CN101041076B - 控释软膏组合基质及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种控释软膏组合基质及其制备方法。该软膏含有环糊精、药物、高分子材料和增塑剂。它是采用包合和高分子共混技术制成的具有适宜硬度和流变性的控释软膏组合基质。本发明的特点以水不溶性的乙基纤维素和低渗透性丙烯酸树脂共混基质作骨架控释材料；采用环糊精与增塑剂调节软膏的流变性和药物释放速率；采用甘油与药物研磨的方法对药物进行包合。经体外释放度测试，含甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、盐酸米诺环素、盐酸多西环素、盐酸克林霉素、氨苄青霉素或醋酸氯已定药物的软膏，通过桨法(37℃，100rpm)测定，释放度均可达到1h：20～40％，3h：40～60％，7h：50～80％，12h：80～90％。本发明软膏适用于口腔和阴道疾病治疗。

Description

控释软膏组合基质及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域中的制剂技术。

背景技术

口腔及阴道粘膜给药可避免肝脏对药物的首过效应，提高药物的生物利用度，此外，对于口腔、阴道局部疾病治疗时还可长期维持局部药物有效浓度，减少给药剂量和给药次数，降低副作用，提高患者用药顺应性。但有关口腔及阴道粘膜给药剂型中以膜剂、栓剂和凝胶剂居多，而这些剂型往往由于具有一定物理形态和容易快速融蚀，存在给药不便，异物感和给药次数频繁等缺点，限制了其进一步应用。

目前，环糊精对脂溶性药物包合以提高药物溶解性、稳定性的报道较多，中国专利03124534.X公开了利用环糊精包合川芎嗪提高其水溶性和稳定性；中国专利02153647.3公开了利用环糊精及其衍生物包合葫芦素提高水溶性减少不良反应。环糊精是6～12个葡萄糖单元，以α-1，4葡萄糖苷键相连接而成。常见的环糊精有三种：α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，并且对环糊精适当修饰还可得到环糊精衍生物。如水溶性环糊精衍生物甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精；疏水性环糊精衍生物2，6-二乙基β-环糊精、2，3，6-三乙基β-环糊精、2，3-二乙酰-β-环糊精或2，3，6-三丁酰-β-环糊精等。利用环糊精水溶性高低，可调节药物在包合物中的释放，改变药物释放速率。

乙基纤维素是一种生理惰性的药用辅料，在水性环境中溶胀不溶解，利用乙基纤维素这一特性，常在缓释制剂中适用，中国专利02149617.X公开了以乙基纤维素为缓释辅料制成麝香缓释片剂和缓释滴丸剂，中国专利02134550.3公开了以乙基纤维素为缓释辅料制成氯氮平口服缓控释固体制剂。

环糊精包合物的制备过程分为研磨法，溶剂挥发法，冷冻干燥法、喷雾干燥法和超声法，其中研磨法主要以水作研磨介质，研磨后需洗脱、干燥等工艺，生产工艺较为繁琐。

发明内容

本发明的目的是提供一种控释软膏组合基质及其制备方法，使该基质对药物具有较好的控释作用，基质具有较好的流变性和可挤出性，对口腔、阴道等疾病有较好的应用前景。

本发明的技术方案是：

控释软膏组合基质的配方为：(以100g软膏为基准)

水不溶性乙基纤维素 0-40g

低渗透型丙烯酸树脂 0-40g

环糊精 5-30g

亲水性增塑剂 0-40g

亲脂性增塑剂 0-40g

甘油 5-20g

药物 ≤10g

上述配方中所指的环糊精是α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2，6-二乙基β-环糊精、2，3，6-三乙基β-环糊精、2，3-二乙酰-β-环糊精或2，3，6-三丁酰-β-环糊精。

上述配方中所指的低渗透型丙烯酸树脂是RSPO、RS100、RS 30D或Eudragit NE 30 D。

上述配方中所指的亲水性增塑剂是三醋酸甘油酯。

上述配方中所指的亲脂性增塑剂是柠檬酸丁酯、邻苯甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丙酯、邻苯二甲酸二丁酯与/或邻苯二甲酸二戊酯。

