CN116492293A - 一种含托法替尼的局部用药的药物组合物、制剂及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物,原料以重量百分比计包括:0.6%~2.9%酒石酸托法替尼;5%~30%二乙二醇单乙基醚;5%~20%乳化剂;31.1%~77.4%纯化水;所有原料的重量百分数之和为100%。本发明还公开了由上述组合物得到的药物制剂以及应用。本发明选用的酒石酸托法替尼,具有更好的稳定性和优异的皮肤中的潴留量;同时由本发明所述的药物组合物制备的制剂在透皮实验中表现出更佳的皮肤内药物暴露,且药物进入循环系统的风险较低;且具有抗炎效果,对皮肤没有明显的刺激作用。本发明的制剂可用于治疗和预防包括白癜风、斑秃、硬皮病、银屑病、特应性皮炎等自身免疫性疾病。
Description
技术领域
本发明属于药物组合物研发技术领域,具体是涉及一种含托法替尼药学上可接受的盐的药物组合物、制剂及应用。所述药物组合物用于治疗和/或预防自身免疫性疾病药物中的应用。
背景技术
托法替尼是一种JAK抑制剂,可有效抑制JAK1和JAK3的活性,阻断多种炎性细胞因子的信号转导。研究表明托法替尼可用于器官移植,异种移植,狼疮,多发性硬化症,类风湿性关节炎,牛皮癣,银屑病关节炎,1型糖尿病以及其他类型糖尿病,癌症,哮喘,特应性皮炎(Atopic Dermatiitis,又称特异性皮炎),自身免疫性甲状腺疾病,溃疡性结肠炎,克罗恩氏病,阿尔茨海默氏病,白血病和其他需要免疫抑制的适应症等疾病。至今已有多组临床实验数据NCT03800979、NCT02312882证实外用JAK抑制剂可用于治疗斑秃、白癜风、特应性皮炎、银屑病等炎症疾病。托法替尼的结构式如下式(1)所示,其化学名为3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基)-3-氧代丙腈,化学式C16H2ON6O,结构式(I):
枸橼酸托法替尼已经在美国获批。以片剂形式销售,每日两次,用以治疗类风湿关节炎等。目前研究证明,口服枸橼酸托法替尼有较多副作用。例如上呼吸道感染、感冒、头痛、恶性肿瘤和淋巴增生性疾病等症状。目前学界已有提出使用局部制剂来避免口服所造成的副作用。专利CN103459394B公开了结晶和非结晶形式的托法替尼,以局部软膏形式用于治疗牛皮癣,但在实施例15中,游离态托法替尼的稳定性较差,在40℃储存4周,纯度仅为97.3%。专利TW201940174A公开了柠檬酸托法替尼制作的局部配方用于治疗白癜风与特应性皮炎。专利公开了以二甲基亚砜作为其原料药的溶剂使用,用量较大45%。考虑到二甲基亚砜有局部毒性作用和低的全身毒性。二甲基亚砜主要刺激皮肤,产生红肿、灼烧、瘙痒、结垢、引起荨麻疹等(R.C.罗,P.J.舍斯基,P.J.韦勒.药物辅料手册[M].北京:化学工业出版社,2005:256)。
因此,考虑专利文献CN103459394B、TW201940174A的局限性,在本领域中亟需更高稳定性、高保留率、低刺激性的托法替尼外用制剂以治疗自身免疫性疾病。
发明内容
本发明的目的是提供了一种含托法替尼药学上可接受的盐的药物组合物,该组合物稳定性高,安全性好,溶解性佳,且具有显著的抗炎效果。
为了实现上述发明目的,本发明提供一种药物组合物,原料以重量百分比计包括:
0.6%~2.9%酒石酸托法替尼;
5%~30%二乙二醇单乙基醚;
5%~20%乳化剂;
31.1%~77.4%纯化水;
所有原料的重量百分数之和为100%。
作为进一步优选,所述的酒石酸托法替尼的重量百分比为1%~2.5%,作为更进一步优选,所述的酒石酸托法替尼的重量百分比可选自1%、1.5%、2%、2.5%。
作为进一步优选,所述的二乙二醇单乙基醚的重量百分比为10%~25%,作为更进一步优选,所述的二乙二醇单乙基醚的重量百分比为10%~20%,作为更进一步的优选,所述的二乙二醇单乙基醚的重量百分比可选自10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%。
作为一种实施方案,药物组合物中,所述乳化剂选自聚乙二醇-7-硬脂酸酯、硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶中的一种或多种。
作为进一步优选,在所述的药物组合物中,所述的乳化剂优选聚乙二醇-7-硬脂酸酯。
作为优选,在所述的药物组合物中,聚乙二醇-7-硬脂酸酯的重量百分比含量为8%~15%,进一步优选,在所述的药物组合物中,聚乙二醇-7-硬脂酸酯的重量百分比含量可选自8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%。
作为优选,所述的药物组合物还包括赋形剂。
作为优选,所述赋形剂包括溶剂、稀释剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、抗菌剂、遮光剂、着色剂、凝胶剂、调味剂、pH调节剂以及其他适用的油性物质、水性物质中的一种或多种。
作为优选,在所述药物组合物中,所述赋形剂的重量百分比含量为8~16%。
作为优选,在所述药物组合物中,所述的抗氧化剂包括丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯中的一种或两种的混合物。
作为优选,在所述的药物组合物中,抗氧化剂的重量百分比含量为0%~0.5%,进一步优选,抗氧化剂的重量百分比含量为0%~0.2%;作为一种选择,在所述的药物组合物中,抗氧化剂的重量百分比含量为0.1%~0.2%。。
