JP6463745B2 - イコチニブ含有皮膚外用医薬組成物及びその応用 - Google Patents
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Description
(1)処方量のカルボマーを称量し、プロピレングリコールに完全膨潤させる。
(2)処方量のイコチニブ塩酸塩、TranscutolP及び/又はLabrasolをそれぞれ称量し、均一に混合する。
(3)ステップ(2)で得られた混合物を、ステップ(1)で得られる膨潤したカルボマー溶液に加える。
(4)ステップ(3)で得られた混合物を透明になるまで室温で撹拌する。
(1)処方量のイコチニブ塩酸塩、TranscutolPとLabrasolをそれぞれ称量し、均一に混合する。
(2)ステップ(1)で得られた混合物をプロピレングリコール溶液に加える。
(3)ステップ(2)で得られた混合物を透明になるまで室温で撹拌する。
(1)処方量のカルボマーとエチルパラベンをそれぞれ称量し、プロピレングリコールに完全膨潤させる。
(2)処方量のイコチニブ塩酸塩、TranscutolPとLabrasolをそれぞれ称量し、均一に混合する。
(3)ステップ(2)で得られた混合物を、ステップ(1)で得られる膨潤したカルボマー溶液に加える。
(4)ステップ(3)で得られた混合物を透明になるまで室温で撹拌して、目的物質を得る。
(1)処方量のカルボマーを称量し、プロピレングリコールに完全膨潤させる。
(2)処方量のイコチニブ塩酸塩、TranscutolPとLabrasolをそれぞれ称量し、均一に混合する。
(3)ステップ(2)で得られた混合物を、ステップ(1)で得られた膨潤したカルボマー溶液に加える。
(4)処方量に従って、ステップ(3)で得られた混合物にグリセリン又はエタノールを加え、透明になるまで室温で撹拌して、目的物質を得る。
(1)処方量のPVP‐K30、カルボマー、CMC‐Na及び/又はHPMCをそれぞれ称量し、プロピレングリコールに完全膨潤させる。
(2)処方量のイコチニブ塩酸塩、TranscutolPとLabrasolをそれぞれ称量し、均一に混合する。
(3)ステップ(2)で得られた混合物を、ステップ(1)で得られた膨潤したカルボマー溶液に加え、透明になるまで室温で撹拌して、目的物質を得る。
A、実施例30〜32的調製方法
(1)処方量のTefose63、LabrafilM1944、ワセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、エチルパラベン及び/又は液体パラフィンをそれぞれ称量し、撹拌して混合させ、溶融するまで75〜80℃に加熱する。
(2)また、処方量のイコチニブ塩酸塩、水及び/又はグリセリンをそれぞれ称量し、撹拌して混合させ、60〜70℃に加熱して均一に撹拌する。
(3)ステップ(2)で得られた混合物を、ステップ(1)で得られる混合物に加えて20分間乳化し、室温まで水浴で冷却して、目的物質を得る。
(1)処方量のワセリン、ステアリルアルコール、液体パラフィン、及びエチルパラベンをそれぞれ称量し、撹拌して混合させ、溶融するまで75〜80℃に加熱する。
(2)また、処方量のグリセリン、トデシル硫酸ナトリウム、水、DMSO及び/又はプロピレングリコールをそれぞれ称量し、撹拌して混合させ、60〜70℃に加熱して均一に撹拌する。
(3)ステップ(2)で得られた混合物を、ステップ(1)で得られた混合物に加えて10〜30分間乳化する。
(4)ステップ(3)で得られた混合物に処方量のイコチニブ塩酸塩を加えて、引き続き10分間乳化し、室温まで冷却して、目的物質を得る。
(1)処方量のカルボマーを称量し、水で溶解させ、トリエタノールアミンを加えて、完全膨潤するまで撹拌する。
(2)また、処方量のイコチニブ塩酸塩を称量し、水を加えて、40℃で撹拌し、称量される処方量の水酸化ナトリウムを加えて、均一に撹拌する。
(3)さらに、処方量のクエン酸及び/又は残りのトリエタノールアミンをそれぞれ称量し、水で溶解させ、ステップ(2)で得られた溶液に滴下し、さらにステップ(1)で得られたカルボマー溶液を加えて、5分間乳化してから60〜70℃に加熱する。
(4)さらに、処方量のTefose63、LabrafilM1944、トデシル硫酸ナトリウム、ステアリルアルコール、セチルアルコール、液体パラフィン、エチルパラベン及び/又はグリセリンをそれぞれ称量して、均一に撹拌し、溶融するまで75〜80℃に加熱する。それをステップ(3)で得られた溶液に加えて15分間乳化し、水浴で撹拌して室温まで冷却して、目的物質を得る。
(1)それぞれ処方量のTefose63、LabrafilM1944、ワセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、大豆油、ステアリン酸、エチルパラベン及び/又は液体パラフィンをそれぞれ称量し、撹拌して混合させ、溶融するまで75〜80℃に加熱する。
(2)また、処方量のイコチニブ遊離塩基、トリエタノールアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、水及び/又はカルボマーをそれぞれ称量し、撹拌して混合させ、60〜70℃に加熱する。