上述配方中水不溶性乙基纤维素与低渗透型丙烯酸树脂的重量百分比为100～0∶0～100；亲水性增塑剂与亲脂性增塑剂组合的重量百分比为0～100∶100～0。

上述配方中所指的药物是甲硝唑、替硝唑、盐酸米诺环素、盐酸多西环素、盐酸克林霉素、氨苄青霉素或醋酸氯已定。

本发明采用水不溶性材料乙基纤维素和低渗透型丙烯酸树脂作骨架控释材料，这是由于乙基纤维素具有很低的水渗透速率，作为骨架基质可以有效的抑制水的渗入，降低药物释放速率，而且乙基纤维素的水不溶性使得软膏基质能在水环境下保持完整的形态，由于乙基纤维素基质过于致密，而且释放过程中无孔道形成，影响了深层基质中药物，尤其是一些分子量较高药物的释放，后期药物释放速率很慢，难于达到恒速释放，为此，我们采用丙烯酸树脂与乙基纤维素共混的方法使软膏基质在释放液浸泡过程中形成孔道，深层基质中药物在释放后期保持较高的释放速率。丙烯酸树脂按其水渗透性能通常可分为低渗透型丙稀酸树脂和高渗透型丙烯酸树脂：低渗透型丙烯酸树脂包括RSPO、RS100、RS 30D或Eudragit NE 30 D等；高渗透型丙烯酸树脂包括RLPO、RL100等。由于采用高渗透型丙烯酸树脂时，过高的水渗透速率使得药物释放过快，本发明选用低渗透型丙烯酸树脂与乙基纤维素共混。经环糊精包合的药物，一方面环糊精-药物包合物存在一个平衡常数，基质中游离型药物分子浓度波动很小；另一方面，环糊精有一定的亲水性，增加了软膏基质的水渗透速率。因此，使得药物突释得到较好的控制，并能在后期有平稳的释放。另外，在保证软膏控释作用的基础上控制环糊精与增塑剂的比例调节软膏具有较好的挤出性和柔韧性，可使软膏和给药患部充分接触，增加疗效。药物的包合采用甘油与药物研磨的方法，研磨后可直接与其他基质混合，这样操作简便，利于生产。

制备方法

首先，将药物与甘油按重量比1：1～8放入研钵中，在室温下研磨5分钟，直到研磨均匀后，再将1～10倍药物重量的环糊精或环糊精衍生物加入到研钵中共同研磨15分钟，得到药物-环糊精的包合物；在另一容器中，将0～8倍药物重量的亲水性增塑剂与/或药物重量0～12倍的亲脂性增塑剂混合加到0～8倍药物重量的乙基纤维素与/或0～8倍药物重量的低渗透型丙烯酸树脂中，在150℃加热15分钟至熔融状态后加到上述研钵中，与包合物共同研磨，制得控释软膏组合基质。

本发明以体外释放度作为软膏的评价标准，体外释放度测定方法为：制备的软膏参照固体制剂的体外释放度测试方法，对其进行体外释放度测定。采用中国药典2005版附录第二法(桨法)测定该软膏的体外释放。释放条件以蒸馏水500ml为释放介质，转速100rpm，温度(37±0.5)℃。取待测品，均匀摊布在已称重的试样圆盘里，该圆盘由不锈钢材质做成，圆盘的凹槽深度为0.5mm，直径30mm，圆盘的外径为40mm，圆盘的厚度为5mm。精确称其重量，将该试样盘面朝上，水平沉入接受液中。

$Q=\frac{100M_i+\underset{j=1}{\overset{i=1}{\mathrm{\Σ}}}{M}_j}{W}\×100\%(i=\mathrm{1,2,3})$

其中：Q：药物释放度

W：试样盘中所含药物总量(ug)

M_i(M_j)：第i次(第j次)取样时间测得的药物含量(ug)

i，j＝1，2，3(对应取样时间1h，3h，7h)

甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、盐酸米诺环素、盐酸多西环素、盐酸克林霉素、氨苄青霉素、醋酸氯已定在本发明所得的软膏中的释放度均可达到1h：20-40％、3h：40-60％和7h：50-80％，12h：80～90％。

