TW201513894A - 含埃克替尼的皮膚外用藥物組合物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種抑制酪氨酸激酶的外用製劑及其製備方法，特別是一種抑制酪氨酸激酶的外用藥物組合物及其製備方法。本發明提供的外用製劑活性成分為埃克替尼或其藥學上可接受的鹽。該製劑適用於局部用藥，具有對皮膚刺激小，無瘙癢症、灼燒感、刺痛感、皮膚乾燥、紅斑和皮疹等不良反應，長期使用不會產生皮膚萎縮、色素沉著或減退等類激素樣副作用，停藥後無相關皮膚病症狀。該製備方法具有簡單、易操作控制，易於工業化等優點。

Description

含埃克替尼的皮膚外用藥物組合物及其應用
本發明涉及一種含埃克替尼的皮膚外用藥物組合物及其製備方法和應用。
皮膚病是有關皮膚的疾病，是嚴重影響人民健康的常見病、多發病之一，如痲瘋、疥瘡、真菌病、銀屑病、皮膚細菌感染等。皮膚病是皮膚(包括毛髮和甲)受到內外因素的影響後，其形態、結構和功能均發生變化，產生病理過程，並相應的產生各種臨床先後表現。皮膚病的發病率很高，多數較輕，常不影響健康(但少數較重甚至可以危及生命)，但嚴重影響患者外觀相貌，給患者帶來了沉重的心理負擔，進而影響患者的日常工作與生活。
其中，銀屑病是一種常見的慢性炎症性皮膚病，其發病率在西方約為2%，亞洲大概0.3%，但近年來增長迅速。銀屑病典型的皮膚表現是邊界清楚的具有銀白色鱗屑的紅色斑塊，嚴重影響患者外觀相貌。因此，雖然銀屑病不會危及生命，但是給患者精神帶來了沉重的心理負擔，進而影響患者的日常工作與生活。不當的治療亦可使病情加重，同時增加了患者的精神與經濟負擔。紅皮病型和膿皰型銀屑病可引起全身的代謝紊亂，出現心血管和肺等多臟器的 併發症以及感染等，威脅生命。紅皮病型和膿皰型銀屑病的發生和加重，除一部分病因不明者外，相當部分是治療不當所致。
早期研究認為，銀屑病的病理機制主要為表皮增生分化的異常和免疫系統的啟動。2008年中國銀屑病治療指南將他扎羅汀(維A酸類)、中效與強效的糖皮質激素、卡泊三醇(VitD3衍生物)做為局部治療的推薦藥物。然而皮質類固醇激素長期使用可引起皮膚萎縮、毛細血管擴張、毛囊炎、色素沉著或減退等副反應。大面積長期應用強效糖皮質激素製劑可引起全身反應，停藥後甚至誘發膿皰型或紅皮病型銀屑病。維A酸類存在皮膚黏膜刺激症狀，尤其過敏體質患者容易發生。卡泊三醇較常見的副作用為瘙癢症、皮膚刺激、灼燒感、刺痛感、皮膚乾燥、紅斑和皮疹，並對鈣代謝有一定的影響。因此，效果顯著且副作用小的，可供患者選擇的產品非常有限。
有新的研究發現，在正常人表皮各層中，EGFR(表皮生長因子受體)的表達不一致，分裂活躍的基底層及靠近基底層的部分棘細胞層中存在大量的EGFR；而在尋常性銀屑病中，各層均呈現陽性表達，在棘細胞層以上的各層中，其表達可比正常人高8倍以上。EGFR在尋常型銀屑病皮損中過度表達，提示其與銀屑病的表皮細胞過度增殖、分化異常有關。糾正其異常表達可為銀屑病治療開闢新途徑，提供新藥物。
酪氨酸激酶受體是參與信號轉化的跨膜蛋白，它們將擁有控制諸如生長、變異、血管生成和抑制凋亡等重要功能的生長因子信號，從細胞表面傳導到細胞內。其中一類這樣的酪氨酸激酶受體是表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶。現在市場上還沒有成熟的銀屑病治療藥物採用酪氨酸激酶抑制劑。
針對現有技術中存在的空白，本發明提供了一種抑制酪氨酸激酶的外用藥物組合物及其製備方法。
本發明首先提供了一種皮膚外用藥物組合物，包括抑制酪氨酸激酶的活性成分和外用製劑的輔料，其特徵在於，所述活性成分為埃克替尼或其藥學上可接受的鹽，所述輔料包括分散介質、乳化劑和/或其他藥學上可接受的外用製劑的輔料中的一種或幾種。
本發明還提供了上述技術方案的優選技術方案：作為優選，所述活性成分為埃克替尼游離鹼、埃克替尼鹽酸鹽、埃克替尼馬來酸鹽或埃克替尼磷酸鹽。
作為優選，所述活性成分的含量為0.1-11質量%，更優選為0.3-5質量%，進一步優選為0.9-4.3質量%，特別優選為1-1.5質量%。
作為優選，所述分散介質分為水溶性基質和/或油性基質。
作為優選，所述水溶性基質包括水、甘油、明膠、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、DMSO和/或纖維素衍生物。
作為優選，所述水溶性基質的含量為40-100質量%，更優選為65-85質量%。
作為優選，所述油性基質包括烴類基質、油脂類基質、類脂類基質和/或有機矽氧化物的聚合物。
作為優選，所述烴類基質包括十六醇、十八醇和/或液狀石蠟；所述油脂類基質包括大豆油、蓖麻油、單、雙硬脂酸甘油酯和/或凡士林；所述類 脂類基質包括羊毛脂和/或蜂蠟；所述有機矽氧化物的聚合物為二甲基矽氧烷的聚合物。