(3)ステップ(2)で得られた混合物を、ステップ(1)で得られた混合物に加えて20分間乳化し、室温まで水浴で冷却して、目的物質を得る。
(1)処方量のワセリン、ステアリルアルコール、液体パラフィンとエチルパラベンをそれぞれ称量し、撹拌して混合させ、溶融するまで75〜80℃に加熱する。
(2)また、処方量のクエン酸、カルボマー、水及び/又はトリエタノールアミンをそれぞれ称量し、撹拌して混合させ、60〜70℃に加熱する。
(3)ステップ(2)で得られた混合物を、ステップ(1)で得られた混合物に加えて10分間乳化する。
(4)ステップ(3)で得られた混合物に処方量のイコチニブ遊離塩基を加えて、引き続き10分間乳化し、室温まで冷却して、目的物質を得る。
(1)処方量のTefose63、LabrafilM1944、蜜蝋、ポリジメチルシロキサン、ステアリルアルコール、液体パラフィン、エチルパラベン、安息香酸、トリクロロ‐tert‐ブタノール及び/又はクロロクレゾールをそれぞれ称量し、撹拌して混合させ、溶融するまで75〜80℃に加熱する。
(2)また、処方量のイコチニブ塩酸塩、イコチニブマレイン酸塩、イコチニブリン酸塩、トリエタノールアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、水及び/又はトデシル硫酸ナトリウムをそれぞれ称量し、撹拌して混合させ、60〜70℃に加熱する。
(3)ステップ(2)で得られた混合物を、ステップ(1)で得られた混合物に加えて20分間乳化し、室温まで冷却して、目的物質を得る。
イコチニブ塩酸塩100gをエタノール300mlと水200mlの混合溶剤に溶解させ、60℃で反応混合物のpHの測定値が13となるまで水酸化ナトリウムの水溶液(NaOH11.2g、水100ml)を一滴ずつ滴下する。1時間撹拌して室温まで冷却し、濾過して沈殿を純水で洗浄し、60℃より低い温度で8時間真空乾燥すると、イコチニブ遊離塩基90gが得られる。
まず、イコチニブ遊離塩基10mgをアセトン1mlに溶解させるとイコチニブ溶液が得られる。また、マレイン酸34.82mgをアセトン3mlに溶解すると0.1mol/Lのマレイン酸溶液が得られる。0.1mol/Lのマレイン酸溶液0.26mlをイコチニブ溶液に加えて、得られた反応混合物を24時間撹拌して反応させ、分離してイコチニブマレイン酸塩が得られる。
イコチニブ遊離塩基10mgをイソプロピルアルコール1mlに溶解させるとイコチニブ溶液が形成される。また、リン酸溶液18.9μLをイソプロピルアルコール3mlに加えると0.1mol/Lのリン酸溶液が調製される。0.1mol/Lのリン酸溶液0.26mlをイコチニブ溶液に加えて、得られた反応混合物を24時間撹拌して、分離してイコチニブリン酸塩が得られる。
試験材料:
試験医薬品:イコチニブ塩酸塩クリーム製剤、規格1g/100ml(1%)。
空白クリーム基剤群:活性組成(イコチニブ塩酸塩)を含有せずに他の各成分が同一である試験医薬品を選択した。
陽性対照薬:ハロメタゾンクリーム、規格15g:7.5mg、香港澳美製薬廠、調製番号0911501。
試験動物:ICRマウス、オス、30匹。
試験設備:オリンパス生物顕微鏡。
ICRマウス30匹(すべてオス)を3つの群にランダムに分けて、各群10匹とした。この3つの群は、空白クリーム基剤群、陽性薬ハロメタゾン軟膏群、及び1%イコチニブ塩酸塩クリーム群である。医薬品は尾部皮膚に塗られた。なお、毎回投薬する前に綿棒と水でマウス尾を軽く拭いた。各群のマウス尾部に毎回1層の薄層を塗布した。毎日2回、14日間連続投薬した。投薬が完了した後にマウスを殺処分して、マウス尾根部から1〜2cm離れた箇所で約1.5cm×0.2cmの大きさの皮膚を取って、4%ホルマリンで固定し、パラフィン包埋、切片、HE染色を行った。
試験材料:
試験医薬品:イコチニブ塩酸塩ゲル製剤:規格1g/100ml(1%)、規格1.5g/100ml(1.5%)。
空白ゲル基剤群:活性組成(イコチニブ塩酸塩)を含有せずに他の各成分が同一である試験医薬品を選択した。
陽性対照薬:クロベタゾールプロピオン酸エステルクリーム、規格10g:2mg(0.02%)、広東順峰薬業有限公司、調製番号20110304。
試験動物:ICRマウス、オス、40匹。
試験設備:生物顕微鏡。
ICRマウス40匹(すべてオス)を、空白ゲル基剤群、1%イコチニブ塩酸塩ゲル群、1.5%イコチニブ塩酸塩ゲル群、陽性薬クロベタゾールプロピオン酸エステルクリーム群という4つの群にランダムに分けて、各群10匹とした。医薬品は尾部皮膚に塗られた。なお、毎回投薬する前に綿棒と水でマウス尾を軽く拭いた。各群のマウス尾部に毎回1層の薄層を塗布した。毎日2回、14日連続投薬した。投薬が完了した後にマウスを殺処分して、マウス尾根部から1〜2cm離れた箇所で約1.5cm×0.2cmの大きさの皮膚を取って、4%中性ホルマリンで固定し、パラフィン包埋、切片、HE染色を行った。
試験材料:
試験医薬品:イコチニブ塩酸塩クリーム製剤:規格1g/100ml(1%)、規格2g/100ml(2%)、規格4g/100ml(4%)。
空白クリーム基剤群:活性組成(イコチニブ塩酸塩)を含有せず他の各成分が同一である試験医薬品を選択した。
