CN1285336C - 美洛昔康与β－环糊精或其衍生物复合物结肠定位释放制剂 - Google Patents
美洛昔康与β－环糊精或其衍生物复合物结肠定位释放制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及美洛昔康/β-环糊精或其衍生物复合物结肠定位释放的胶囊、骨架片剂及微丸制剂。所述制剂利用结肠菌群可以降解多糖类物质环糊精的原理，结合pH敏感性包衣材料或载体使药物制剂达到在结肠部位特异性释放的精确定位效果，解决了药物达到结肠部位前的突释问题以及在结肠粘液环境的迅速释放难题。本发明制剂有利于药物美洛昔康对结肠局部疾病如溃疡性结肠炎、结肠癌、结肠息肉等的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及美洛昔康与β-环糊精或其衍生物复合物结肠定位释放制剂及制备所述美洛昔康结肠定位释放制剂的方法。
背景技术
众所周知，许多药物由于各种原因不能通过胃肠道、尤其是结肠而很好地释放。结肠部位是人体的多发病部位之一，症状通常为结肠炎、溃疡性结肠炎、结肠息肉或结肠癌等，由于上述疾病或症状部位处于胃肠道深部，口服给药时药物通常在小肠上端吸收，结肠处药物浓度很低甚至没有，灌肠或栓剂给药只能作用到直肠或乙状结肠，不能到达升结肠和横结肠且用药不便。因此研究和开发结肠定位释放的口服固体制剂一直是制药领域的热点。目前该技术领域已开发有pH依赖型、时滞释药型、压力控制型、菌群触发型或酶控型等多种结肠给药体系。但由于消化道的pH值及转运时间存在食物、性别、疾病等个体因素，前三种结肠给药体系受上述因素影响较大，达不到理想的定位释放效果。菌群触发型结肠靶向给药技术因其药物触发机理独特和专一，有望解决药物在结肠的精确定位释放难题。
结肠是人类消化道细菌集中生存的地方，细菌数量可达1011-14个左右，而在胃和小肠处只有101-3个左右。这种独特的菌群分布可用于特殊给药设计，即，寻找和筛选可被微生物分解的药用材料包裹药物，当被包裹药物到达结肠部位时，结肠存在的特殊菌群将包裹材料分解，使被包裹药物从中释放，达到药物在结肠定位释放的目的。由于该给药载体在消化道转运过程中，只有遇到大量细菌的情况下才释放药物，所以它受消化道其它生理因素的影响很小，是一种机理很新颖的靶向给药技术。总之，菌群触发型结肠靶向给药系统是该领域目前最具前景的研究方向。
目前，人们对菌群触发型结肠给药系统的研究主要集中在两大方向上。方向之一是利用结肠菌丛产生的偶氮降解酶，采用药物合成手段将活性成分制成偶氮前体药物，临床应用较多的有5-氨基水杨酸偶氮磺胺嘧啶等。另一方向是选用多糖类大分子，采用药物制剂技术制备结肠递送载体，将活性成分靶向输送到结肠病灶部位，原因是多糖类大分子可作为结肠菌群的糖源而能被专一性降解。作为天然化合物，多糖不仅价廉易得，而且其安全性已经长期使用证实并多已被作为药用辅料收载入各国药典。这类化合物主要有：果胶、直链淀粉、葡聚糖、瓜耳豆胶、硫酸软骨素、环糊精、壳聚糖等。此方向由于具有不可比拟的优越性，正引起越来越多的关注。
E.Itzbak Ierner等人在美国专利6,231,888中披露了非甾体抗炎药(NSAIDS)在结肠局部释放的包衣骨架片剂，用于结肠息肉或结肠癌的治疗。其中使用疏水性多糖材料10-40％的果胶钙、10-30％的低甲氧基果胶以及10-35％的羟丙基甲基纤维素作为缓释骨架材料，使用丙烯酸树脂聚合物优特奇L(Eudragit L)作为缓释功能性包衣材料，并以双氯芬酸钠和舒林酸分别作为模型药系统研究了它们在人体内的生物利用度，得到良好的结肠释药结果。该专利也提及美洛昔康在结肠部位的局部治疗，但没有公开具体的片剂制备过程和实施方案。