作為優選，所述油性基質的含量為0-25質量%，更優選為9-11質量%。
作為優選，所述乳化劑為陰離子型乳化劑和/或非離子型乳化劑，更優選為非離子型乳化劑。
作為優選，所述陰離子型乳化劑為一價皂類和/或脂肪醇硫酸酯類；所述非離子型乳化劑為高級脂肪酸多元醇酯、聚乙二醇脂肪酸酯和/或聚氧乙烯醚衍生物。
作為優選，所述一價皂類為硬脂酸鈉；所述脂肪醇硫酸酯類為十二烷基硫酸鈉和/或十六烷基硫酸鈉；所述高級脂肪酸多元醇酯為十六醇、十八醇、硬脂酸單甘脂、泊洛沙姆、聚山梨酯-80、聚山梨酯-60和/或聚山梨酯-85；所述聚氧乙烯醚衍生物為平平加O；所述聚乙二醇脂肪酸酯為聚乙二醇-7-硬脂酸酯和/或油酸聚乙二醇甘油酯。
作為優選，所述乳化劑的含量為0-23質量%，更優選為10-15質量%。
作為優選，所述其他藥學上可接受的外用製劑的輔料為助懸劑。
作為優選，所述助懸劑為高分子助懸劑。
作為優選，所述高分子助懸劑為卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素，HPMC)和/或甲基纖維素。
作為優選，所述助懸劑的含量為0-8.5質量%，更優選為0-0.1質量%。
作為優選，所述其他藥學上可接受的外用製劑的輔料為pH調節劑。
作為優選，所述pH調節劑為鹼、酸和/或緩衝溶液。
作為優選，所述鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和/或氫氧化銨；所述緩衝溶液選自由弱鹼和弱酸組成的緩衝對。
作為優選，所述弱酸選自檸檬酸(枸櫞酸)、鄰苯二甲酸氫鉀和/或醋酸；所述弱鹼選自三乙醇胺、二乙醇胺、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、檸檬酸鈉和/或醋酸鈉。
作為優選，所述PH調節劑的含量為0-12.8質量%，更優選為0.2-1.5質量%。
作為優選，所述其他藥學上可接受的外用製劑的輔料為防腐劑。
作為優選，所述防腐劑選自對羥基苯甲酸脂類和/或山梨酸及其鹽類。
作為優選，所述防腐劑選自尼泊金乙酯(羥苯乙酯)、羥苯甲酯、羥苯丙酯、山梨酸、山梨酸鉀、氯甲酚和/或三氯叔丁醇。
作為優選，所述防腐劑的含量為0-0.3質量%。
作為優選，所述其他藥學上可接受的外用製劑的輔料為透皮吸收促進劑。
作為優選，所述透皮吸收促進劑選自Transcutol P和/或Labrasol。
作為優選，所述透皮吸收促進劑的含量為0-45質量%，更優選為15-30質量%。
本發明還提供了上述外用藥物組合物用於製備軟膏劑的用途。
作為優選，所述軟膏劑為乳膏。
本發明還提供了上述外用藥物組合物用於製備凝膠劑的用途。
作為優選，所述凝膠劑為透明凝膠劑。
本發明還提供了上述外用藥物組合物用於製備治療非惡性過度性增生病症或腫瘤及其併發症的藥物的應用。
本發明還提供了上述技術方案的優選技術方案：作為優選，所述非惡性過度性增生病症是良性皮膚增生。
作為優選，所述非惡性過度性增生病症為皮膚病。
作為優選，所述皮膚病包括銀屑病、硬皮病和/或糖尿病所致的皮膚病。
作為優選，所述皮膚病為銀屑病。
作為優選，所述腫瘤及其併發症為皮膚腫瘤及其併發症本發明還提供了一種治療哺乳動物的組織過度增生疾病的方法，包括對患有組織過度增生疾病的患者施用治療有效量的上述藥物組合物。
本發明還提供了上述技術方案的優選技術方案：作為優選，所述組織過度增生疾病為皮膚病或皮膚腫瘤及其併發症。
作為優選，所述皮膚病為銀屑病、硬皮病和/或糖尿病所致的皮膚病。
作為優選，所述皮膚病為銀屑病。
特別地，本發明提供的外用藥物組合物中的活性組分，採用埃克替尼游離鹼，埃克替尼游離鹼可以通過如下方法製備：將埃克替尼鹽酸鹽溶於乙醇和水的混合物中。將氫氧化鈉溶於水製得的溶液在一定溫度下逐滴加入到埃克替尼鹽酸鹽的溶液中，直到所得反應液達到一定的pH值。攪拌反應溶液，冷卻至室溫產生沉澱。濾出沉澱並用純水洗滌，低於一定溫度下真空乾燥，即 得到埃克替尼游離鹼。埃克替尼游離鹼不限於上述製備方法製得。埃克替尼游離鹼的結構如下：
特別地，本發明提供的外用藥物組合物中的活性組分，採用埃克替尼鹽酸鹽，即鹽酸埃克替尼，優選使用鹽酸埃克替尼晶型I，該晶型I可以通過國際申請WO2010/003313A1公開的製備方法，且並不限於上述製備方法製得。鹽酸埃克替尼的結構如下：
特別地，本發明提供的外用藥物組合物中的活性組分，採用埃克替尼馬來酸鹽，埃克替尼馬來酸鹽可以通過如下方法製備：埃克替尼游離鹼首先溶於丙酮中得到埃克替尼溶液。另外，馬來酸溶於丙酮中得到馬來酸溶液。馬來酸溶液加入到埃克替尼溶液，得到的反應混合物攪拌反應，分離得到埃克替尼馬來酸鹽。埃克替尼馬來酸鹽並不限於上述製備方法製得。埃克替尼馬來酸鹽的結構如下：
