CN103405780B - 一种含维a酸包合物及丙酸氯倍他索软膏剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种含维A酸包合物、丙酸氯倍他索的复方软膏剂及其制备方法，主要用于治疗寻常型银屑病、皮炎、湿疹等疾病。主要利用包合剂疏水性环糊精，将维A酸制备成包合物形式，药物以分子形式分散于包合剂中，添加丙酸氯倍他索以及适当的药剂学可接受的辅料，制备成软膏剂。通过皮肤滞留试验表明，维A酸包合物乳膏的药物皮肤滞留量明显高于普通软膏剂，有利于提高制剂药效，降低毒副作用。

Description

一种含维A酸包合物及丙酸氯倍他索软膏剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，提供了一种含维A酸包合物及丙酸氯倍他索的复方软膏剂及其制备方法，该软膏剂主要用于治疗寻常型银屑病、皮炎、湿疹等疾病。

背景技术

丙酸氯倍他索和维A酸均为常用的外用皮肤病治疗药物，主要用于治疗银屑病、痤疮、皮炎、湿疹疾病，疗效确切。专利申请CN1234365C公开了一种丙酸氯倍他索和维A酸的复方制剂，通过两种药物的配伍制剂组合，丙酸氯倍他索可以减轻维A酸的皮肤刺激性症状，而维A酸可以减轻丙酸氯倍他索引起的皮肤萎缩。临床实验结果表明，组成复方后，两者疗效增强，不良反应减轻，基于该专利，江苏圣宝罗药业有限公司开发出复方丙酸氯倍他索软膏(商品名“金纽尔”)，用于治疗寻常性银屑病。该专利提供一种丙酸氯倍他索和维A酸的软膏制剂及其制备方法，其主要油性基质为羊毛脂和黄凡士林，但由于丙酸氯倍他索以及维A酸均不能直接溶解于羊毛脂和黄凡士林中，因此其制备过程中首先把药物溶解于乙醇中，再进一步与羊毛脂、黄凡士林等油性基质混合，由于乙醇与处方中其他油脂性成份不能完全互溶，因此乳化均匀比较困难，需要长时间高速剪切均质乳匀，以保证药物均匀分散于软膏基质中。此种分散方式的原理是采用高速剪切均质乳匀方式使乙醇以小液滴的形式分散于油相基质中，属于相不稳定体系，在30℃以上条件下，整个体系流动性增加，会发生相分离现象(分层现象)，由于药物在不同相中溶解度不同，导致药物在制剂中分布不均，会导致同一批次的不同最小包装单位制剂样品含量不均、同一最小包装单位制剂样品中不同位置的药物含量不均，甚至会超过质量标准所规定的含量限度范围(根据复方丙酸氯倍他索软膏产品的注册标准(YBH01012004)规定：本品含丙酸氯倍他索C25H32CLF05)应为标示量的90.0～110.0％，含维A酸(C20H2802)应为标示量的90.0～110.0％)，从而影响疗效，并存在可能的毒副作用。因此制剂在运输和储存过程中均要求20℃以下条件下进行。

另一专利申请201210151379.7，公开了一种复方丙酸氯倍他索和维A酸的软膏剂的处方，该处方制备的软膏剂通过处方优化，处方中增加了十八醇，可以避免原有软膏剂在高温条件下的分层问题。但申请人在后续的对比试验研究中发现，该处方样品硬度较大，应用时不易涂布均匀，药物的皮肤滞留量低，影响药物疗效。

另一专利申请201210537003.X，公开了复方丙酸氯倍他索和维A酸的软膏剂固体分散体的处方，主要利用脂质材料，制备成丙酸氯倍他索和维A酸的固体分散体，再进一步制备成软膏剂。固体分散体软膏的药物皮肤滞留量明显高于普通软膏剂，有利于提高制剂药效，降低毒副作用。但该专利采用熔融法制备固体分散体，制备过程需要快速降温冷却，才能形成固体分散体，大宗物料的快速冷却需要特殊设备，难以下业化生产。

另两个专利申请201110412475.8、201210151469.6，分别公开了复方丙酸氯倍他索和维A酸的脂质体制剂和胶束制剂，主要通过纳米包载技术包裹药物，使药物在皮肤部位的滞留量增加，而透过皮肤进入血液循环的药物量减少，从而达到提高药物疗效，降低药物副作用的目的。但脂质体制剂、胶束制剂均为特殊制剂，其制备工艺、质控过程相对复杂，制备成本高。

孙立新等报道了异维A酸-β环糊精包合物研制试验，包封率为98.6％；庄志仝等报道了维甲酸-β-环糊精包合物研制试验，质量控制、稳定性试验数据都优于普通制剂；季志平等报道，维A酸不溶于水，在空气存在下光照不稳定，有局部刺激性引起皮肤耐受性降低，用β环糊精包合可提高水溶性及对空气与光的稳定性。以上包合物的制备采用的均是水溶性β-环糊精，均未对皮肤滞留量进行系统考察。

