CN1981743A - 一种结肠定位释放微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种结肠定位释放微丸及其制备方法。该微丸是以有效药物成分与药物中允许接受的辅料，通过混合、制粒、挤压、滚圆、干燥制成微丸，以该微丸为丸芯，包裹肠溶型聚合物材料，制成口服的胃肠道pH依赖型结肠定位释放微丸。药物在胃及小肠不释放，在结肠迅速释放，发挥治疗作用，提高疗效，降低毒副作用。

Description

一种结肠定位释放微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种结肠定位释放的塞克硝唑微丸及制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

90年代以来，一种新型靶向给药体系——结肠靶向给药系统已受到越来越多的关注，在短短几年中，即形成了多种给药类型，并开发出了多种靶向性材料。

5-硝基咪唑类药物甲硝唑的抗原虫和抗菌活性于50年代首先被认识，该类药物具有抗多种厌氧的革兰阳性和革兰阴性细菌和原虫的活性，特别是组织内阿米巴虫、兰氏贾第鞭毛虫和阴道毛滴虫。近年，国外又开发了新一代的硝基咪唑类药物——塞克硝唑(secnidazole，SNZ)，国内也已经完成各期临床的研究。塞克硝唑与其它5-硝基咪唑类抗生素比较，具有抗原虫和抗菌活性强、有效血药浓度维持时间长(17～29h)、胃肠道不良反应小等优点。由于其疗效上的优势，塞克硝唑开发上市后很快就取代甲硝唑和替硝唑大部分市场份额，而不同剂型塞克硝唑比后两者具有更大的市场空间。塞克硝唑普通制剂口服后，药物在到达结肠前即被释放，对胃刺激性大，因而疗效低，副作用大。结肠定位肠溶制剂即结肠靶向给药直接将药物输送至患处，可提高药效，减小不良反应。临床研究还表明：直肠给药(栓剂或灌肠)如灌肠法给药时，药物在结肠的分布不均匀，个体差异大，药物往往仅限于直肠和乙状结肠，到达不了横结肠和升结肠，同时此种给药方法不仅病人痛苦，医务人员负担也重。口服结肠定位释放药物以高浓度浓集于结肠部位，可提高对结肠疾患的疗效，而且仍保留了对全身的治疗作用，生物利用度高。

结肠靶向给药系统包括时滞释药系统、pH依赖型释药系统和菌群触发型释药系统。其中pH依赖型释药系统相对成熟稳定，材料商品化程度高。通常生理条件下，结肠处的pH值较小肠高。利用这一特点，选择适宜的肠溶材料包裹药物，可达到结肠释放的目的。这类聚合物以丙烯酸肠溶树脂(Eudragit L/S)为主。肠溶型树脂作为一种阴离子聚合物，其结构中的羧酸基团在低pH值条件下不解离，故在胃内不溶解。进入小肠后，随着pH值升高，聚合物分子发生离子化而逐渐溶解。分子内羧基比例越大，溶解所需pH值越高。因此，通过选用不同包衣组成和控制包衣厚度可以达到结肠定位的目的。据报道，将明胶胶囊壳包裹厚120μm的Eudragit S衣层可制成具有结肠靶向性的胶囊。以硫酸钡为模型药物的36粒胶囊，在6名受试者口服12h后，有32粒到达结肠。另外，以EudragitS为包衣材料制成5-氨基水杨酸(5-ASA)包衣片，衣层厚80μm，由8名受试者口服的64粒药片在24h内均到达结肠并崩解。

国外曾研制了一种以Eudragit L和S混合物为衣层的胶囊，衣层从进入小肠即开始溶解，但其厚度保证胶囊在到达结肠后方释出药物，因此其释药机制兼有pH敏感型及时滞型的特点，可通过对衣层的控制使药物在结肠的不同肠段释放。临床试验证明，在所有受试者中，＞90％的人实现了结肠定位。

国内在此方向的研究也取得了可喜的进展。由潮州药用胶囊厂研制的“通便通胶囊”，其胶壳即采用Eudragit S/L包衣。口服后内含的天然植物油直接在大肠发挥润滑肠道，软化粪便，促进肠道蠕动，提高肠内容物推进速度等作用。187例便秘患者使用该制剂，总有效率达93.8％。