特別地，本發明提供的外用藥物組合物中的活性組分，採用埃克替尼磷酸鹽，埃克替尼磷酸鹽可以通過如下方法製備：埃克替尼游離鹼溶於異 丙醇中形成埃克替尼溶液。另外，磷酸溶液加入到異丙醇製成磷酸溶液。磷酸溶液加入到埃克替尼溶液，所得反應混合物攪拌，分離得到埃克替尼磷酸鹽。埃克替尼磷酸鹽並不限於上述製備方法製得。埃克替尼磷酸鹽的結構如下：
任何一種藥物供給臨床使用時，必須製成適宜於不同的醫療和預防應用的形式，這些形式均稱為劑型，而各種劑型通稱為藥物製劑。為了開發和生產出療效高、毒副作用小、便於服用、貯運方便、品質穩定的藥物劑型和製劑這一目的，雖然與生產技術、生產設備、製備工藝、品質管制等有關，但主要取決於藥劑輔料。因為任何一種製劑，除了活性組分(主藥)外，其餘全是藥劑輔料。所以，藥劑輔料品質的優劣，所選用輔料配方的科學性和合理性等，直接影響著製劑的品質。
埃克替尼或其藥學上可接受的鹽的外用藥物組合物必須使藥物釋放，透過表皮，然後在皮膚內發揮治療作用。皮膚覆蔽全身，防止體內水分、電解質和其他物質喪失，並且是抵禦外部物質入侵的屏障，對人體起著重要的保護作用。皮膚屏障的功能主要由角質層承擔，這是有一定機械強度的薄膜層，是藥物透皮吸收的重大障礙。一般認為，角質層能容納適當濃度的水溶性和脂溶性物質，分子量小的藥物可以通過細胞間隙擴散進入內層。角質層被毛囊和腺管所穿透而提供了吸收藥物的另一途徑。
影響藥物透皮吸收的因素很多，如生理因素、藥物的理化性質和基質的類型及其組成，雖然藥物本身固有的活性是決定其治療用途的最重要的因素，但是藥物的釋放與透皮吸收在很大程度上受到基質的影響。
埃克替尼(化學名為4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4)或其藥學上可接受的鹽為本製劑的活性成分。
Transcutol P，化學名為二乙二醇單乙基醚，英文化學名為diethylene glycol monoethyl ether。製劑學用於活性藥物的溶劑和透皮吸收促進劑。
Labrasol，中文化學名為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，英文名Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides，是由確定比例的單、雙、三甘油酯和單、雙脂肪酸聚乙二醇酯組成的混合物，製劑學上常用於乳化劑和透皮吸收促進劑。
Carbopol又稱carbomer，中文名為卡波姆，是一種白色、“絨毛狀”、酸性、吸水性、微具輕微特殊氣味的粉末，為丙烯酸鍵合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物，是常用凝膠骨架。
Tefose 63®化學名為聚乙二醇-7硬脂酸酯，為聚乙二醇-6硬脂酸酯(PEG-6 stearate)、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯(ethylene glycol palmitostearate)和聚乙二醇-32硬脂酸酯(PEG-32 stearate)的混合物。
Labrafil M 1944®CS化學名為油酸聚乙二醇甘油酯(EP)，是由確定比例的單、雙、三甘油酯和單、雙脂肪酸聚乙二醇酯組成的混合物。
DMSO化學名為二甲基亞碸，無色液體。可與許多有機溶劑及水互溶。
在製備本發明提供的製劑時，需要注意輔料間的配伍禁忌，如卡波姆遇間二苯酚變色，且和苯酚、陽離子聚合物、強酸及高濃度的電解質不相容。痕量的鐵或其他過渡金屬能夠催化降解卡波姆分散液。卡波姆與強鹼性物質如氨、氫氧化鉀、氫氧化鈉或強鹼性有機胺接觸時，能夠產生大量的熱。某些含氨基官能團藥物與卡波姆能形成水溶性的絡合物，一般來說，用適當的醇或多元酸調節液體的溶解度參數，可以防止這類情況發生。
本製劑應用的輔料及其配伍禁忌均是本領域的公知常識，可查《藥用輔料手冊》([英]R.C.羅，[美]P.J.舍斯基，[英]P.J.韋勒編，鄭俊民主譯，化學工業出版社出版)、《常用藥物輔料手冊》(李捷瑋、劉吉祥主編，第二軍醫大學出版社出版)及《藥劑輔料大全》(羅明生、高天惠主編，四川科學技術出版社出版)等，在此不一一說明。
本發明提供了一種含有埃克替尼或其藥學上可接受的鹽的外用製劑及其製備方法。本發明提供的外用製劑具有對皮膚刺激小，無瘙癢症、灼燒感、刺痛感、皮膚乾燥、紅斑和皮疹等不良反應，長期使用不會產生皮膚萎縮、色素沉著或減退等類激素樣副作用，停藥後無相關皮膚病症狀。該製備方法具有簡單、易操作控制，易於工業化等優點。
下述實施例僅用於說明本發明的具體實施方式，以使本領域的技術人員能夠實施本發明，但不用於限制本發明的保護範圍。本發明的具體實施方式中，未作特別說明的技術手段或方法等為本技術領域的常規技術手段或方法等。