美洛昔康(化学名称为4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2-氢-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1二氧化物)是新一代的非甾体抗炎药(NSAIDS)，可特异性抑制Ⅱ型环氧合酶(COX-2)。美洛昔康几乎不溶于水，化学性质稳定。目前已知的炎症多是由前列腺素和白三烯类化合物介导的。非甾体抗炎药的作用机制是通过抑制环氧合酶(COX)而阻止致炎的前列腺素PGs等的合成。环氧合酶(COX)是一种膜结合的血清蛋白和糖蛋白，它可催化花生四烯酸(AA)氧化为前列腺素G2(PGG2)，再从PGG2还原为PGH2。COX有2种异构式：环氧合酶-1(COX-1)--结构型酶和环氧合酶-2(COX-2)--PGG2诱导型酶。诱导型酶COX-2由炎症调节诱导，涉及到炎症反应的调节；而结构型酶COX-1是正常的生理过程所必需的，存在于大多数组织中，其功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用，支持肾脏中的微循环及保护其它器官免遭破坏。体内、体外的实验结果表明：美洛昔康对与炎症有关的COX-2的抑制活性很强，而对COX-1的抑制活性较弱，因而显示出较高的抗炎活性和解热镇痛作用，以及较低胃肠道、肾脏副作用，因而优于其它非甾体抗炎药，是一种有效的，可以长期使用的抗炎药物。
有关美洛昔康的结肠定位释药制剂也有文献报道(H.N.Shivakumar，Sarasija Suresh等，Indian Journal of PharmaceuticalSciences，5/6，2002)。该文献使用传统的包衣锅，用PVP K30作为粘合剂，将药物美洛昔康以固体粉末上药的方式包裹在20-24目的空白丸芯上，制成载药小丸。在此基础上用PEG-6000作为增塑剂，以Eudragit S-100作为成膜材料对载药小丸进行pH依赖型包衣，制备成美洛昔康结肠定位释药小丸。并对该制剂进行12小时的释放度试验考察。采用该文献所述工艺得到的美洛昔康制剂及其工艺本身具有如下特点和缺陷：(1)相对于片剂，该小丸能在胃肠道广泛分布，增加了药物与病变粘膜的接触面积，疗效能得以发挥充分，同时也大大减小了药物对胃肠道的局部刺激副作用。(2)为解决美洛昔康水溶性上差的问题，该工艺采用了操作复杂且难于掌握的粉末上药的方式，因为该方式首先需要将药物微粉化至3-5μm左右，比较困难。(3)该制剂采用单一的pH依赖型结肠定位递送技术，始终存在3.94％-9.75％的突释现象，无法消除或减弱个体差异，造成一定程度上药效的不确定性。因此，对能够在结肠局部精确定位并稳定释放美洛昔康制剂仍有迫切需求。
发明内容
本发明利用结肠菌群可以降解多糖类物质环糊精的原理，结合pH敏感性包衣材料或载体使药物制剂，达到在结肠部位特异性释放的精确定位效果，解决了药物达到结肠部位前的突释问题以及在结肠粘液环境的迅速释放难题。
本发明涉及的美洛昔康结肠定位释放制剂从机理上说不是单一的pH依赖型结肠定位递送系统。本发明利用多糖类物质环糊精的环状空洞结构，对美洛昔康进行有效包合，制备美洛昔康/β-环糊精或其衍生物的复合物，增加了美洛昔康在水中的溶解度。同时利用结肠定位递送系统如B型肠溶胶囊(结肠定位释放空心胶囊)、缓释骨架片剂及结肠溶微丸等，将美洛昔康与β-环糊精或其衍生物的复合物输送到人体结肠部位，并快速释放，发挥美洛昔康的局部治疗作用。