作为优选,丁基羟基茴香醚的重量百分比含量为0.1%、0.2%。
作为优选,丁基羟基甲苯的重量百分比含量为0.02%、0.05%、0.1%。
作为优选,在所述药物组合物中,所述的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种的混合物。
作为优选,在所述药物组合物中,所述的防腐剂的重量百分比含量为0%~0.5%;作为优选,所述的防腐剂的重量百分比含量为0.1%~0.5%,进一步优选,防腐剂的重量百分比含量选自0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%。
作为优选,在所述药物组合物中,所述的对羟基苯甲酸甲酯的重量百分比含量选自0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%。
作为优选,在所述药物组合物中,所述的对羟基苯甲酸丙酯的重量百分比含量选自0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%。
作为优选,在所述药物组合物中,所述的油性物质包括十六醇、二甲硅油、轻质液体石蜡中的一种或多种。
作为优选,在所述药物组合物中,所述的油性物质的重量百分比含量为10%~15%,进一步优选,所述的油性物质的重量百分比含量为12%~14%。
作为优选,在所述药物组合物中,所述的十六醇的重量百分比含量为3%~5%,作为一种具体实施方案,所述十六醇的重量百分比含量选自3%、4%、5%。
作为优选,在所述药物组合物中,所述的二甲硅油的重量百分比含量为1%。
作为优选,在所述药物组合物中,所述的轻质液体石蜡的重量百分比含量为8%。
作为优选,本发明所述的组合物包括:(a)治疗有效量的托法替尼托法替尼药学上可接受的盐;(b)二乙二醇单乙基醚;(c)任选地,乳化剂;(d)任选地,防腐剂;(e)任选地,抗氧化剂;(f)任选地,油性物质;(g)任选地,纯化水;(h)任选地,一种或多种其他药学上可接受的其他赋形剂。
作为优选,所述的药物组合物,按照重量百分比计,包括:
(a)1%~2.5%酒石酸托法替尼;
(b)5%~30%二乙二醇单乙基醚;
(c)8%~15%聚乙二醇-7-硬脂酸酯;
(d)任选地,10%~15%油性物质;
(e)任选地,0%~0.5%抗氧化剂;
(f)任选地,0.1%~0.5%防腐剂;和
(g)36%~75.9%纯化水。
作为进一步优选,所述的药物组合物,按照重量百分比计,包括:
(a)1%~2.5%酒石酸托法替尼;
(b)10%~25%二乙二醇单乙基醚;
(c)10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯;
(d)12%~14%油性物质;
(e)0%~0.2%抗氧化剂;
(f)0.2%~0.4%防腐剂;和
(g)45.9%~66.8%纯化水。
作为进一步优选,所述的药物组合物,按照重量百分比计,包括:
(a)1%酒石酸托法替尼;
(b)10%~20%二乙二醇单乙基醚;
(c)10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯;
(d)12%~14%油性物质;
(e)0%~0.2%抗氧化剂;
(f)0.2%~0.4%防腐剂;和
(g)52.4%~66.8%纯化水。
作为进一步优选,所述的药物组合物,按照重量百分比计,包括:1%酒石酸托法替尼、10%的二乙二醇单乙基醚、10%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和62.4%~66.8%纯化水,或者包括1%酒石酸托法替尼、15%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和57.4%~61.8%纯化水,或者包括1%酒石酸托法替尼、20%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和52.4%~56.8%纯化水。
作为优选,所述的药物组合物,按照重量百分比计,包括:
(a)1.5%酒石酸托法替尼;
(b)10%~20%二乙二醇单乙基醚;
(c)10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯;
(d)12%~14%油性物质;
(e)0%~0.2%抗氧化剂;
(f)0.2%~0.4%防腐剂;和
(g)51.9%~66.3%纯化水。
作为进一步优选,所述的药物组合物,按照重量百分比计,包括:1.5%酒石酸托法替尼、10%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和61.9%~66.3%纯化水,或者包括1.5%酒石酸托法替尼、15%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和56.9%~61.3%纯化水,或者包括1.5%酒石酸托法替尼、20%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和51.9%~56.3%纯化水。
作为优选,所述的药物组合物,按照重量百分比计,包括:
(a)2%酒石酸托法替尼;
(b)10%~20%二乙二醇单乙基醚;
(c)10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯;