本發明提供外用製劑的具體實施例如下，需要說明的是，實施例中數值在無特別說明時，表示“質量%”。
實施例1-10
1.配方(見表1)
2.實施例1-10的製備方法
(1)稱取處方量的卡波姆，在丙二醇中完全溶脹；(2)分別稱取處方量的埃克替尼鹽酸鹽、Transcutol P和/或Labrasol，混合均勻；(3)將步驟(2)所得混合物加入到步驟(1)所得的溶脹好的卡波姆溶液中；(4)將步驟(3)所得混合物室溫攪拌至透明。
實施例11-14
1.配方(見表2)
2.實施例11-14的製備方法
(1)分別稱取處方量的埃克替尼鹽酸鹽、Transcutol P和Labrasol，混合均勻； (2)將步驟(1)所得混合物加入到丙二醇溶液中；(3)將步驟(2)所得混合物室溫攪拌至透明。
實施例15-20
1.配方(見表3)
2.實施例15-20的製備方法
(1)分別稱取處方量的卡波姆和尼泊金乙酯，在丙二醇中完全溶脹；(2)分別稱取處方量的埃克替尼鹽酸鹽、Transcutol P和Labrasol，混合均勻；(3)將步驟(2)所得混合物加入到步驟(1)所得溶脹好的卡波姆溶液中；(4)將步驟(3)所得混合物室溫攪拌至透明，即得。
實施例21-24
1.配方(見表4)
2.實施例21-24的製備方法
(1)稱取處方量的卡波姆，在丙二醇中完全溶脹；(2)分別稱取處方量的埃克替尼鹽酸鹽、Transcutol P和Labrasol，混合均勻；(3)將步驟(2)所得混合物加入到步驟(1)所得溶脹好的卡波姆溶液中；(4)按處方量，向步驟(3)所得混合物中加入甘油或乙醇，室溫攪拌至透明，即得。
實施例25-29
1.配方(見表5)
2.實施例25-29的製備方法
(1)分別稱取處方量的PVP-K30、卡波姆、CMC-Na和/或HPMC在丙二醇中完全溶脹；(2)分別稱取處方量的埃克替尼鹽酸鹽、Transcutol P和Labrasol，混合均勻；(3)將步驟(2)所得混合物加入到步驟(1)所得溶脹好的卡波姆溶液中，室溫攪拌至透明，即得。
實施例30-36
1.配方(見表6)
2. A、實施例30-32的製備方法
(1)分別稱取處方量的Tefose 63、Labrafil M1944、凡士林、十八醇、十六醇、尼泊金乙酯和/或液狀石蠟，混合攪拌，加熱至75-80℃，直至熔融；(2)另分別稱取處方量的埃克替尼鹽酸鹽、水和/或甘油，混合攪拌，加熱至60-70℃，攪拌均勻；(3)將步驟(2)所得混合物加入到步驟(1)所得混合物中，乳化20分鐘，水浴冷卻至室溫，即得。
B、實施例33-36的製備方法
(1)分別稱取處方量的凡士林、十八醇、液狀石蠟和尼泊金乙酯，混合攪拌，加熱至75-80℃，直至熔融；(2)另分別稱取處方量的甘油、十二烷基硫酸鈉、水、DMSO和/或丙二醇，混合攪拌，加熱至60-70℃，攪拌均勻；(3)將步驟(2)所得混合物加入到步驟(1)所得混合物中，乳化10-30分鐘；(4)在步驟(3)所得混合物中加入處方量的埃克替尼鹽酸鹽，繼續乳化10分鐘，冷卻至室溫，即得。
實施例37-43
1.配方(見表7)
2.實施例37-43的製備方法
(1)稱取處方量的卡波姆，用水溶解，加入三乙醇胺，攪拌至溶脹完全；(2)另稱取處方量的埃克替尼鹽酸鹽，加水，40℃下攪拌，加入稱取的處方量氫氧化鈉，攪拌均勻；(3)另分別稱取處方量的檸檬酸和/或剩餘的三乙醇胺，用水溶解，滴加到步驟(2)所得溶液中，並加入步驟(1)所得卡波姆溶液，乳化5分鐘，然後 加熱至60-70℃；(4)另分別稱取處方量的Tefose 63、Labrafil M1944、十二烷基硫酸鈉、十八醇、十六醇、液狀石蠟、尼泊金乙酯和/或甘油，混合攪拌，加熱至75-80℃，直至熔融，將其加入到步驟(3)所得溶液中，乳化15分鐘，水浴中攪拌冷卻至室溫，即得。
實施例44-50
1.配方(見表8)
2. A、實施例44-47的製備方法
(1)分別稱取處方量的Tefose 63、Labrafil M1944、凡士林、十八醇、十六醇、大豆油、硬脂酸、尼泊金乙酯和/或液狀石蠟，混合攪拌，加熱至75-80℃，直至熔融；(2)另分別稱取處方量的埃克替尼游離鹼、三乙醇胺、檸檬酸、檸檬酸鈉、水和/或卡波姆，混合攪拌，加熱至60-70℃；(3)將步驟(2)所得混合物加入到步驟(1)所得混合物中，乳化20分鐘，水浴冷卻至室溫，即得。
B、實施例48-50的製備方法
(1)分別稱取處方量的凡士林、十八醇、液狀石蠟和尼泊金乙酯，混合攪拌，加熱至75-80℃，直至熔融；(2)另分別稱取處方量的檸檬酸、卡波姆、水和/或三乙醇胺，混合攪拌，加熱至60-70℃；(3)將步驟(2)所得混合物加入到步驟1所得混合物中，乳化10分鐘；(4)在步驟(3)所得混合物中加入處方量的埃克替尼游離鹼，繼續乳化10分鐘，冷卻至室溫，即得。
實施例51-56
配方(見表9)
【表9】