本发明提供一种含维A酸包合物及丙酸氯倍他索的复方软膏剂及其制备方法，主要利用包合剂材料疏水性β-环糊精，制备成维A酸包合物，维A酸以分子形式分散于包合剂中。再添加丙酸氯倍他索药液以及适当的药剂学可接受的辅料，制备成软膏剂。维A酸包合物制备工艺简单，通过包合物的制备，维A酸可以均匀分散于软膏基质中，在高温60℃条件下，软膏剂不会出现分层现象，始终保持整体体系的药物含量均匀，且通过包合作用延缓了维A降解。尤为意外的是，通过皮肤滞留试验表明，采用疏水性β-环糊精制备的软膏剂，药物皮肤滞留量明显高于普通软膏剂和采用亲水性β-环糊精制备的软膏剂，有利于提高制剂药效，降低毒副作用。通过影响因素试验，包合物软膏的稳定性明显优于普通软膏。

发明内容

本发明目的提供一种维A酸的包合物，利用疏水性β-环糊精作为包合剂材料，制备成维A酸包合物，该制备工艺简单，成本低，易于实现工业化生产。

本发明的另一目的提供一种含有丙酸氯倍他索和维A酸包合物的药物组合物。该药物组合物为软膏剂。在高温60℃以上，整个软膏剂呈高度流动性的融熔状态，仍保持均相系统，不会出现分层现象。

为了更好理解本发明的内容，我们首先对一些专业术语解释如下。

标示百分含量：制剂中药物的实际含量／制剂的药物标示含量*100％

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案。

本发明所述包合物采用维A酸为活性成份，加入包合剂材料疏水性β-环糊精。其特征在于：每1000mg含有(1)维A酸100mg-250mg；(2)包合剂750mg-900mg。

本发明所述的包合剂材料为疏水性β-环糊精，疏水性β-环糊精为乙基β-环糊精、乙酰基β-环糊精的一种或混合物。

本发明所述的药物与疏水性β-环糊精的重量比例为1：3-1：9。

本发明所述的药物与疏水性β-环糊精的重量比例为1：5。

本发明所述的包合物含有一种活性成份，维A酸。

本发明所述的维A酸包合物制备步骤如下：将维A酸与疏水性β-环糊精按重量比投料，将疏水性β-环糊精溶于乙醇中，维A酸用适量乙醚溶解后加入到上述乙醇液中，充分研磨，挥去有机溶剂成半固体状物，将此物放于遮光的干燥器中进行减压干燥，即得维A酸包合物。

通过本发明制备维A酸包合物，维A酸均匀分散于包合剂中

本发明所述的维A酸包合物，与丙酸氯倍他索药液混合，添加药剂学可接受的辅料，可以制备成软膏剂。软膏剂中包含维A酸包合物、油性基质、醇剂、抗氧化剂，重量比例如下：

油性基质  86％-98％

抗氧化剂  1％-4％

醇剂      1-10％

软膏剂所采用的油性基质选自羊毛脂、黄凡士林、液体石蜡之中的一种或几种的混合，占软膏剂总重量比例为86％-98％。

软膏剂所采用的抗氧化剂选自没食子酸丙酯、2，6-二叔丁基对甲酚、维生素E、亚硫酸氢钠之中的一种或几种的混合，占软膏剂总重量比例为1-4％。

软膏剂的所采用的醇剂为丙二醇、十六醇的一种或混合，占软膏剂总重量比例为1-10％。

本发明所述的软膏剂，其制备步骤包括：1)取油性基质加热至80-120℃融熔；2)加入上述制备的维A酸包合物，混合均匀；3)取醇剂，加入丙酸氯倍他索溶解，加入抗氧化剂至溶解完全；4)在不断机械搅拌的条件下，将步骤3)醇相加入至步骤1)油相，不断搅拌至室温，即得软膏剂。

本发明所述的软膏剂，，其特征在于，该软膏剂加热融熔后，形成均一的药物溶液，整个体系加热融熔成液体流动状态下，不会出现分层现象。

本发明所提供的维A酸包合物，与丙酸氯倍他索混匀，再添加药剂学上可接受的辅料，能够制备成软膏剂。制备过程简单，不需要高速剪切均质乳化装置，采用机械搅拌方式，即可将维A酸包合物与原料丙酸氯倍他索、软膏剂其他的油性基质混合均匀，制备出含量均匀，制剂稳定的软膏剂。