(d)12%~14%油性物质;
(e)0%~0.2%抗氧化剂;
(f)0.2%~0.4%防腐剂;和
(g)51.4%~65.8%纯化水。
作为进一步优选,所述的药物组合物,按照重量百分比计,包括:2%酒石酸托法替尼、10%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和61.4%~65.8%纯化水,或者包括2%酒石酸托法替尼、15%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和56.4%~60.8%纯化水,或者包括2%酒石酸托法替尼、20%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和51.4%~55.8%纯化水。
作为优选,所述的药物组合物,按照重量百分比计,包括:
(a)2.5%酒石酸托法替尼;
(b)10%~20%二乙二醇单乙基醚;
(c)10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯;
(d)12%~14%油性物质;
(e)0%~0.2%抗氧化剂;
(f)0.2%~0.4%防腐剂;和
(g)50.9%~65.3%纯化水。
作为进一步优选,所述的药物组合物,按照重量百分比计,包括:2.5%酒石酸托法替尼、10%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和60.9%~65.3%纯化水,或者包括2.5%酒石酸托法替尼、15%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和55.9%~60.3%纯化水,或者包括2.5%酒石酸托法替尼、20%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和50.9%~55.3%纯化水。
作为进一步优选,所述的药物组合物中,聚乙二醇-7-硬脂酸酯的重量百分比含量可独立地选自8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%或15%;所述的十六醇的重量百分比含量可独立地选自3%、4%或5%;所述的二甲硅油的重量百分比含量可独立地选自1%;所述的轻质液体石蜡的重量百分比含量可独立地选自8%;所述的丁基羟基茴香醚的重量百分比含量可独立地选自0.1%或0.2%;所述的丁基羟基甲苯的重量百分比含量可独立地选自0.02%、0.05%或0.1%;所述的对羟基苯甲酸甲酯的重量百分比含量可独立地选自0.1%、0.2%、0.3%、0.4%或0.5%;所述的对羟基苯甲酸丙酯的重量百分比含量可独立地选自0.1%、0.2%、0.3%、0.4%或0.5%。上述组分中十六醇、二甲硅油、轻质液体石蜡可以选择添加一种或多种;丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯可以选择添加一种或多种;对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯可以选择添加一种或多种;
其中,聚乙二醇-7-硬脂酸酯、油性物质、抗氧化剂、防腐剂、纯化水的含量是独立选择的。
本发明的还提供了一种制剂,由上述药物组合物制备而来。
作为优选,所述制剂优选为乳膏剂、溶液剂、悬浮液剂、油膏剂、洗剂、糊剂、硬膏剂、涂剂或凝胶剂。
作为优选,所述制剂为外用制剂。进一步优选为局部制剂,可以采取适于局部施用至身体表面的组合物的形式使用。
作为进一步优选,该外用制剂为乳膏剂。
本发明还提供了本发明所述的组合物在制备治疗和/或预防自身免疫性疾病药物中的应用。
所述的自身免疫性疾病包括白癜风、斑秃、特应性皮炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、炎性肠炎、克罗恩氏病、结肠炎、自身免疫性溶血性贫血、强直性脊柱炎、天疱疮、荨麻疹、哮喘、视神经炎、银屑病慢性阻塞性气道疾病、皮炎症、硬皮症。
所述自身免疫性疾病优选为白癜风、特应性皮炎、斑秃、银屑病、皮炎症、硬皮症。
术语
本发明使用的术语“托法替尼”是指托法替尼游离碱、药学上可接受的盐、立体异构体或其立体异构体的混合物。
本发明中,所述酒石酸可以是L-酒石酸,D-酒石酸,或者外消旋体,或者L-酒石酸和D-酒石酸任意比例的混合物。
本发明所述托法替尼药学上可接受的盐,可以由托法替尼与对应的酸反应得到。
本发明所使用的术语“有效治疗量”是指减轻一种或多种疾病症状的用量。
本发明所使用的术语“降解产物”是指在药品生产或者运输储存过程中的会影响药品功效的有害化学物质或者杂质。它会由于温度、pH、湿度、光照、赋形剂等因素影响而改变。
所述赋形剂实际使用时,可能具有单独一种赋形剂的功能,也可能同时兼做其他赋形剂的功能,比如对于某一个乳化剂,它可能只有乳化的功能,也可能既具有乳化的功能,也同时具有溶解的作用或者同时兼具稀释剂的作用,甚至可能具有抗氧化剂或者抗菌剂的作用。
本发明的促渗剂也可以兼做赋形剂的功能,比如具有溶剂的功能等。
本发明配方所使用的药学上可接受的赋形剂可以有多种方式。例如,水性物质也可以用作为稳定剂、而促渗剂也可以作为溶剂或者稀释剂等。其中水性物质优选为二乙二醇单乙基醚、丙二醇、甘油、聚乙二醇、异丙醇、甲醇、吡咯烷酮羧酸钠、2-羟丙基-γ-环糊精、丙酮、纯净水、乙醇、丙醇、丁二醇或上述化合物中的两种或两种以上组合。当然实际加工时,其他赋形剂也可以同时起到溶剂试剂的作用。
