，其来源有合成和天然来源等多种类型。天然的如明胶、果胶、海藻酸钠、白芨胶等。合成的有羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、卡波姆Carbopol(CP)等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗溃疡性结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病的，以pH控释和粘附为机理的苦参碱口服结肠靶向粘附微丸及其制备方法，以达到降低剂量提高病变部位药物浓度、减少药物毒副作用及胃肠道不良反应、延长作用时间提高疗效，且方便患者使用。

本发明的技术方案如下：

一、本发明的苦参碱结肠靶向粘附微丸由内到外分别为载药丸芯层、隔离层及肠溶包衣层，含有以下组分(重量百分比)：

载药丸芯

苦参碱            10％-50％

填充剂            10％-60％

粘附剂            10％-30％

粘合剂            10％-30％

隔离层

蜡质材料          载药丸重5％

抗粘剂            蜡质材料重2％

包衣层

高分子包衣材料    隔离丸重5％-15％

增塑剂            高分子包衣材料重1％-30％

致孔剂            高分子包衣材料重1％-20％

润滑用辅料        高分子包衣材料重1％-200％

溶媒              高分子包衣材料重3％-200％。

1.其中载药丸芯层分别由苦参碱、填充剂、粘合剂及粘附剂组成。载药丸芯中填充剂常选如乳糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、黄原胶、硬脂酸、十八醇、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素等一种或几种，本发明优选微晶纤维素、黄原胶、硬脂酸、十八醇，更优选微晶纤维素、黄原胶、十八醇。载药丸芯中粘附剂选如明胶、果胶、卡波姆、壳聚糖、海藻酸盐及白芨胶，本发明优选卡波姆、壳聚糖、海藻酸盐及白芨胶，更优选卡波姆、壳聚糖及白芨胶。粘合剂优选水、乙醇、PVP及HPMC。

2.隔离层由蜡质材料和抗粘剂组成，其蜡质材料选择如：硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、蜂蜡、十八醇、十六醇一种或几种，优选硬脂酸、十八醇及巴西棕榈蜡，更优选硬脂酸和十八醇。抗粘剂选择滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、二氧化硅及硬脂酸镁一种或几种，优选滑石粉、微粉硅胶及硬脂酸镁。

3.包衣层包括结肠包衣液、增塑剂、致孔剂及溶媒，包衣液选择如丙烯酸树脂类选自Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100和乙基纤维素选自Aquacoat和sulease，优选丙烯酸树脂类EudragitL100-55、Eudragit L100、Eudragit S100，浓度为0.3％-3％。增塑剂选择于柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇及蓖麻油一种或几种，优选柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯。致孔剂为甘露醇、半乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素一种或几种，优选甘露醇、甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素。润滑剂选用滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、二氧化硅及硬脂酸镁一种或几种，优选滑石粉、十二烷基硫酸钠、二氧化硅及硬脂酸镁，更优选滑石粉和十二烷基硫酸钠。溶媒选用水、乙醇、乙醇水溶液、PVP、HPMC、CMC-Na等一种或几种，优选水、乙醇水溶液及PVP。

二、本发明制备方法包括载药丸芯由离心造粒法和挤出滚圆法，优选挤出滚圆法，隔离层以载药微丸表面施行热熔融包衣，肠溶包衣包括包衣锅法和流化床法，优选流化包衣法。具体方法如下：

1.取处方量的苦参碱、填充剂及粘附剂过100目筛混合均匀，加入适量粘合剂制备软材，将软材置挤出机制备载药微丸：挤出速度为20-35rpm，滚圆速度为35-50Hz，滚圆时间为5-40min。将挤出小丸置于烘箱中40℃下干燥12h；

2.然后将制备干燥微丸置于包衣锅中，称取处方量隔离包衣蜡质材料及抗粘剂，采用熔融包衣工艺，调节包衣温度为55-80℃；包衣锅转速20-50r/min，少量多次加入蜡质材料及抗粘剂，并不断搅拌混匀；