中国专利ZL0019464.X授权了“一种硝基咪唑类药物结肠靶向制剂”，该制剂为包衣片剂，有效成份是甲硝唑和替硝唑，其权力要求书中要求保护两个处方，该处方理论上讲在上消化道不崩解不释药，到达小肠末端，结肠部位，制剂崩解并释放药物。当我们仿制该处方制成含硫酸钡的片剂后，经人体X-光照射发现5例中有3例在结肠部位不崩解，整片药随人体排泄出体外，因此该保护处方有待改进。

0110220708专利“替硝唑结肠定位肠溶片”公开了一种结肠定位肠溶片的处方组成、制备工艺和体外溶出测定方法，该片剂的有效成分为替硝唑。其特征与专利ZL0019464.X相同，采用包衣的方法制成片芯后包肠溶衣。

中国专利ZL02125545.8授权了“一种甲硝唑结肠定位缓释制剂”，该发明为甲硝唑肠溶包衣片，不同的是片芯不是采用普通的快速崩解的片芯，而是采用缓释片芯，与前两者处方工艺不同。

微丸是一种新型的给药系统，与片剂相比有很多优点，由于粒径一般在0.5～1.5mm，所以受胃排空及肠转运的生理影响小，在胃肠道表面分布的面积大，因此释药行为容易控制，个体差异小，生物利用度高。

塞克硝唑结肠定位肠溶微丸在到达结肠部位释放药物，对胃刺激性小，在结肠部位分散好，即使个别小丸不释放，不影响整体释放结果，可控性强。由于微丸相对释放快，局部药物浓度高，因而疗效高，副作用小。

发明内容

本发明提供一种塞克硝唑结肠定位肠溶微丸及其制备方法，它是以塞克硝唑为有效药理成分结合粘合剂、崩解剂、赋型剂制成丸芯后包衣制备的释药微丸。

本发明的药剂其微丸丸芯包括重量百分比含量为40-100％的塞克硝唑，重量百分比为1-30％的粘合剂，重量百分比为0-20％的崩解剂，以及重量百分比为5-80％的赋型剂。其结肠溶型包衣衣膜为重量百分比为2-50％的pH依赖型的肠溶型聚合物材料。

塞克硝唑每单位规格为250mg、500mg。其中粘合剂为水、乙醇、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、乙基纤维素等。

崩解剂为(交联)羧甲基纤维素钠、(交联)羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素等。

赋型剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素(MCC)、糊精、糖粉、部分预交化淀粉、磷酸氢钙等。

pH依赖型的肠溶型聚合物材料包括甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、优特奇(Eudragit)药用树脂等。

本发明的制备方法包括如下步骤：

1.将处方量的药物与崩解剂、赋形剂分别粉碎后过筛，混合均匀，加粘合剂制软才，置滚圆造粒机中制湿微丸，20-40℃干燥，筛分即得包衣用微丸。

2.配制包衣液，将微丸置于高效包衣锅或流化床中，采用连续喷雾方式包衣，待包衣增重达到要求后，热风干燥20分钟，然后在干燥箱中40℃干燥24小时。

3.筛分、包装即得成品。

制备塞克硝唑结肠定位释放微丸的包衣液中还含有聚乙二醇(PEG)、邻苯二甲酸酯、柠檬酸酯、甘油酯等作为增塑剂；硬脂酸镁、滑石粉、微分硅胶为抗粘剂；水、乙醇、丙酮、异丙醇及它们的混合物为溶剂。