其中螯合剂优选为四乙酸二氨基乙烷、丁二酸、曲恩碱、次氮基三乙酸、反式-二氨基环己烷四乙酸(DCTA)、二亚乙基三胺五乙酸、双(氨基乙酰基)乙二醇醚-N,N,N',N'-四乙酸、亚氨基二乙酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸中的一种或者多种。
其中乳化剂优选为聚乙二醇—7硬脂酸酯、硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶的一种或者多种。所述乳化剂的加入量根据乳化剂种类的不同可以进行调整,一般加入量为0.5~20%之间。
其中抗菌剂优选为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、环氧乙烷、苯酚、苯甲酸。其中油性基质优选为凡士林、羊毛脂、脂肪醇、矿物油、甘油三酯和硅油。
其中稀释剂优选为甘油、丙二醇、纯化水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠、十六醇、十八醇、白凡士林、液体石蜡、羊毛酯、蜂蜡、醇蜡、硬脂酸、二甲基硅油、聚山梨酯、脂肪酸、油醇、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、水等。占配方总重量的50%w/w~85%w/w。上述氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠也可以同时兼做pH调节剂。
其中防腐剂优选为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、环氧乙烷、苯酚、苯甲酸。优选的对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸乙酯的组合。防腐剂浓度优选为0.1%w/w至5%w/w,根据配方总重量,优选为0.1%w/w至1%w/w。
其中抗氧化剂优选为丁基羟基茴香醚(叔丁基-4-羟基茴香醚,BHA(包括3-BHA或2-BHA))和丁基羟基甲苯(BHT)以及维生素E衍生物(比如维生素E醋酸酯)以及维生素C衍生物(如维生素C钠)。根据配方总重量,优选为0.0%w/w至5.0%w/w。
其中所述pH调节剂优选为药物中常用的pH调节剂,包括无机酸或者无机碱,比如氢氧化钠、氢氧化钾,碳酸氢钠、碳酸钠等。所述pH调节剂加入量为保持组合物的pH优选为6~8。
其他赋形剂成分的具体组份和加入量均可根据需要,同时参考现有技术进行选择。
研究已证明,口服枸橼酸托法替尼可能带来上呼吸道感染、感冒、头痛等副作用;而游离态托法替尼的外用制剂稳定性较差(CN103459394B);枸橼酸托法替尼乳膏(TW201940174A)采用了二甲基亚砜作为溶剂,具有较高刺激性。因此,在本领域中需要具有更高保留率、低刺激性、高稳定性的托法替尼外用制剂以治疗自身免疫性疾病保证药物的安全性和良好的药效。
本发明选用的酒石酸托法替尼,具有更好的稳定性,增加了其在皮肤中的潴留量,同时保证了药物的安全性和良好的药效,本发明筛选出二乙二醇单乙基醚作为溶剂、促渗剂,对皮肤也无刺激性;同时由本发明所述的药物组合物制备的制剂在透皮实验中表现出更佳的皮肤内药物暴露,且不增加透皮扩散池内药物浓度,表明药物进入循环系统的风险较低;且由该制剂在二硝基氯苯诱导的BALB/c小鼠特异性皮炎,具有抗炎效果,在二硝基氯苯诱导的SD大鼠特异性皮炎中,同样具有抗炎效果。在家兔刺激性反应中,酒石酸托法替尼乳膏对皮肤没有明显的刺激作用,本发明的制剂还能减少白癜风患者的白斑面积,可用于治疗和预防包括白癜风、斑秃、硬皮病、银屑病、特应性皮炎等自身免疫性疾病。
具体实施方式
在以下内容段落中描述了用于本发明的详细技术和优选实施例,目的是使本领域技术人员更好地理解了所要求保护的技术方案。本发明将在以下示例中进一步说明。然而,这些例子只是为了说明目的。不是以任何方式限制本发明的范围。
实施例1:托法替尼盐型的合成
酒石酸托法替尼的合成(1)
将750mg(2.4mmol)游离态托法替尼与432mg(2.85mmol)酒石酸加入38mL烧瓶,加入12mL丙酮,搅拌并加热至40℃反应2h,冷却至室温,过滤并收集固体,常温减压干燥的产物1054mg,收率94.9%。
硫酸托法替尼的合成
将560mg(1.8mmol)游离态托法替尼与50μL(0.9mmol)硫酸加入25mL烧瓶,加入7.5mL丙酮,搅拌并加热至40℃反应2h,冷却至室温,过滤并收集固体,常温减压干燥的产物558mg,收率96.5%。
磷酸托法替尼的合成
将560mg(1.8mmol)游离态托法替尼与134μL(2.0mmol)磷酸加入25mL烧瓶,加入7.5mL丙酮,搅拌并加热至40℃反应2h,冷却至室温,过滤并收集固体,常温减压干燥的产物689mg,收率93.3%。
枸橼酸托法替尼的合成
将560mg(1.8mmol)游离态托法替尼与133μL(2.0mmol)枸橼酸加入25mL烧瓶,加入7.5mL丙酮,搅拌并加热至40℃反应2h,冷却至室温,过滤并收集固体,常温减压干燥的产物882mg,收率93.8%。
实施例2:不同外用制剂的制备
表1-1酒石酸托法替尼的乳膏配方
表1-1中各组份的百分比是以油相和水相的总量为基准计算得到。
表1-2酒石酸托法替尼的乳膏配方
表1-2中各组份的百分比是以油相和水相的总量为基准计算得到。
表1-3酒石酸托法替尼的乳膏配方