本发明所述的软膏剂，在高温60℃条件，整个体系处于高度流动状态，不会出现分层现象。

本发明所述的软膏剂，其药物的含量测定方法步骤如下，根据复方丙酸氯倍他索软膏产品的注册标准(YBH01012004)规定：本品含丙酸氯倍他索C25H32CLF05)应为标示量的90.0～110.0％，含维A酸(C20H2802)应为标示量的90.0～110.0％。测定方法为：避光操作，照高效液相色谱法(中华人民共和围药典2010年版二部附录28页)测定。

色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，磷酸盐缓冲液(pH7.4)—甲醇(30：70)为流动相，流速1.0ml／min，检测波长第一主药峰为240nm，待第一主峰出完后切换为337nm。理论塔板数按丙酸氯倍他索峰计算应不低于2000，维A酸峰与异维A酸峰的分离度应大于1.0。

对照品液的制备取丙酸氯倍他索对照品及维A酸对照品适量，分别加甲醇制成每1ml含0.01mg、0.005mg溶液即得。维A酸对照品液置棕色容量瓶保存。

供试品液的制备精密称取软膏样品适量(约相对于丙酸氯倍他索1.0mg，维A酸0.5mg)，置100m1棕色容量瓶，加甲醇于热水浴加热熔化，加甲醇至刻度，避光冷却至室温，甲醇定容，过滤，续滤液为供试液。

测定法对照品液及供试品液各取20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按对照品比较法以峰面积值计算出含量。

发明人进行了体外皮肤滞留量试验，意外地发现，采用疏水性β-环糊精制备的维A酸包合物，其皮肤滞留量明显大于亲水性β-环糊精制备的维A酸包合物，也明显高于普通软膏剂。

按专利CN1234365C的处方制备样品，作为对照样品1，处方如下：

称取如下重量配比的组成成分：

丙酸氯倍他索          10

维A酸                 5

聚山梨酯80            600

脱水山梨醇硬脂酸酯60  2000

没食子酸丙酯          40

2.6-二叔丁基对甲酚    40

维生素E               100

枸橼酸                2

丙二醇                3000

无水乙醇              1200

羊毛脂                2400

黄凡士林加至          20000

制备步骤：

1)黄凡士林、羊毛脂于100℃预处理1小时，然后将羊毛脂、聚山梨酯80、脱水山梨醇硬脂酸酯60和黄凡士林混合加热至70℃熔化，搅匀备用；

2)用丙二醇溶解枸橼酸，再溶解没食子酸丙酯，然后加入(2)中搅拌乳化；

3)用1000份无水乙醇溶解维生素E，及2.6-二叔丁基对甲酚，避光操作下加入丙酸氯倍他所及全反式维A酸溶解；

4)待(3)冷却至45℃时，将(4)加入搅拌，用余下的200份乙醇冲洗(4)中容器；

5)避光，充氮分装每支10g，立即封口，凉处保存。

采用亲水性β-环糊精制备的维A酸包合物，再进一步制备样品作为对照样品2。

包合物处方如下：

称取如下重量配比的组成成分：

维A酸            2.5

羟丙基β-环糊精  12.5

制备步骤：将维A酸与包合剂羟丙基β-环糊精按比例称好，将包合剂用适量蒸馏水研成糊状，维A酸用适量乙醚溶解后加入到上述糊状液中，充分研磨。待挥去乙醚时，糊状液已变成半固体状物，将此物放于遮光的干燥器中进行减压干燥数日，即得维A酸包合物。

取上述维A酸包合物，添加丙酸氯倍他索，进一步制备成软膏剂，软膏剂处方如下：

维A酸包合物         0.15

丙酸氯倍他索        0.05

亚硫酸钠            1

丙二醇              10

羊毛脂              41

黄凡士林            46

没食子酸丙酯        0.3

2，6-二叔丁基对甲酚 0.5

维生素E             1

1)取油性基质加热至80-120℃融熔；2)加入上述制备的维A酸包合物，混合均匀；3)取醇剂，加入丙酸氯倍他索溶解，加入抗氧化剂至溶解完全；4)在不断机械搅拌的条件下，将步骤3)醇相加入至步骤1)油相，不断搅拌至室温，即得软膏剂。

取上述对照样品1、对照样品2、本发明所述的维A酸包合物的软膏剂，进行体外透皮吸收试验，意外地发现，本发明所述的维A酸包合物软膏剂的皮肤药物滞留量明显高于对照样品(见表4)。

以下实施例主要是用于进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。

实施例1-实施例7：维A酸与包合剂比例、制备工艺确定

表1维A酸-疏水性β-环糊精包合物处方

制备步骤：将维A酸与疏水性β-环糊精按重量比投料，将疏水性β-环糊精溶于乙醇中，维A酸用适量乙醚溶解后加入到上述乙醇液中，充分研磨，挥去有机溶剂成半固体状物，将此物放于遮光的干燥器中进行减压干燥，即得维A酸包合物。