3.称取处方量肠溶包衣材料、增塑剂、抗粘剂、致孔剂及溶媒，采用流化包衣方法，调节包衣参数：风机转速20％-70％，包衣温度为20-60℃，进风温度为20-70℃，雾化压力0.2-08MPa；将包结肠衣小丸置于40℃烘箱中老化24h。

本发明具有独特的靶向释药性，能够通过胃和小肠不吸收，只有达到回盲部位或结肠部位才能定位释放，且使药物能直接作用于病变部位具有粘膜黏附性，可延长药物活性成分在粘膜上停留时间，增加药物在结肠局部浓度，提高治疗效果。与普通口服制剂相比，在相同剂量下可增加疗效，减少毒副作用及不良反应，与直肠剂和栓剂相比，病人有更好耐受性。因此苦参碱结肠定位粘附微丸在治疗溃疡性结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病等有明显优势。

具体实施方式

实施例1.

载药丸芯

苦参碱            25％

MCC               40％

十八醇            12％

壳聚糖            23％

隔离层

硬脂酸            载药丸重5％

滑石粉            硬脂酸重2％

包衣层

尤特奇S100                隔离丸重5％

柠檬酸三乙酯              尤特奇S100水分散体重8％

聚乙二醇                  尤特奇S100水分散体重3％

滑石粉                    尤特奇S100水分散体重30％

称取处方量药物及辅料过100目筛混合均匀，加入适量35％乙醇溶液制备软材，置挤出机32Hz挤出条状物，滚圆机转速43r/min滚圆10min，置于40℃烘箱中干燥12h。称取干燥载药微丸，置于温度60℃，主机转速50r/min包衣锅，少量多次加入处方量硬脂酸及滑石粉，并不断搅拌。称取处方量尤特奇S100、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇及滑石粉，用95％的乙醇为溶剂配置包衣液，配置包衣液时先将柠檬酸三乙酯(加入量为聚合物的8％)溶解，后加入滑石粉(加入量为聚合物的30％)，再缓缓加入尤特奇S100使其溶解，制备包衣液。然后将包过隔离层小丸放入流化包衣机的物料斗中，流化机包衣参数：物料温度40℃，进风温度58℃，风机转速29.8Hz，雾化压力0.18mPa，预热时间5min，包衣时间35分钟，然后将包结肠衣小丸置于40℃烘箱中老化24h。

称取定量苦参碱结肠靶向粘附微丸按(中国药典2005年版二部附录XD)进行释放度试验，苦参碱微丸分别于0.1mol/l盐酸2小时，pH6.8磷酸盐缓冲液4小时，pH7.8磷酸盐缓冲液1小时后取样，测定药物体外释放度影，考察优化处方及工艺。

实施例2.

载药丸芯

苦参碱            25％

MCC               45％

十八醇            10％

卡波姆            20％

隔离层

十八醇            载药丸重7％

滑石粉            硬脂酸重2％

包衣层

尤特奇S100        隔离丸重4％

尤特奇L100        隔离丸重3％

柠檬酸三乙酯      包衣聚合物水分散体重6％

聚乙二醇          包衣聚合物水分散体重2％

滑石粉            包衣聚合物水分散体重30％

称取处方量药物及辅料过100目筛混合均匀，加入适量35％乙醇溶液制备软材，置挤出机32Hz挤出条状物，滚圆机转速43r/min滚圆10min，置于40℃烘箱中干燥12h。称取干燥载药微丸，置于温度60℃，主机转速50r/min包衣锅，少量多次加入处方量十八醇及滑石粉，并不断搅拌。称取处方量尤特奇S100、尤特奇L100、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇及滑石粉，用95％的乙醇为溶剂配置包衣液，配置包衣液时先将柠檬酸三乙酯(加入量为聚合物的6％)溶解，后加入滑石粉(加入量为聚合物的30％)，再缓缓加入尤特奇S100及尤特奇L100使其溶解，制备包衣液。然后将包过隔离层小丸放入流化包衣机的物料斗中，流化机包衣参数：物料温度40℃，进风温度58℃，风机转速29.8Hz，雾化压力0.18mPa，预热时间5min，包衣时间35分钟，然后将包结肠衣小丸置于40℃烘箱中老化24h。