表1-3中各组份的百分比是以油相和水相的总量为基准计算得到。
表1-4酒石酸托法替尼的乳膏配方
表1-4中各组份的百分比是以油相和水相的总量为基准计算得到。
表1-5酒石酸托法替尼的乳膏配方
表1-5中各组份的百分比是以油相和水相的总量为基准计算得到。
表1-6酒石酸托法替尼的乳膏配方
表1-6中各组份的百分比是以油相和水相的总量为基准计算得到。
表1-7酒石酸托法替尼的乳膏配方
表1-7中各组份的百分比是以油相和水相的总量为基准计算得到。
表1-8酒石酸托法替尼的乳膏配方
表1-8中各组份的百分比是以油相和水相的总量为基准计算得到。
表1-9托法替尼盐的乳膏配方
表1-9中各组份的百分比是以油相和水相的总量为基准计算得到。
表1-10托法替尼盐的乳膏配方
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表1-10中各组份的百分比是以油相和水相的总量为基准计算得到。
表1-11托法替尼盐的乳膏配方
表1-11中各组份的百分比是以油相和水相的总量为基准计算得到。
以总投料量为100g计算,按照表1-1至表1-11所示物料比:
1、取处方量油相置于100ml烧杯中,60~85℃搅拌加热溶解。
2、取处方量水相置于100ml烧杯中,60~85℃搅拌,溶解至澄清。
3、在60~85℃搅拌状态下,将水相、油相混合均匀,并置于剪切机下,保持剪切状态5-30min。
4、将剪切完后的乳膏冷却搅拌至室温后,灌装至10ml铝管中。
处方批号L1为CN111670036A公开的托法替尼局部调配物P8,按照CN111670036A的方法进行制备。
实施例3:酒石酸托法替尼外用制剂稳定性研究
选择CN 103459394 B专利文献中的实施例15数据作为对比例,比较本发明乳膏样品A5、B5、C2、C5、E5、F5、G5、I1、I2、I3与对比例在40℃±2℃,75%RH±5%RH条件下放置30天后,处方纯度降低的百分比。
表2存放30天处方稳定性研究
本发明的托法替尼药学上可接受的盐稳定性明显高于游离态,托法替尼药学上可接受的盐所制得的处方在40℃条件放置1个月,稳定性高,未发生降解,纯度均在99.0%以上。相较之下,游离体托法替尼乳膏(处方I1)的纯度仅为97.6%,对比例也仅为97.3%。(参考CN103459394 B实施例)。
实施例4:不同托法替尼盐制成乳膏的稳定性试验
不同托法替尼盐制成乳膏在25℃±2℃,60%RH±5%RH存储3月后观察析晶情况。
表3不同托法替尼盐制成乳膏的稳定性测试
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乳膏在贮存过程中若出现析晶情况,该质量问题会影响乳膏的应用,因此本发明根据不同托法替尼盐制成乳膏在25℃存储3月后观察析晶情况,根据结果可知,在二乙二醇单乙基醚作用下,酒石酸托法替尼乳膏是稳定的,没有出现析出晶体的情况;而枸橼酸托法替尼乳膏、磷酸托法替尼乳膏、硫酸托法替尼乳膏均出现了析出晶体的情况。
实施例5:托法替尼乳膏在皮肤内渗透数据
选用小香猪皮作为透皮实验皮肤,用以测试不同处方的托法替尼在皮肤中的渗透情况。具体而言,渗透池选用垂直扩散池,渗透池体积6.5cm3,池口面积2.2cm2,受体溶液为PBS缓冲溶液(pH=7.4),皮肤为8月龄小香猪的背部皮肤,去毛后取厚度1400μm皮肤进行实验。取乳膏约0.2g置于小香猪皮肤上,12h后取下皮肤剪碎用有机溶剂超声1h提取,样品过滤后用液相色谱法测定含量。
表4-1不同处方托法替尼乳膏在皮肤内渗透数据对比
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表4-2不同处方托法替尼乳膏在皮肤内渗透数据对比
表4-3不同处方托法替尼乳膏在皮肤内渗透数据对比
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表4-4不同处方托法替尼乳膏在皮肤内渗透数据对比
注:其中“皮肤内潴留量(μg/g)”由“皮肤内潴留量(μg/cm2)”转化而来,采用的小香猪皮其每平方厘米的皮肤为0.206g。
根据透皮实验数据,本发明的A5、A6、A7、B5、C1、C5、C7、G5、G6、G7处方在皮肤内潴留量明显高于枸橼酸托法替尼处方(I2),说明在促渗剂二乙二醇单乙基醚的作用下,对酒石酸托法替尼透过皮肤有明显的促进作用。而与游离态托法替尼的处方I1相比,A1、A3、A7、C1、C5、C7、E4、F1、F5、I3处方在皮肤内潴留量/透过量比值为50倍以上(I1仅为1.4倍),说明采用二乙二醇单乙基醚作为促渗剂时,游离态托法替尼过度吸收至循环系统的风险显著降低,提高了药物使用过程中的安全性。
实施例6:SD大鼠特异性皮炎试验
采用DNCB丙酮-DMSO(9:1)溶液致敏和激发大鼠皮肤建立大鼠变应性接触性皮炎(ACD)模型。大鼠适应性饲养一周后,于实验前1天,各组大鼠腹部先用剃毛刀除去长毛,再用脱毛膏脱去短毛,范围约2cm×2cm。实验第1天,各组大鼠在腹部脱毛部位均匀涂以7%DNCB丙酮-DMSO溶液50μL致敏。实验第2天,各组大鼠在腹部脱毛部位均匀涂以1% DNCB丙酮-DMSO溶液50μL重复强化致敏1次。实验第5、6、7天,每日大鼠右耳滴涂1% DNCB丙酮-DMSO溶液20μL进行激发,左耳滴涂丙酮-DMSO(9:1)溶液20μL作为对照。大鼠右耳出现明显红斑、肿胀,制得DNCB诱发的ACD大鼠模型。各给药组大鼠右耳分别擦涂相应乳膏,第一次给药在激发前6~8h,激发后每天擦涂2次,上、下午各1次,连续给药4天。每项根据症状的轻重程度评为0~3分:0(无症状)、1(轻度)、2(中度)、3(重度),以三项评分相加所得总分评估皮损的严重程度。发前、末次给药后,用电子数显卡尺分别测量每组大鼠左、右耳中部的厚度,平行测量2次,取平均值,计算耳厚度差(右耳厚度-左耳厚度)。