表2包合率的测定结果：

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7	实施例8
									包封率	78.3	80.2	99.2	75.5	75.6	78.9	72.3	98.5

结果表明：实施例3包合率为99.2％，效果最佳，因此维A酸与疏水性β-环糊精，比例为1：5，为最佳选择。

按实施例3工艺制备维A酸包合物，与丙酸氯倍他索混合，添加药剂学可接受的辅料，可以制备成软膏剂。

实施例9、10：软膏剂的制备

制备步骤包括：1)取油性基质加热至80-120℃融熔；2)加入上述制备的维A酸包合物，混合均匀；3)取醇剂，加入丙酸氯倍他索溶解，加入抗氧化剂至溶解完全；4)在不断机械搅拌的条件下，将步骤3)醇相加入至步骤1)油相，不断搅拌至室温，即得软膏剂。

实验一、影响因素试验(高温、强光照射10天)：

将实施例9、实施例10以及对照样品1，置于60℃、4500xl条件下，竖立放置10天，分别于0、5、10天取样，测定样品管口位置(上层药物含量)、管尾位置(下层药物含量)药物标识量百分含量，含量差别可反映样品的含量均匀性，结果见表：

表3影响因素试验结果

实施例9、实施例10样品置于60℃、4500xl条件下放置1O天后，样品管口位置的含量、管尾位置的含量均匀性好，性状无显著性变化。对照组1处方样品管口位置的含量、管尾位置的含量差别很大，放置10天后，处方样品有些位置的含量已经超过质量标准规定的90％-110％的限度范围，并出现分层现象。

实验二、皮肤药物滞留量试验：

采用实施例9、实施例10、对照品样品1、对照样品2，进行离体皮肤渗透试验。

离体皮肤渗透试验，健康大鼠麻醉处死后，用剪刀除尽腹部毛，取下无损伤的皮肤，除去皮下组织，洗净后固定于Franz扩散池的供给室，接受室中加入20％PEG400的生理盐水作为释放介质，保持内皮层与溶液密切接触。取定量样品置供给室内，调节水浴使外层套层温度恒定于(37±1)℃，搅拌速度为100r／min，于24h时取下皮肤，测定皮肤内药物含量，结果见表4。

表4皮肤滞留量试验(X±S，n=8)

结果表明：本发明所述的维A酸包合物软膏剂的皮肤药物滞留量明显高于对照样品，有显著性差异(P<0.05)。

Claims (5)

1.一种含维A酸的包合物及丙酸氯倍他索的软膏剂，其特征是含有维A酸包合物、丙酸氯倍他索以及软膏剂辅料,上述包合物采用维A酸为活性成分，加入包合剂材料疏水性β-环糊精，每1000mg包合物含有（1）维A酸100mg-250mg，（2）包合剂750mg-900mg，上述的包合剂材料为乙基β-环糊精、乙酰基β-环糊精的一种或混合物。

2.根据权利要求1的软膏剂，其特征在于所述的包合物中的药物与疏水性β-环糊精的重量比例为1：3—1:9。

3.根据权利要求1的软膏剂，其特征在于所述的包合物中的药物与疏水性β-环糊精的重量比例为1：5。

4. 一种含维A酸的包合物及丙酸氯倍他索的软膏剂，其特征是含有维A酸包合物、丙酸氯倍他索以及软膏剂辅料, 上述包合物采用维A酸为活性成分，加入包合剂材料疏水性β-环糊精，每1000mg包合物含有（1）维A酸100mg-250mg，（2）包合剂750mg-900mg，上述的包合剂材料为乙基β-环糊精，维A酸与乙基β-环糊精的重量比例为1：5，且每100g软膏剂含：

按上述比例制备的包合物 0.15g 亚硫酸钠 1g 丙酸氯倍他索 0.05g 丙二醇/十六醇 10g 羊毛脂 41g 黄凡士林 46g 没食子酸丙酯 0.3g 2,6-二叔丁基对甲酚 0.5g 维生素E 1g

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5. 一种含维A酸的包合物及丙酸氯倍他索的软膏剂，其特征是含有维A酸包合物、丙酸氯倍他索以及软膏剂辅料, 上述包合物采用维A酸为活性成分，加入包合剂材料疏水性β-环糊精，每1000mg包合物含有（1）维A酸100mg-250mg，（2）包合剂750mg-900mg，上述的包合剂材料为乙酰基β-环糊精，维A酸与乙酰基β-环糊精的重量比例为1：5，且每100g软膏剂含：

按上述比例制备的包合物 0.15g 亚硫酸钠 1g 丙酸氯倍他索 0.05g 丙二醇/十六醇 10g 羊毛脂 41g 黄凡士林 46g 没食子酸丙酯 0.3g 2,6-二叔丁基对甲酚 0.5g 维生素E 1g

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