2.實施例51-56的製備方法
(1)分別稱取處方量的Tefose 63、Labrafil M1944、蜂蠟、二甲基矽油、十八醇、液狀石蠟、尼泊金乙酯、苯甲酸、三氯叔丁醇和/或氯甲酚，混合攪拌， 加熱至75-80℃，直至熔融；(2)另分別稱取處方量的埃克替尼鹽酸鹽、埃克替尼馬來酸鹽、埃克替尼磷酸鹽、三乙醇胺、檸檬酸、檸檬酸鈉、水和/或十二烷基硫酸鈉，混合攪拌，加熱至60-70℃；(3)將步驟(2)所得混合物加入到步驟(1)所得混合物中，乳化20分鐘，冷卻至室溫，即得。
實施例57. 埃克替尼游離鹼的製備
將100g埃克替尼鹽酸鹽溶解在300ml乙醇和200ml水的混合溶劑中，60℃下，逐滴滴加氫氧化鈉的水溶液(NaOH，11.2g；水，100ml)至測得反應混合物的pH值為13。攪拌1小時，冷卻至室溫，過濾，純水洗滌沉澱，低於60℃真空乾燥8小時，即得90g埃克替尼游離鹼。
實施例58. 埃克替尼馬來酸鹽的製備
10mg埃克替尼游離鹼首先溶於1ml丙酮中得到埃克替尼溶液。另外，34.82mg馬來酸溶於3ml丙酮中得到0.1mol/L馬來酸溶液。0.26ml的0.1mol/L馬來酸溶液加入到埃克替尼溶液，得到的反應混合物攪拌反應24小時，分離得到埃克替尼馬來酸鹽。
實施例59. 埃克替尼磷酸鹽的製備
10mg埃克替尼游離鹼溶於1ml異丙醇中形成埃克替尼溶液。另外，18.9μL磷酸溶液加入到3ml異丙醇製成0.1mol/L磷酸溶液。0.26ml的0.1mol/L磷酸溶液加入到埃克替尼溶液，所得反應混合物攪拌24小時，分離得到埃克替尼磷酸鹽。
實施例A. 埃克替尼鹽酸鹽乳膏對鼠尾表皮顆粒層形成的影響試驗
試驗材料：
試驗藥物：埃克替尼鹽酸鹽乳膏製劑，規格1g/100ml(1%)；空白乳膏基質組：取不含活性組分(埃克替尼鹽酸鹽)，其他各成分同試驗藥物；陽性對照藥：鹵米松乳膏，規格15g：7.5mg，香港澳美製藥廠，批號0911501；試驗動物：ICR小鼠，雄性，30只；試驗儀器：OLYMPUS生物顯微鏡。
試驗方法：
30只ICR小鼠，全雄，隨機分3組，每組10只，分空白乳膏基質組、陽性藥鹵米松軟膏組和1%埃克替尼鹽酸鹽乳膏組，尾部皮膚塗抹藥物。每次給藥前用棉簽和清水輕輕擦淨鼠尾，每次塗抹一薄層於不同組別的小鼠尾部，每日2次，連續14天。用藥結束後處死小鼠，取距鼠尾根1~2cm處大小約1.5cm×0.2cm的皮膚，4%甲醛固定、石蠟包埋、切片、HE染色。
光鏡下觀察鼠尾皮膚角化層、顆粒層、棘細胞層、基底細胞層、真皮層和毛囊等變化。凡是兩個相鄰的毛囊間表皮(即鱗片表皮)具有連續的顆粒層細胞者稱為有顆粒層的鱗片，每只動物觀察50個鱗片，並計算有顆粒層形成的鱗片數(SG)，資料見表A。
註：與空白基質組比較，** P<0.01
由表A可以看出：與空白基質組相比較，埃克替尼鹽酸鹽乳膏製劑能夠顯著促進小鼠尾部鱗片顆粒層形成，並且作用強於陽性對照鹵米松組。
實施例B. 埃克替尼鹽酸鹽凝膠製劑對鼠尾表皮顆粒層形成的影響試驗
試驗材料：
試驗藥物：埃克替尼鹽酸鹽凝膠製劑：規格1g/100ml(1%)；規格1.5g/100ml(1.5%)；空白凝膠基質組：取不含活性組分(埃克替尼鹽酸鹽)，其他各成分同試驗藥物；陽性對照藥：丙酸氯倍他索乳膏，規格10g：2mg(0.02%)，廣東順峰藥業有限公司，批號20110304；試驗動物：ICR小鼠，雄性，40只；試驗儀器：生物顯微鏡。
試驗方法：
40只ICR小鼠，全雄，隨機分4組。其中空白凝膠基質組、1%埃克替尼鹽酸鹽凝膠組、1.5%埃克替尼鹽酸鹽凝膠組、陽性藥丙酸氯倍他索乳膏組，每組10只。尾部皮膚塗抹藥物，每次給藥前用棉簽和清水輕輕擦淨鼠尾，每次塗抹一薄層於不同組別的小鼠尾部。每日給藥2次，連續14天。用藥結束 後處死小鼠，取距鼠尾根1~2cm處大小約1.5cm×0.2cm的皮膚，4%中性甲醛固定、石蠟包埋、切片、HE染色。
光鏡下觀察鼠尾皮膚角化層、顆粒層、棘細胞層、基底細胞層、真皮層和毛囊等變化。凡是兩個相鄰的毛囊間表皮(即鱗片表皮)具有連續的顆粒層細胞者稱為有顆粒層的鱗片，每只動物觀察並計算有顆粒層形成的鱗片數占總鱗片數的比值，數據見表B。
註：與空白基質組比較，** P<0.01
1%埃克替尼鹽酸鹽凝膠組及1.5%埃克替尼鹽酸鹽凝膠組均有增加小鼠尾顆粒層鱗片數的作用。
實施例C. 埃克替尼鹽酸鹽乳膏對鹽酸普萘洛爾所致豚鼠耳部皮膚銀屑樣皮損模型的影響試驗
試驗材料：
試驗藥物：埃克替尼鹽酸鹽乳膏製劑：規格1g/100ml(1%)；規格2g/100ml(2%)；規格4g/100ml(4%)；空白乳膏基質組：取不含活性組分(埃克替尼鹽酸鹽)，其他各成分同試驗藥物；陽性對照藥：卡泊三醇軟膏，批號EH4129，愛爾蘭利奧； 試驗動物：豚鼠，250-300g，雌雄各半，70只；試驗儀器：生物顯微鏡。
試驗方法：