表5酒石酸托法替尼对SD大鼠特异性皮炎临床评分的影响
组别 | 耳厚度差 | 评分 | 组别 | 耳厚度差 | 评分 |
正常对照 | 0.00 | 0.0 | F5 | 0.38 | 3.9 |
模型对照 | 0.72 | 8.6 | G5 | 0.41 | 4.2 |
G3 | 0.40 | 4.1 | I3 | 0.33 | 3.6 |
A1 | 0.28 | 3.3 | I5 | 0.36 | 3.8 |
A2 | 0.25 | 3.2 | H3 | 0.38 | 4.1 |
A3 | 0.33 | 3.5 | H6 | 0.35 | 3.9 |
A5 | 0.35 | 3.7 | G4 | 0.40 | 4.5 |
B2 | 0.30 | 3.3 | C7 | 0.36 | 3.7 |
B5 | 0.34 | 3.6 | D1 | 0.67 | 7.4 |
C5 | 0.37 | 3.7 | D2 | 0.60 | 6.6 |
E4 | 0.36 | 3.6 | H1 | 0.66 | 7.3 |
E5 | 0.35 | 3.8 | H2 | 0.58 | 6.5 |
G7 | 0.40 | 4.3 | D5 | 0.56 | 6.3 |
C1 | 0.35 | 3.5 | I1 | 0.64 | 7.3 |
C2 | 0.34 | 3.4 | I2 | 0.62 | 7.1 |
F4 | 0.36 | 4.0 | I6 | 0.54 | 6.5 |
根据酒石酸托法替尼对SD大鼠特异性皮炎结果,本发明含二乙二醇单乙基醚的酒石酸托法替尼相较于模型对照组,对SD大鼠特异性皮炎具有好的抗炎效果。
实施例7:BALB/c小鼠特异性皮炎试验
取BALB/c雌性小鼠,随机分成3组,分别为正常对照组、模型对照组、酒石酸托法替尼乳膏组。首次给药前1天用剃毛刀及脱毛膏去除小鼠背部毛发,面积约为3cm×3cm。实验第1天开始采用梯度浓度DNCB(浓度分别为1.5%、1.0%、0.5%、0.3%)200μl连续刺激小鼠背部脱毛区域,连续4天。第5~11天,各组小鼠不做任何处理,第12天开始继续用梯度浓度DNCB重复刺激4天。第16天各给药组小鼠开始给药(分析天平定量称取后涂抹给药),其中模型对照组及正常对照组小鼠不做处理,酒石酸托法替尼乳膏组连续给药7天,给药剂量为0.2g/只/天。实验第16天开始给药后,每天记录小鼠体重,同时进行小鼠背部皮肤临床评分,根据3种临床症状进行判定:红斑、增厚、结痂/鳞屑。每项根据症状的轻重程度评为0~3分:0(无症状)、1(轻度)、2(中度)、3(重度),以三项评分相加所得总分评估皮损的严重程度。
表6酒石酸托法替尼对特异性皮炎小鼠皮肤临床评分的影响
组别 | 给药1d | 给药7d | 组别 | 给药1d | 给药7d |
正常对照 | 0.0 | 0.0 | C1 | 8.5 | 3.5 |
模型对照 | 8.6 | 6.6 | C2 | 8.6 | 3.6 |
A1 | 8.7 | 3.1 | F5 | 8.7 | 3.9 |
A2 | 8.7 | 3.0 | G5 | 8.6 | 4.1 |
A3 | 8.6 | 3.2 | I3 | 8.7 | 3.2 |
A5 | 8.7 | 3.3 | I5 | 8.6 | 3.8 |
B5 | 8.6 | 3.4 | H3 | 8.7 | 4.0 |
C3 | 8.7 | 3.6 | H6 | 8.7 | 3.9 |
C5 | 8.7 | 3.5 | G3 | 8.7 | 4.2 |
E4 | 8.7 | 3.8 | G4 | 8.6 | 4.2 |
E5 | 8.5 | 3.7 | B2 | 8.7 | 3.6 |
I1 | 8.7 | 6.1 | I2 | 8.7 | 6.0 |
根据酒石酸托法替尼对BALB/c小鼠特异性皮炎试验,相对模型对照组,本发明酒石酸托法替尼对BALB/c小鼠特异性皮炎具有好的疗效。
实施例8:巴马小型猪的毒代动力学
根据性别及体重挑选4只动物入组,给药前用电推剪去除给药部位的被毛(去毛面积30*40cm2),给药时保定动物,将给药制剂涂抹在给药部位,给药部位为脊柱两侧的2块10*30cm2的皮肤,标记给药部位后,用玻璃纸覆盖后,再进行固定。在脊柱两侧的2块10*30cm2的皮肤,给药剂量10mg/cm2(处方A1、A5、C1、C5、E5、G5),给药后6h±30min用水进行清洗。静脉取血,D1给药前和给药后0.5hr、1hr、2hr,4hr,6hr,8hr,12hr,24hr,进行血样的检测。
试验结果表明:未检测到血浆中药物的浓度(低于检测限)。
实施例9:家兔皮肤刺激性试验
取健康的新西兰兔4只,雌雄各半,采用同体左右侧自身对比,供试品给药侧(兔背部左侧皮肤)给予酒石酸托法替尼乳膏(处方A1、A5、C1、C5、E5、G5),对照品给药侧(兔背部右侧皮肤)给予空白辅料。首次给药前1天,剃除各组动物背部左、右侧拟贴敷区被毛。将供试品均匀涂敷于备皮拟给药区,每次涂敷0.5ml,用二层纱布和一层玻璃纸覆盖,再用无刺激性胶布固定贴敷4h。每天连续在同一部位给药,连续给药7天。每次贴敷前,以及去除供试品或对照品后1h观察皮肤反应,并进行评分。第7天去除供试品或对照品后1h、24h、48h和72h对贴敷部位进行观察、评分。