称取定量苦参碱结肠靶向粘附微丸按(中国药典2005年版二部附录XD)进行释放度试验，苦参碱微丸分别于0.1mol/l盐酸2小时，pH6.8磷酸盐缓冲液4小时，pH7.8磷酸盐缓冲液1小时后取样，测定药物体外释放度影，考察优化处方及工艺。

实施例3.

载药丸芯

苦参碱            25％

MCC               35％

十八醇            10％

壳聚糖            15％

白芨胶            15％

隔离层

十八醇            载药丸重4％

滑石粉            硬脂酸重15％

包衣层

尤特奇S100        隔离丸重8％

柠檬酸三乙酯      尤特奇S100水分散体重15％

十二烷基硫酸钠    尤特奇S100水分散体重3％

滑石粉            尤特奇S100水分散体重10％

称取处方量药物及辅料过100目筛混合均匀，加入适量45％乙醇溶液制备软材，置挤出机32Hz挤出条状物，滚圆机转速43r/min滚圆10min，置于40℃烘箱中干燥12h。称取干燥载药微丸，置于温度60℃，主机转速50r/min包衣锅，少量多次加入处方量硬脂酸及滑石粉，并不断搅拌。称取处方量尤特奇S100、柠檬酸三乙酯、十二烷基硫酸钠及滑石粉，用95％的乙醇为溶剂配置包衣液，配置包衣液时先将柠檬酸三乙酯(加入量为聚合物的15％)溶解，后加入十二烷基硫酸钠及滑石粉(加入量分别为聚合物的3％和15％)，再缓缓加入尤特奇S100使其溶解，制备包衣液。然后将包过隔离层小丸放入流化包衣机的物料斗中，流化机包衣参数：物料温度40℃，进风温度58℃，风机转速29.8Hz，雾化压力0.18mPa，预热时间5min，包衣时间35分钟，然后将包结肠衣小丸置于40℃烘箱中老化24h。

称取定量苦参碱结肠靶向粘附微丸按(中国药典2005年版二部附录XD)进行释放度试验，苦参碱微丸分别于0.1mol/l盐酸2小时，pH6.8磷酸盐缓冲液4小时，pH7.8磷酸盐缓冲液1小时后取样，测定药物体外释放度影，考察优化处方及工艺。

实施例4.

载药丸芯

苦参碱                25％

MCC                   40％

十八醇                10％

壳聚糖                25％

隔离层

硬脂酸                载药丸重5％

滑石粉                硬脂酸重2％

包衣层

尤特奇S100            隔离丸重5％

柠檬酸三乙酯          尤特奇S100水分散体重10％

十二烷基硫酸钠        尤特奇S100水分散体重3％

滑石粉                尤特奇S100水分散体重10％

称取处方量药物及辅料过100目筛混合均匀，加入适量45％乙醇溶液制备软材，置挤出机32Hz挤出条状物，滚圆机转速43r/min滚圆10min，置于40℃烘箱中干燥12h。称取干燥载药微丸，置于温度60℃，主机转速50r/min包衣锅，少量多次加入处方量硬脂酸及滑石粉，并不断搅拌。称取处方量尤特奇S100、柠檬酸三乙酯、十二烷基硫酸钠及滑石粉，用95％的乙醇为溶剂配置包衣液，配置包衣液时先将柠檬酸三乙酯(加入量为聚合物的10％)溶解，后加入十二烷基硫酸钠及滑石粉(加入量分别为聚合物的3％及10％)，再缓缓加入尤特奇S100使其溶解，制备包衣液。然后将包过隔离层小丸放入流化包衣机的物料斗中，流化机包衣参数：物料温度42℃，进风温度60℃，风机转速26.8Hz，雾化压力0.25mPa，预热时间10min，包衣时间30分钟，然后将包结肠衣小丸置于40℃烘箱中老化24h。