本发明所用的术语“结肠定位释放”是指药物美洛昔康口服后在胃、小肠等部位不释放，而在升结肠或横结肠处开始释放并发挥局部抗炎效果。
因此，本发明的一个方面涉及美洛昔康结肠定位释放制剂，所述的制剂包含美洛昔康、β-环糊精或其衍生物、其它多糖类物质、丙烯酸树脂聚合物和/或其它药用载体。
本发明的另一个方面涉及制备所述美洛昔康结肠定位释放制剂的方法，其包括将美洛昔康与β-环糊精或其衍生物及其它多糖物质混合，然后用丙烯酸树脂聚合物包衣。
具体来说，在本发明美洛昔康/β-环糊精或其衍生物复合物结肠定位释放制剂中，所述的β-环糊精或其衍生物选自：β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、乙基环糊精、二甲基-β-环糊精或三甲基-β-环糊精，优选β-环糊精。所述的其它多糖类物质可以是适用本发明目的任何多糖物质，举例讲如海藻酸及其可药用盐或果胶及其可药用盐，优选就地生成的海藻酸钙、海藻酸锌、果胶或果胶钙，更优选海藻酸钙或果胶。所述的丙烯酸树脂聚合物可以是适用本发明目的任何丙烯酸树脂聚合物，举例讲如优特奇E、优特奇L或优特奇S。
本发明美洛昔康结肠定位释放制剂可以以结肠定位释放胶囊、结肠定位骨架片剂以及结肠定位释放微丸等形式存在，其中每单位制剂含美洛昔康5.0mg、7.5mg、10mg或15mg。
上述三种剂型的制备方法分别如下所述：
结肠定位释放微丸剂的制备，其包含以下步骤：
(a)制备环糊精复合物水溶液；
(b)配制上药包衣液；
(c)喷雾上药包衣；
(d)对上药微丸进行隔离衣包衣；
(e)对步骤(d)中的隔离衣包衣微丸进行碱溶胀性包衣；
(f)对步骤(e)中的碱溶胀性包衣进行酸不溶性包衣；
(g)将步骤(f)中包衣好的微丸灌入胶囊。
更具体地，结肠定位释放微丸剂可按如下所述步骤制备：
(a)、环糊精复合物的制备。取β-环糊精75g，加水750-800mL，80℃左右加热溶解，加入过100目筛的美洛昔康25g，滴加氨水调pH值6-8，搅拌4小时，溶解，用于流化床喷雾上药。
(b)上药包衣液的配制。向步骤(a)配制的水溶液中加入15g羟丙甲基纤维素(12cps)作为粘合剂，40℃搅拌溶解，加入15g滑石粉作为抗粘剂，搅拌成均匀混悬液，备用。
(c)上药包衣工艺。取直径范围在700-1000μm的空白糖丸500g，置于流化床(Glatt GPCG1)底喷容器中，选用直径1.0mm的喷头，打开流化开关，调节流化状态，将物料预热至30℃左右；加热上药包衣液至30℃。设置流化床参数为进风温度45℃，进风阀门50％，雾化压力1.5bar，喷雾速率5ml/min，状态稳定后的进风温度为46℃，进风阀门为50％，雾化压力为1.8bar，进风压力为4.4bar，操作压力为4.4bar，喷雾速率为6～7ml/min，物料温度为27℃。喷雾结束后，将物料干燥至37℃约3分钟，得上药小丸。
(d)隔离衣膜的包衣工艺。配制一定浓度的羟丙甲基纤维素(12cps)包衣液体，采用上述流化床包衣工艺参数，对步骤(c)制得的上药小丸进行隔离衣的包衣，增重3-5％，得隔离衣小丸。
(e)碱溶胀性衣膜的包衣工艺。取优特奇E，用乙醇溶解，加入一定量的水，或取优特奇EPO用水溶解配制成水分散体，加入20-50％的滑石粉，搅拌使之均匀，得碱溶胀包衣液。采用上述流化床包衣工艺参数，对步骤(d)制备好的隔离衣小丸进行包衣，增重10-15％，得碱溶胀性包衣小丸。