试验结果表明:本发明的酒石酸托法替尼乳膏对皮肤没有刺激作用。
实施例10:酒石酸托法替尼局部配方治疗白癜风的临床试验
开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验以明确白癜风患者局部实施本发明所述的酒石酸托法替尼局部配方8周后的疗效(处方A5、E5)。该试验招募患者12名,随机分组后分别给与安慰剂(不含酒石酸托法替尼空白乳膏)与本发明的酒石酸托法替尼乳膏,用量约为3mg/cm2,每日两次。所有患者在基线及每月一次进行临床改善评估。
结果表明,接受酒石酸托法替尼局部配方治疗的患者,使用8周后,相较于基准,患者白斑消失面积均占原白斑面积的80%以上。
Claims (25)
1.一种药物组合物,其特征在于,原料以重量百分比计包括:
0.6%~2.9%酒石酸托法替尼;
5%~30%二乙二醇单乙基醚;
5%~20%乳化剂;
31.1%~77.4%纯化水;
所有原料的重量百分数之和为100%。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述乳化剂选自聚乙二醇-7-硬脂酸酯、硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述乳化剂选自聚乙二醇-7-硬脂酸酯。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,聚乙二醇-7-硬脂酸酯的重量百分比含量为8%~15%。
5.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,还包括重量百分比含量为8~16%的赋形剂,所述赋形剂包括溶剂、稀释剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、抗菌剂、遮光剂、着色剂、凝胶剂、调味剂、pH调节剂以及其他适用的油性物质、水性物质中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,所述的抗氧化剂包括丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯中的一种或两种的混合物。
7.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,所述的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种的混合物。
8.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,所述的油性物质包括十六醇、二甲基硅油、轻质液体石蜡中的一种或多种的混合物。
9.根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物,其特征在于,按照重量百分比计,包括:
(a)1%~2.5%酒石酸托法替尼;
(b)5%~30%二乙二醇单乙基醚;
(c)8%~15%聚乙二醇-7-硬脂酸酯;
(d)任选地,10%~15%油性物质;
(e)任选地,0%~0.5%抗氧化剂;
(f)任选地,0.1%~0.5%防腐剂;和
(g)36.5%~75.9%纯化水。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于,按照重量百分比计,包括:
(a)1%~2.5%酒石酸托法替尼;
(b)10%~25%二乙二醇单乙基醚;
(c)10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯;
(d)12%~14%油性物质;
(e)0%~0.2%抗氧化剂;
(f)0.2%~0.4%防腐剂;和
(g)45.9%~66.8%纯化水。
11.根据权利要求10所述的药物组合物,其特征在于,按照重量百分比计,包括:
(a)1%酒石酸托法替尼;
(b)10%~20%二乙二醇单乙基醚;
(c)10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯;
(d)12%~14%油性物质;
(e)0%~0.2%抗氧化剂;
(f)0.2%~0.4%防腐剂;和
(g)52.4%~66.8%纯化水。
12.根据权利要求11所述的药物组合物,其特征在于,按照重量百分比计,包括,1%酒石酸托法替尼、10%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和62.4%~66.8%纯化水,或者包括1%酒石酸托法替尼、15%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和57.4%~61.8%纯化水,或者包括1%酒石酸托法替尼、20%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和52.4%~56.8%纯化水。
13.根据权利要求10所述的药物组合物,其特征在于,按照重量百分比计,包括:
(a)1.5%酒石酸托法替尼;
(b)10%~20%二乙二醇单乙基醚;
(c)10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯;
(d)12%~14%油性物质;
(e)0%~0.2%抗氧化剂;
(f)0.2%~0.4%防腐剂;和