5%普奈洛爾搽劑：取鹽酸普萘洛爾5g溶於適量50%的乙醇中，加入月桂氮卓酮(Azone-丙二醇)5ml作為複合促進劑，加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)5g為成膜材料，最後加入50%的乙醇液使成100ml，攪勻即得。
健康成年豚鼠70只，隨機選取10只(雌雄各半)作為正常對照組，其餘豚鼠用5%鹽酸普萘洛爾乳搽劑塗抹兩側耳廓背部皮膚(80μl/耳)，每日早晚各一次，連續2周。造模結束後將模型組豚鼠隨機分成6組，即模型組、空白基質組、1%埃克替尼鹽酸鹽乳膏組，bid.組、2%埃克替尼鹽酸鹽乳膏組，bid.組、4%埃克替尼鹽酸鹽乳膏，bid.組和卡泊三醇軟膏，bid.組。模型組左右耳均不抹藥，空白基質組左右耳均抹空白基質，給藥組動物左右耳均抹藥。用藥2周後，CO2麻醉處死動物，取各組別動物左右兩側耳廓皮膚中間10mm×5mm的組織，4%中性甲醛固定，石蠟包埋，HE染色。光鏡下觀察豚鼠耳廓皮膚角化層、顆粒層、棘細胞層、基底細胞層、真皮層等變化，100倍光鏡下測量表皮層厚度，計數25×25格測微尺格數，格數×0.0212=厚度(mm)。
光鏡下觀察豚鼠耳廓皮膚角化層、顆粒層、棘細胞層、基底細胞層、真皮層等變化，100倍光鏡下測量表皮層厚度，計數25×25格測微尺格數，格數×0.0212=厚度/mm。數據見表1。(注：正常對照組和2%埃克替尼鹽酸鹽乳膏組有一隻動物死亡，模型組和卡泊三醇組有一隻動物切片做得不好)，資料見表C。
註：** P<0.01,vs.正常對照組，△△ P<0.01,vs.空白基質組，所有資料(Mean±SD)採用SPSS17.0進行單因素方差分析。
P值：
組2 vs.組3=0.560；組2 vs.組4=0.000；組2 vs.組5=0.000；組2 vs.組6=0.000；組2 vs.組7=0.008；組3 vs.組4=0.000；組3 vs.組5=0.000；組3 vs.組6=0.000；組3 vs.組7=0.001；組4 vs.組5=0.250；組4 vs.組6=0.003；組4 vs.組7=0.000；組5 vs.組6=0.075；組5 vs.組7=0.000。
造模1周後，耳部毛髮脫落，局部皮膚紅腫，並覆有少量細小銀白色鱗屑，造模1-2周期間，豚鼠耳廓出現糜爛及結痂，脫皮，而對照組動物雙耳正常。給藥2周後，模型組與給藥組動物雙耳皮膚糜爛脫皮等改善，埃克替尼鹽酸鹽乳膏給藥組耳表面見新生毛髮，而模型組未見新生毛髮。
光鏡下觀察，正常對照組表皮角質層完整勻質，顆粒層單層線狀，基底層為單層柱狀細胞，真表皮交界呈波浪形，毛細血管無充血，結構正常；模型組角化層角化不全或過度，棘細胞層變厚，表皮突延伸呈棒狀，真皮乳頭向上伸呈杆狀變，耳部表皮厚度較正常對照組明顯增加(P<0.01)。
1%，2%和4%埃克替尼鹽酸鹽乳膏給藥後，角化過度或不全減輕，棘層變薄，表皮突延伸、乳頭上伸明顯減輕，表皮厚度較模型組明顯減小(P<0.01)。
2%的乳膏組與1%的乳膏組比較，表皮厚度的減小未見顯著性差異(P=0.250)，4%的乳膏組與1%的乳膏組比較，表皮厚度明顯減小(P<0.01)。
上述實施例僅為充分說明本發明而列舉的具體實施例，本發明的保護範圍以申請專利範圍的內容為準，而不限於上述具體實施方式。本領域的技術人員在本發明基礎上所作的不脫離本發明實質內容的等同替代或變換，亦均在本發明的保護範圍之內。

Claims (34)

  1. 一種皮膚外用藥物組合物，包括抑制酪氨酸激酶的活性成分和外用製劑的輔料，其特徵在於，所述活性成分為埃克替尼或其藥學上可接受的鹽，所述輔料包括分散介質、乳化劑和/或其他藥學上可接受的外用製劑的輔料中的一種或幾種。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述活性成分為埃克替尼游離鹼、埃克替尼鹽酸鹽、埃克替尼馬來酸鹽或埃克替尼磷酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述活性成分的含量為0.1-11質量%。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述活性成分的含量為0.3-5質量%。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述分散介質分為水溶性基質和/或油性基質，其中：所述水溶性基質包括水、甘油、明膠、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、DMSO和/或纖維素衍生物；所述油性基質包括烴類基質、油脂類基質、類脂類基質和/或有機矽氧化物的聚合物。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述水溶性基質的含量為40-100質量%。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述水溶性基質的含量為65-85質量%。