陽性対照薬:カルシポトリオール軟膏、製造番号EH4129、アイルランド・レオ社。
試験動物:モルモット、250〜300g、雌雄が半々で70匹。
試験設備:生物顕微鏡。
5%プロプラノロール擦剤:塩酸プロプラノロール5gを適量の50%エタノールに溶解させて、ラウロカプラム(Azone‐プロピレングリコール)5mlを複合促進剤として加え、ポリビニルピロリドン(PVP‐K30)5gを成膜材料として加え、最後に100mlとなるように50%エタノール液を加えて、均一に撹拌して得られたものである。
群2vs.群3=0.560;群2vs.群4=0.000;群2vs.群5=0.000;群2vs.群6=0.000;群2vs.群7=0.008;
群3vs.群4=0.000;群3vs.群5=0.000;群3vs.群6=0.000;群3vs.群7=0.001;
群4vs.群5=0.250;群4vs.群6=0.003;群4vs.群7=0.000;
群5vs.群6=0.075;群5vs.群7=0.000。
Claims (36)
- チロシンキナーゼを抑制する活性成分と外用製剤の添加剤を含む皮膚外用医薬組成物であって、前記活性成分がイコチニブ遊離塩基、イコチニブ塩酸塩、イコチニブマレイン酸塩、又はイコチニブリン酸塩であることと、前記添加剤に、分散媒、乳化剤及び/又はその他の薬学的に許容される外用製剤の添加剤のうち一種又は複数種が含まれており、
前記活性成分の含有量が0.3〜5質量%であり、
前記分散媒が水溶性基剤及び/又は油性基剤であり、
前記水溶性基剤の含有量が40〜100質量%であり、
前記油性基剤の含有量が9〜11質量%であり、
前記乳化剤の含有量が10〜15質量%であることとを特徴とする、医薬組成物。 - 前記活性成分の含有量が0.9〜4.3質量%であることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記水溶性基剤に、水、グリセリン、ゼラチン、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、DMSO、及び/又はセルロース誘導物が含まれることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記水溶性基剤の含有量が65〜85質量%であることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記油性基剤に、炭化水素系基剤、油脂系基剤、脂質系基剤、及び/又は有機ケイ素酸化物の重合体が含まれることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記炭化水素系基剤に、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及び/又は液体パラフィンが含まれることと、前記油脂系基剤に、大豆油、ヒマシ油、モノ・ジステアリン酸グリセリル、及び/又はワセリンが含まれることと、前記脂質系基剤に、ラノリン及び/又は蜜蝋が含まれることと、前記有機ケイ素酸化物の重合体はジメチルシロキサンの重合体であることとを特徴とする、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記乳化剤がアニオン系乳化剤及び/又はノニオン系乳化剤であることを特徴とする、請求項1−6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アニオン系乳化剤が一価石鹸類及び/又は脂肪族アルコール硫酸エステル類であることと、前記ノニオン系乳化剤が高級脂肪酸ポリオールエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、及び/又はポリオキシエチレンエーテル誘導物であることとを特徴とする、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記一価石鹸類がステアリン酸ナトリウムであることと、前記脂肪族アルコール硫酸エステル類がドデシル硫酸ナトリウム及び/又はセチル硫酸ナトリウムであることと、前記高級脂肪酸ポリオールエステルがセチルアルコール、ステアリルアルコール、ステアリン酸グリセリル、ポロキサマー、ポリソルベート80、ポリソルベート60、及び/又はポリソルベート85であることと、前記ポリオキシエチレンエーテル誘導物がPeregal Oであることと、前記ポリエチレングリコール脂肪酸エステルがポリエチレングリコール‐7‐ステアレート及び/又はオレイン酸マクロゴールグリセリドであることとを特徴とする、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記その他の薬学的に許容される外用製剤の添加剤が懸濁化剤であることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記懸濁化剤が高分子懸濁化剤であることを特徴とする、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記高分子懸濁化剤がカルボマー、ポリビニルピロリドン、グルカン