具体实施方式

实施例1

将5g醋酸氯已定与15g甘油在研钵中研磨5分钟，研磨均匀后将30gβ-环糊精加入其中共同研磨15分钟制得包合物，这时将预先用5g三醋酸甘油酯与26g邻苯二甲酸二乙酯增塑剂混合并在150℃加热15分钟至融熔状态的14g乙基纤维素与5g RSPO混合物加入到包合物中共同研磨30分钟制得控释软膏基质。

实施例2

将5g甲硝唑与5g甘油在研钵中研磨5分钟，研磨均匀后将5gβ-环糊精加入其中共同研磨15分钟制得包合物，这时将预先用5g三醋酸甘油酯与40g邻苯二甲酸二乙酯增塑剂混合并在150℃加热15分钟至融熔状态的40g乙基纤维素加入到包合物中共同研磨90分钟制得控释软膏基质。

实施例3

将5g甲硝唑与15甘油在研钵中研磨5分钟，研磨均匀后将25g2，3-二乙酰-β-环糊精加入其中共同研磨15分钟制得包合物，这时将预先用7g三醋酸甘油酯与30g邻苯二甲酸二丁酯增塑剂混合并在150℃加热15分钟至融熔状态的18g乙基纤维素加入到包合物中共同研磨60分钟制得控释软膏基质。

实施例4

将5g盐酸多西环素与12g甘油在研钵中研磨5分钟，研磨均匀后将23gβ-环糊精加入其中共同研磨15分钟制得包合物，这时将预先用14g三醋酸甘油酯与28g邻苯二甲酸二乙脂增塑剂混合并在150℃加热15分钟至融熔状态的16g乙基纤维素与2gEudragitNE30g混合物加入到包合物中共同研磨45分钟制得控释软膏基质。

实施例5

将10g氨苄青霉素与15g甘油在研钵中研磨5分钟，研磨均匀后将20gβ-环糊精加入其中共同研磨15分钟制得包合物，这时将预先用9g三醋酸甘油酯与30g邻苯二甲酸二乙酯增塑剂混合并在150℃加热15分钟至融熔状态的16g乙基纤维素加入到包合物中共同研磨45分钟制得控释软膏基质。

实施例6

将2g盐酸克林霉素与15g甘油在研钵中研磨5分钟，研磨均匀后将20g2，6-二乙基β-环糊精加入其中共同研磨15分钟制得包合物，这时将预先用15g三醋酸甘油酯与30g邻苯二甲酸二乙酯增塑剂混合并在150℃加热15分钟至融熔状态的16g乙基纤维素与2g RS100混合物加入到包合物中共同研磨45分钟制得控释软膏基质。

实施例7

将5g替硝唑与10g甘油在研钵中研磨5分钟，研磨均匀后将20gβ-环糊精加入其中共同研磨15分钟制得包合物，这时将预先用30g邻苯二甲酸二乙酯增塑剂混合并在150℃加热15分钟至融熔状态的35g RS 30D加入到包合物中共同研磨60分钟制得控释软膏基质。

实施例8

将5g奥硝唑与10g甘油在研钵中研磨5分钟，研磨均匀后将20g2，3，6-三乙基β-环糊精加入其中共同研磨15分钟制得包合物，这时将预先用40g三醋酸甘油酯与7g邻苯二甲酸二丁酯增塑剂混合并在150℃加热15分钟至融熔状态的18g乙基纤维素加入到包合物中共同研磨90分钟制得控释软膏基质。

实施例9

将5g甲硝唑与10g甘油在研钵中研磨5分钟，研磨均匀后将10gβ-环糊精加入其中共同研磨15分钟制得包合物，这时将预先用5g三醋酸甘油酯与30g邻苯二甲酸二丁酯增塑剂混合并在150℃加热15分钟至融熔状态的40g RSPO加入到包合物中共同研磨90分钟制得控释软膏基质。