  8. 如申請專利範圍第5項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述烴類基質包括十六醇、十八醇和/或液狀石蠟；所述油脂類基質包括大豆油、蓖 麻油、單、雙硬脂酸甘油酯和/或凡士林；所述類脂類基質包括羊毛脂和/或蜂蠟；所述有機矽氧化物的聚合物為二甲基矽氧烷的聚合物。
  9. 如申請專利範圍第5項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述油性基質的含量為0-25質量%。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述油性基質的含量為9-11質量%。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述乳化劑為陰離子型乳化劑和/或非離子型乳化劑，其中：所述陰離子型乳化劑為一價皂類和/或脂肪醇硫酸酯類；所述非離子型乳化劑為高級脂肪酸多元醇酯、聚乙二醇脂肪酸酯和/或聚氧乙烯醚衍生物。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述一價皂類為硬脂酸鈉；所述脂肪醇硫酸酯類為十二烷基硫酸鈉和/或十六烷基硫酸鈉；所述高級脂肪酸多元醇酯為十六醇、十八醇、硬脂酸單甘脂、泊洛沙姆、聚山梨酯-80、聚山梨酯-60和/或聚山梨酯-85；所述聚氧乙烯醚衍生物為平平加O；所述聚乙二醇脂肪酸酯為聚乙二醇-7-硬脂酸酯和/或油酸聚乙二醇甘油酯。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述乳化劑的含量為0-23質量%。
  14. 如申請專利範圍第12項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述乳化劑的含量為10-15質量%
  15. 如申請專利範圍第1項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述其他藥學上可接受的外用製劑的輔料為高分子助懸劑、pH調節劑、防腐劑和/或透皮吸收促進劑。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述高分子助懸劑為卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和/或甲基纖維素。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述高分子助懸劑的含量為0-8.5質量%。
  18. 如申請專利範圍第16項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述高分子助懸劑的含量為0-0.1質量%。
  19. 如申請專利範圍第15項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述pH調節劑為鹼、酸和/或緩衝溶液。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和/或氫氧化銨；所述緩衝溶液選自由弱鹼和弱酸組成的緩衝對。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述弱酸選自檸檬酸、鄰苯二甲酸氫鉀和/或醋酸；所述弱鹼選自三乙醇胺、二乙醇胺、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、檸檬酸鈉和/或醋酸鈉。
  22. 如申請專利範圍第15項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述pH調節劑的含量為0-12.8質量%。
  23. 如申請專利範圍第15項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述防腐劑選自對羥基苯甲酸脂類和/或山梨酸及其鹽類。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述防腐劑選自尼泊金乙酯、羥苯甲酯、羥苯丙酯、山梨酸、山梨酸鉀、氯甲酚和/或三氯叔丁醇。
  25. 如申請專利範圍第15項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述防腐劑的含量為0-0.3質量%.