(g)51.9%~66.3%纯化水。
14.根据权利要求13所述的药物组合物,其特征在于,按照重量百分比计,包括:1.5%酒石酸托法替尼、10%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和61.9%~66.3%纯化水,或者包括1.5%酒石酸托法替尼、15%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和56.9%~61.3%纯化水,或者包括1.5%酒石酸托法替尼、20%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和51.9%~56.3%纯化水。
15.根据权利要求10所述的药物组合物,其特征在于,按照重量百分比计,包括:
(a)2%酒石酸托法替尼;
(b)10%~20%二乙二醇单乙基醚;
(c)10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯;
(d)12%~14%油性物质;
(e)0%~0.2%抗氧化剂;
(f)0.2%~0.4%防腐剂;和
(g)51.4%~65.8%纯化水。
16.根据权利要求15所述的药物组合物,其特征在于,按照重量百分比计,包括:2%酒石酸托法替尼、10%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和61.4%~65.8%纯化水,或者包括2%酒石酸托法替尼、15%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和56.4%~60.8%纯化水,或者包括2%酒石酸托法替尼、20%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和51.4%~55.8%纯化水。
17.根据权利要求10所述的药物组合物,其特征在于,按照重量百分比计,包括:
(a)2.5%酒石酸托法替尼;
(b)10%~20%二乙二醇单乙基醚;
(c)10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯;
(d)12%~14%油性物质;
(e)0%~0.2%抗氧化剂;
(f)0.2%~0.4%防腐剂;和
(g)50.9%~65.3%纯化水。
18.根据权利要求17所述的药物组合物,其特征在于,按照重量百分比计,包括:2.5%酒石酸托法替尼、10%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和60.9%~65.3%纯化水,或者包括2.5%酒石酸托法替尼、15%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和55.9%~60.3%纯化水,或者包括2.5%酒石酸托法替尼、20%的二乙二醇单乙基醚、10%~12%聚乙二醇-7-硬脂酸酯、12%~14%油性物质、0%~0.2%抗氧化剂、0.2%~0.4%防腐剂和50.9%~55.3%纯化水。
19.根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物,其特征在于,在所述的药物组合物中,聚乙二醇-7-硬脂酸酯的重量百分比含量可独立地选自8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%或15%;所述的十六醇的重量百分比含量可独立地选自3%、4%或5%;所述的二甲基硅油的重量百分比含量选自1%;所述的轻质液体石蜡的重量百分比含量选自8%;所述的丁基羟基茴香醚的重量百分比含量可独立地选自0.1%或0.2%;所述的丁基羟基甲苯的重量百分比含量可独立地选自0.02%、0.05%或0.1%;所述的对羟基苯甲酸甲酯的重量百分比含量可独立地选自0.1%、0.2%、0.3%、0.4%或0.5%;所述的对羟基苯甲酸丙酯的重量百分比含量可独立地选自0.1%、0.2%、0.3%、0.4%或0.5%;上述组分中十六醇、二甲硅油、轻质液体石蜡可以选择添加一种或多种;丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯可以选择添加一种或两种;对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯可以选择添加一种或两种;
20.一种制剂,其特征在于,由权利要求1~19任一项所述的组合物制备得到。
21.根据权利要求20所述的制剂,其特征在于,为乳膏剂、溶液剂、悬浮液剂、油膏剂、洗剂、糊剂、硬膏剂、涂剂或凝胶剂。
22.根据权利要求20或21所述的制剂,其特征在于,为局部制剂。
23.一种权利要求1~22任一项所述的组合物或制剂在制备治疗和/或预防自身免疫性疾病药物中的应用。
24.如权利要求23所述的应用,其特征在于,所述自身免疫性疾病包括白癜风、斑秃、特应性皮炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、炎性肠炎、克罗恩氏病、结肠炎、自身免疫性溶血性贫血、强直性脊柱炎、天疱疮、荨麻疹、哮喘、视神经炎、银屑病、慢性阻塞性气道疾病、皮炎症、硬皮症。
25.如权利要求24所述的应用,其特征在于,所述自身免疫性疾病为白癜风、斑秃、特应性皮炎、银屑病、皮炎症、硬皮症。
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