(f)酸不溶性衣膜的包衣工艺。取优特奇L、优特奇S两者1∶1的混合物，用乙醇溶解，加入20％的柠檬酸三乙酯作为增塑剂，加入30％的滑石粉作为抗粘剂，微热搅拌使之均匀，得酸不溶性包衣液。对步骤(e)制备好的碱溶胀包衣小丸进行包衣，增重15-20％，得到酸不溶性包衣小丸。
(g)将步骤(f)制备好的小丸灌入3号普通胶囊，即为美洛昔康结肠定位释放微丸新制剂。
美洛昔康结肠定位释放胶囊的制备
将如微丸剂制备方法步骤(a)中得到的溶液冷冻干燥即得美洛昔康-β-环糊精复合物的固化物，其可用于传统的胶囊内容物和片剂的制备。
用多糖类物质作为稀释剂稀释上述美洛昔康-β-环糊精复合物固化物，再辅之以常规粘合剂如HPMC、PVP K30等以及其它药用赋形剂制粒，加入一定量的润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等，选用B型肠溶胶囊(结肠定位释放胶囊)，灌装，即得美洛昔康结肠定位释放胶囊新制剂。
美洛昔康结肠定位释放骨架片剂的制备
用多糖类物质作为稀释剂稀释上述美洛昔康-β-环糊精复合物固化物，再辅之以常规粘合剂如HPMC、PVP K30等以及其它药用赋形剂等制粒，加入一定量的润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等，压制一定硬度的片剂，采用传统的包衣设备或流化床包优特奇肠溶衣。优特奇选自优特奇L、优特奇S或两者两者1∶1的混合物，包衣材料用乙醇溶解，加入20％的柠檬酸三乙酯作为增塑剂，加入15％的滑石粉作为抗粘剂，包衣增重5-15％，即得美洛昔康结肠定位释放骨架片剂。
本发明制备的美洛昔康结肠定位释放制剂可以确保药物在人工胃液中2小时内不释放、在人工小肠液中3小时内不释放，而在含有动物盲肠内容物的人工结肠液中3-5小时内即可完全释放。所述的制剂有利于药物美洛昔康对结肠局部疾病如溃疡性结肠炎、结肠癌、结肠息肉等的治疗。
附图说明
图1给出了10mg规格的美洛昔康结肠定位微丸剂随时间释放的结果。
具体实施方式
以下的实施例仅仅是为了说明本发明，而不以任何方式限制本发明。
实施例1 7.5mg规格的美洛昔康结肠定位释放胶囊
取β-环糊精75g，加水780mL，80℃加热溶解，加入过100目筛的美洛昔康25g，加入氨水约2mL，使pH值7.5，搅拌4小时，溶解。冷冻干燥得美洛昔康/β-环糊精复合物的固化物。取100g果胶，170g乳糖作为稀释剂，30g微晶纤维素作为崩解剂，用5％的HPMC(6cps)作粘合剂制粒，过16目筛，60℃干燥2小时，过20目筛整粒，加入1％的硬脂酸镁混合。选用3号B型肠溶胶囊(结肠定位释放胶囊)，灌装。即得7.5mg规格的美洛昔康结肠定位释放胶囊新制剂。
实施例2 7.5mg规格的美洛昔康结肠定位释放骨架片剂
取β-环糊精75g，加水780mL，80℃加热溶解，加入过100目筛的美洛昔康25g，加入氨水约2mL，使pH值7.5，搅拌4小时，溶解。冷冻干燥得美洛昔康/β-环糊精复合物的固化物。取100g果胶，170g乳糖作为稀释剂，30g微晶纤维素作为崩解剂，用5％的HPMC(6cps)作粘合剂制粒，过16目筛，60℃干燥2小时，过20目筛整粒，加入1％的硬脂酸镁混合。选用直径7mm的凹形冲模，压力调整至5-7kg，压片。即得7.5mg规格的美洛昔康结肠定位释放骨架片新制剂。
实施例3 10mg规格的美洛昔康结肠定位微丸剂的制备