本发明的特点是药物在胃部不释放，对胃刺激性小；在肠道分散好，有利于药物在结肠释放；在结肠表面分散好，有利于吸收，生物利用度高。

具体实施方式

实施例一

丸芯处方：

塞克硝唑    250.0克

PVP         7.5克

MCC         42.5克

95％乙醇    适量

丸芯工艺：将处方量原、辅料过筛充分混匀后，加粘合剂制软才，置滚圆造粒机中制湿微丸，20-40℃干燥，筛分即得包衣用微丸。

包衣液处方(微丸100克)：

Eudragit S100    30.0克

柠檬酸三乙酯    3克

滑石粉          15克

乙醇            适量

包衣工艺：将微丸置于高效包衣锅中，采用连续喷雾方式包衣，待包衣增重达到要求后，热风干燥20分钟，然后在干燥箱中40℃干燥24小时，干燥器室温中放置3天。

实施例二

丸芯处方：

塞克硝唑            500.0克

HPMC                5.0克

交联羧甲基淀粉纳    50.0克

淀粉                15.0克

硬脂酸镁            5.0克

微分硅胶            5.0克

95％乙醇            适量

丸芯工艺：将处方量原、辅料过筛充分混匀后，加粘合剂制软才，置滚圆造粒机中制湿微丸，20-40℃干燥，筛分即得包衣用微丸。

包衣液处方(微丸100克)：

Eudragit L100    25.0克

Eudragit S100    75.0克

聚乙二醇         5克

滑石粉           25克

乙醇             适量

包衣工艺：将微丸置于高效包衣锅中，采用连续喷雾方式包衣，待包衣增重达到要求后，热风干燥20分钟，然后在干燥箱中40℃干燥24小时，干燥器室温中放置3天。

实施例三

对上述实施例的包衣微丸进行释放度测定。方法：转篮法(照中国药典2000年版二部附录XC第一法)，37℃，转速100rpm。操作：pH1.2盐酸溶液2h取样，换pH6.8磷酸盐缓冲液3h取样，换pH7.8磷酸盐缓冲液后于45min取样。测定：pH1.2和pH6.8的溶出介质中取样后，照分光光度(中国药典2000年版二部附录ⅣA)分别直接于277nm以及319nm波长处测定吸收度，计算释放量；pH7.8的溶出介质中取样后，滤过，取滤过液2ml于50ml容量瓶中，定容，于319nm处测定吸收度，计算释放量。

包衣微丸在pH1.2盐酸溶液2h的释放量应小于1％，在pH6.8磷酸盐缓冲液3h的释放量应小于10％，在pH7.8磷酸盐缓冲液中45min释放量应大于85％。

表3包衣微丸释放度

	例1	例2
			Ph1.2(2h)Ph6.8(3h)Ph7.8(45min)	0.0％0.2％97.3％	0.02％3.3％98.6％

Claims (10)

1.一种结肠定位释放微丸，该微丸是以有效药物成分与药物中允许接受的辅料，通过混合、制粒、挤压、滚圆、干燥制成微丸，以该微丸为丸芯，包裹肠溶型聚合物材料，制成口服的胃肠道pH依赖型结肠定位释放微丸。

2.如权力要求1所述的有效药物成分其特征是指具有抑制厌氧菌作用的治疗结肠炎有效的硝基咪唑类药物塞克硝唑、奥硝唑。有效成分的重量百分比为40-100％。

3.如权力要求1所述的口服的结肠定位释放微丸丸心其特征是包括药物中允许接受的粘合剂、崩解剂及赋形剂。

4.如权力要求1所述的口服的结肠定位释放微丸其特征是包裹pH依赖型的肠溶型聚合物材料的球形小丸。

5.如权力要求3所述的药物中允许接受的粘合剂其特征包括：重量百分比为1-30％的水、乙醇、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、乙基纤维素或羧甲基纤维素(钠)、或天然水溶性聚合物包括明胶、海藻酸(钠)、壳聚糖中的一种或几种。

6.如权力要求3所述的药物中允许接受的崩解剂其特征包括：重量百分比为0-20％的(交联)羧甲基纤维素钠、(交联)羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基取代纤维素、微晶纤维素、淀粉中的一种或几种。

7.如权力要求3所述的药物中允许接受的赋型剂其特征包括：重量百分比为5-80％的乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、糖粉、部分预交化淀粉、磷酸氢钙、聚乙二醇中的至少一种。

8.如权力要求4所述的pH依赖型的肠溶型聚合物材料其特征包括：重量百分比为2-50％的甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、优特奇(Eudragit)药用树脂系列中的至少一种。

9.如权力要求4所述的球形小丸其特征是指直径小于2.5mm的口服结肠定位释放的微丸。

10.一种塞克硝唑结肠定位肠溶微丸，其特征是以含药丸芯包裹肠溶型聚合物材料制成的口服药物组合物。