实施例10

将4g盐酸米诺环素与12g甘油在研钵中研磨5分钟，研磨均匀后将20gβ-环糊精加入其中共同研磨15分钟制得包合物，这时将预先用20g柠檬酸丁酯与28g邻苯二甲酸二乙酯增塑剂混合并在150℃加热15分钟至融熔状态的16g乙基纤维素加入到包合物中共同研磨75分钟制得控释软膏基质。

实施例11

将5g盐酸米诺环素与10g甘油在研钵中研磨5分钟，研磨均匀后将20gβ-环糊精加入其中共同研磨15分钟制得包合物，这时将预先用13g柠檬酸丁酯与17g邻苯二甲酸二乙酯增塑剂混合并在150℃加热15分钟至融熔状态的35g RS100加入到包合物中共同研磨75分钟制得控释软膏基质。

实施例12

将3g盐酸米诺环素与12g甘油在研钵中研磨5分钟，研磨均匀后将20gβ-环糊精加入其中共同研磨15分钟制得包合物，这时将预先用40g柠檬酸丁酯增塑剂混合并在150℃加热15分钟至融熔状态的20g乙基纤维素与5g RSPO混合物加入到包合物中共同研磨60分钟制得控释软膏基质。

实施例13

将5g醋酸氯已定与5g甘油在研钵中研磨5分钟，研磨均匀后将14gβ-环糊精加入其中共同研磨15分钟制得包合物，这时将预先用9g三醋酸甘油酯与32g邻苯二甲酸二乙酯增塑剂混合并在150℃加热15分钟至融熔状态的35g Eudragit NE30D加入到包合物中共同研磨60分钟制得控释软膏基质。

实施例14

将5g盐酸克林霉素与12g甘油在研钵中研磨5分钟，研磨均匀后将β-环糊精25g加入其中共同研磨15分钟制得包合物，这时将预先用13g三醋酸甘油酯与27g邻苯二甲酸二乙酯增塑剂混合并在150℃加热15分钟至融熔状态的16g乙基纤维素与2g RS30D的混合物加入到包合物中共同研磨40分钟制得控释软膏基质。

实施例15

将5g盐酸克林霉素与12g甘油在研钵中研磨5分钟，研磨均匀后将25g2，3，6-三丁酰-β-环糊精加入其中共同研磨15分钟制得包合物，这时将预先用15g三醋酸甘油酯与27g邻苯二甲酸二乙酯增塑剂混合并在150℃加热15分钟至融熔状态的14g乙基纤维素与2g RS30D的混合物加入到包合物中共同研磨40分钟制得控释软膏基质。

Claims (5)

1.一种控释软膏组合基质，其特征在于以100g软膏为基准的控释软膏组合基质含有：

乙基纤维素16-40g

β-环糊精5-20g

三醋酸甘油酯5-40g

邻苯二甲酸二乙酯30-40g

甘油5-15g

药物≤10g。

2.一种控释软膏组合基质，其特征在于控释软膏组合基质含有：

乙基纤维素18g

2，3-二乙酰-β-环糊精25g

三醋酸甘油酯7g

邻苯二甲酸二丁酯30g

甘油5-15g

药物≤10g。

3.一种控释软膏组合基质，其特征在于控释软膏组合基质含有：

乙基纤维素18g

2，3，6-三乙基β-环糊精20g

三醋酸甘油酯40g

邻苯二甲酸二丁酯7g

甘油5-15g

药物≤10g。

4.一种如权利要求1-3之一所述的控释软膏组合基质，其中药物选自甲硝唑、奥硝唑、盐酸米诺环素和氨苄青霉素。

5.一种如权利要求1-3之一所述的控释软膏组合基质的制备方法，其特征在于，首先将药物与甘油按所述比例放入研钵中，在室温下研磨均匀后，再将所述比例的β-环糊精或2，3-二乙酰-β-环糊精或2，3，6-三乙基β-环糊精加入到研钵中共同研磨15分钟；在另一容器中，将所述比例的三醋酸甘油酯与邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二乙酯混合后加到乙基纤维素中，在150℃加热15分钟至熔融状态后加到研钵中共同研磨30～90分钟，制得控释软膏组合基质。