取β-环糊精75g，加水780mL，80℃加热溶解，加入过100目筛的美洛昔康25g，加入氨水2mL，使pH值7.5，搅拌4小时，溶解。加入5g羟丙甲基纤维素(12cps)作为粘合剂，40℃搅拌溶解，加入5g滑石粉作为抗粘剂，搅拌成均匀混悬液，备用。取直径810μm的空白糖丸500g，置于流化床(Glatt GPCG1)底喷容器中，选用直径1.0mm的喷头，打开流化开关，调节流化状态，将物料预热至30℃左右；加热上药包衣液至30℃。设置流化床参数为进风温度45℃，进风阀门50％，雾化压力1.5bar，喷雾速率5ml/min，状态稳定后的进风温度为46℃，进风阀门为50％，雾化压力为1.8bar，进风压力为4.4bar，操作压力为4.4bar，喷雾速率为6～7ml/min，物料温度为27℃。喷雾结束后，将物料干燥至37℃约3分钟。再配制一定浓度的羟丙甲基纤维素(12cps)包衣液体，采用上述流化床包衣工艺参数，继续包衣，增重3％。再取优特奇EPO用水溶解配制成水分散体，加入20％的滑石粉，搅拌使之均匀，采用上述流化床包衣工艺参数，继续包衣，增重12％。再取优特奇L、优特奇S两者1∶1的混合物，用乙醇溶解，加入20％的柠檬酸三乙酯作为增塑剂，加入30％的滑石粉作为抗粘剂，微热搅拌使之均匀，流化床包衣，增重17％，测定小丸含药量，调节胶囊的装量使每粒胶囊的药量为10mg。将上述包衣小丸灌入3号普通胶囊，即为美洛昔康结肠定位释放微丸剂。
实施例4 10mg规格的美洛昔康结肠定位微丸剂的配方
| 原辅料名称 | 规格 | 重量/1000粒 | 在处方中的作用 |
| 美洛昔康空白糖丸β-环糊精羟丙甲基纤维素优特奇E优特奇L优特奇S柠檬酸三乙酯滑石粉普通胶囊 | 100目810μm级药用级12cpsEPOL-100S-100化工级200目3型 | 10g75g25g7g15g7.5g7.5g3g适量-- | 活性成分惰性载体增溶剂，菌群触发剂粘合剂功能性成膜剂功能性成膜剂功能性成膜剂增塑剂抗粘剂-- |
实施例5 10mg规格的美洛昔康结肠定位微丸剂的释放度考察
释放度测定方法：转篮法，搅拌桨转速为100rpm；介质体积为250ml；介质温度为37℃；取样体积为10ml。先在人工胃液中考察2小时后，取样。样品经0.45μm微孔滤膜过滤后，将滤液稀释至一定浓度(约10μg/ml)，采用分光光度法，在362.2nm的波长处测定吸光度，另取美洛昔康对照品配制相同浓度，同法测定，得药物在人工胃液中的释放百分率。样品再在人工小肠液中继续考察3小时，取样，同法分析，计算药物在人工小肠液中的释放百分率。样品再在含有动物盲肠内容物的人工结肠液中继续考察7小时，每隔1小时取样分析，同法测定，计算药物在人工结肠液中的累积释放率。
评价指标：样品在人工胃液中2小时，不得释放(释放度低于1％)；在人工小肠液中，不得释放(释放度低于3％)；在人工结肠液中，5小时释放不得低于80％。
测定结果见附图1，其中30412，30415及30421表示10mg规格美洛昔康微丸剂的不同实验批次。
Claims (4)
1、美洛昔康/β-环糊精复合物结肠定位释放制剂，其包括作为活性成分的美洛昔康、作为药用载体的β-环糊精、选自海藻酸及其可药用盐或果胶及其可药用盐的其它多糖类物质、丙烯酸树脂聚合物和其它的药用载体，其中美洛昔康与β-环糊精的重量比为1∶2.5或1∶3。
2、权利要求1的制剂，所述的丙烯酸树脂聚合物选自优特奇E、优特奇L或优特奇S。
3、权利要求1的制剂，其为结肠定位释放胶囊、结肠定位释放骨架片剂或结肠定位释放微丸。
4、权利要求1的制剂，其中每单位制剂含美洛昔康5.0mg、7.5mg、10mg或15mg。
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