称取定量苦参碱结肠靶向粘附微丸按(中国药典2005年版二部附录XD)进行释放度试验，苦参碱微丸分别于0.1mol/l盐酸2小时，pH6.8磷酸盐缓冲液4小时，pH7.8磷酸盐缓冲液1小时后取样，测定药物体外释放度影，考察优化处方及工艺。

本发明的实施方式不限于上述具体实施例所提供的方式。

Claims (7)

1.一种苦参碱结肠靶向粘附微丸，是由载药丸芯，隔离层和肠溶包衣层构成，其特征在于各组分以重量百分比计为：

载药丸芯

苦参碱            10％-50％，

填充剂            10％-60％，

粘附剂            10％-30％，

粘合剂            10％-30％，

隔离层

蜡质材料          载药丸重的3-25％，

抗粘剂            蜡质材料重的3-100％，

包衣层

高分子包衣材料    隔离丸重的5％-20％，

增塑剂            高分子包衣材料重的1％-30％，

致孔剂            高分子包衣材料重的1％-20％，

润滑用辅料        高分子包衣材料重的1％-200％，

溶媒              高分子包衣材料重的3％-300％。

2.按权利要求1的所述的苦参碱结肠靶向粘附微丸，其特征是：所述微丸的直径为0.5-1.5mm。

3.按权利要求1的所述的苦参碱结肠靶向粘附微丸，其特征在于所述填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、黄原胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素中的一种或多种的组合；所述粘附剂为明胶、果胶、卡波姆、壳聚糖、海藻酸盐和白芨胶中的一种或多种的组合；所述粘合剂为水、乙醇、丙醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚维酮中的一种或多种的组合。

4.按权利要求1的所述的苦参碱结肠靶向粘附微丸，其特征在于所述蜡质材料为硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、蜂蜡、十八醇和十六醇中的一种或多种；所述抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、二氧化硅及硬脂酸镁一种或几种。

5.按权利要求1的所述的苦参碱结肠靶向粘附微丸，其特征在于所述高分子包衣材料为丙烯酸树脂类或乙基纤维素，其中丙烯酸树脂类选自优特奇L100-55、优特奇L100或优特奇S100，乙基纤维素选自Aquacoat和sulease，浓度均为0.3％-3％；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇和蓖麻油中的一种或几种；致孔剂为甘露醇、半乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、甲基纤维素、聚乙二醇和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；润滑剂为滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、二氧化硅和硬脂酸镁中的一种或几种；溶媒为水、乙醇、乙醇水溶液、PVP、HPMC和CMC-Na中的一种或几种。

6.按权利要求1的所述的苦参碱结肠靶向粘附微丸的制备方法，其工艺步骤为：

1)按比例称取苦参碱、填充剂及粘附剂，过100目筛混合均匀，加入适量粘合剂制备软材，用软材置挤出机制备微丸，在40-60℃下干燥12h-24；

2)将上述微丸置于包衣锅中，按比例称取隔离包衣蜡质材料及抗粘剂，采用熔融包衣工艺，少量多次加入蜡质材料及抗粘剂，包衣温度为55-80℃；包衣锅转速20-50r/min；

3)将步骤2)制备的微丸置包衣筒中，按比例称取高分子包衣材料、增塑剂、抗粘剂、致孔剂及溶媒，采用流化包衣方法：风机转速20％-70％，包衣温度为20-60℃，进风温度为20-70℃，雾化压力0.2-08MPa。将包结肠衣小丸置于40℃烘箱中老化24h。

7.按权利要求6的所述的苦参碱结肠靶向粘附微丸的制备方法，其特征是：所述软材置挤出机的挤出速度为20-35rpm，滚圆速度为35-50Hz，滚圆时间为5-40min。