  26. 如申請專利範圍第15項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述透皮吸收促進劑選自Transcutol P和/或Labrasol。
  27. 如申請專利範圍第15項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述透皮吸收促進劑的含量為0-45質量%.
  28. 如申請專利範圍第1項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述藥物組合物為軟膏劑。
  29. 如申請專利範圍第1項所述的皮膚外用藥物組合物，其中，所述藥物組合物為凝膠劑。
  30. 如申請專利範圍第1-29項中任一項所述的皮膚外用藥物組合物用於製備治療非惡性過度性增生病症或腫瘤及其併發症的藥物的應用。
  31. 如申請專利範圍第30項所述的皮膚外用藥物組合物用於製備治療非惡性過度性增生病症或腫瘤及其併發症的藥物的應用，其中，所述非惡性過度性增生病症是良性皮膚增生。
  32. 如申請專利範圍第31項所述的皮膚外用藥物組合物用於製備治療非惡性過度性增生病症或腫瘤及其併發症的藥物的應用，其中，所述非惡性過度性增生病症是皮膚病。
  33. 如申請專利範圍第32項所述的皮膚外用藥物組合物用於製備治療非惡性過度性增生病症或腫瘤及其併發症的藥物的應用，其中，所述皮膚病包括銀屑病、硬皮病和/或糖尿病所致的皮膚病。
  34. 如申請專利範圍第30項所述的皮膚外用藥物組合物用於製備治療非惡性過度性增生病症或腫瘤及其併發症的藥物的應用，其中，所述腫瘤及其併發症為皮膚腫瘤及其併發症。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113975280A (zh) * 2020-07-27 2022-01-28 杭州和正医药有限公司 含托法替尼药学上可接受的盐的药物组合物、制剂及应用
WO2023143345A1 (zh) * 2022-01-25 2023-08-03 杭州和正医药有限公司 一种含托法替尼的局部用药的药物组合物、制剂及应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2638646T3 (es) * 2013-06-09 2017-10-23 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. Nuevas formas polimorfas de fosfato de Icotinib y utilizaciones de las mismas
CN116829152A (zh) * 2021-02-02 2023-09-29 贝达药业股份有限公司 埃克替尼在非小细胞肺癌术后辅助治疗中的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006316536A1 (en) * 2005-11-24 2007-05-31 Basf Se Keratin-binding effector molecules and method for the production thereof by coupling keratin-binding polypeptides with effector molecules that support carboxylic groups or sulfonic acid groups
FR2909284B1 (fr) * 2006-11-30 2012-09-21 Galderma Sa Nouvelles compositions sous forme d'onguent sans vaseline comprenant un derive de vitamine d et eventuellement un anti-inflammatoire steroidien
NZ590334A (en) * 2008-07-08 2012-12-21 Beta Pharma Inc ICOTINIB HYDROCHLORIDE (4-[(3-ethynylphenyl)amino]-6,7-benzo-12-crownquinazoline hydrochloride), SYNTHESIS, CRYSTALLOGRAPHIC FORM, MEDICAL COMBINATION, AND USES THEREOF
GB201010954D0 (en) * 2010-06-29 2010-08-11 Edko Pazarlama Tanitim Ticaret Compositions
WO2012053007A1 (en) * 2010-10-21 2012-04-26 Cadila Healthcare Limited Topical pharmaceutical compositions containing nanodroplets for the treatment psoriasis

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113975280A (zh) * 2020-07-27 2022-01-28 杭州和正医药有限公司 含托法替尼药学上可接受的盐的药物组合物、制剂及应用
WO2023143345A1 (zh) * 2022-01-25 2023-08-03 杭州和正医药有限公司 一种含托法替尼的局部用药的药物组合物、制剂及应用

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