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又はメチルセルロースであることを特徴とする、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記懸濁化剤の含有量が0〜8.5質量%であることを特徴とする、請求項10〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記懸濁化剤の含有量が0〜0.1質量%であることを特徴とする、請求項10〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記その他の薬学的に許容される外用製剤の添加剤がpH調節剤であることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記pH調節剤が塩基、酸、及び/又は緩衝液であることを特徴とする、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び/又は水酸化アンモニウムから選択されることと、前記緩衝液が弱塩基と弱酸からなる緩衝対から選択されることとを特徴とする、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記弱酸がクエン酸、フタル酸水素カリウム、及び/又は酢酸から選択されることと、前記弱塩基がトリエタノールアミン、ジエタノールアミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、及び/又は酢酸ナトリウムから選択されることとを特徴とする、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記pH調節剤の含有量が0〜12.8質量%であることを特徴とする、請求項15〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記pH調節剤の含有量が0.2〜1.5質量%であることを特徴とする、請求項15〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記その他の薬学的に許容される外用製剤の添加剤が防腐剤であることを特徴とする、請求項1〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記防腐剤がパラオキシ安息香酸エステル類及び/又はソルビン酸及びその塩類から選択されることを特徴とする、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記防腐剤がエチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、クロロクレゾール、及び/又はトリクロロ‐tert‐ブタノールから選択されることを特徴とする、請求項21又は22に記載の医薬組成物。
- 前記防腐剤の含有量が0〜0.3質量%であることを特徴とする、請求項21〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記その他の薬学的に許容される外用製剤の添加剤が皮膚透過吸収促進剤であり、前記皮膚透過吸収促進剤がTranscutol P及び/又はLabrasolから選択されることを特徴とする、請求項1〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記皮膚透過吸収促進剤の含有量が15〜30質量%であることを特徴とする、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が軟膏剤であることを特徴とする、請求項1〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記軟膏剤がクリームであることを特徴とする、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物がゲル剤であることを特徴とする、請求項1〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ゲル剤が透明ゲル剤であることを特徴とする、請求項29に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜30のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、非悪性の過形成症又は腫瘍、及びその合併症を治療するための医薬。
- 前記非悪性の過形成症が良性の表皮過形成であることを特徴とする、請求項31に記載の医薬。
- 前記非悪性の過形成症が皮膚病であることを特徴とする、請求項31又は32に記載の医薬。
- 前記皮膚病に、乾癬、硬皮症、及び/又は糖尿病による皮膚病が含まれることを特徴とする、請求項33に記載の医薬。
- 前記皮膚病が乾癬であることを特徴とする、請求項33又は34に記載の医薬。
- 前記腫瘍及びその合併症が皮膚腫瘍及びその合併症であることを特徴とする、請求項31に記載の医薬。
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