KR20070024605A

KR20070024605A - 칼시트리올 및 클로베타솔 프로피오네이트의 배합물,알코올성 상, 하나 이상의 휘발성 실리콘 및 하나의비휘발성 유상을 함유하는 분무 조성물

Info

Publication number: KR20070024605A
Application number: KR1020067026445A
Authority: KR
Inventors: 나탈리 윌콕스; 상드린 오르쏘니; 끌라르 말라르
Original assignee: 갈데르마 소시에떼아노님
Priority date: 2004-06-17
Filing date: 2005-06-15
Publication date: 2007-03-02
Also published as: FR2871697A1; DE602005003579D1; RU2007101542A; US20050281750A1; CN1968703A; MXPA06014411A; JP2008502664A; DE602005003579T3; AU2005261572A1; EP1765356B2; EP1765356B1; BRPI0510842A; WO2006005845A1; CA2567742A1; DE602005003579T2; EP1765356A1; FR2871697B1; ES2299077T3

Abstract

본 발명은 약학적 활성소로서 클로베타솔 프로피오네이트 및 칼시트리올의 배합물, 알코올성 상, 하나 이상의 휘발성 실리콘 및 하나의 비휘발성 유상을 생리학적으로 허용가능한 매질 내에 함유하는 무수 분무 조성물, 그의 제조 방법, 화장품 및 피부학에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

칼시트리올 및 클로베타솔 프로피오네이트의 배합물, 알코올성 상, 하나 이상의 휘발성 실리콘 및 하나의 비휘발성 유상을 함유하는 분무 조성물 {SPRAY COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF CALCITRIOL AND CLOBETASOL PROPIONATE, AN ALCOHOLIC PHASE, AT LEAST ONE VOLATILE SILICONE AND ONE NON VOLATILE OILY PHASE}

본 발명은 약학적 활성 성분으로서 클로베타솔 프로피오네이트 및 칼시트리올의 배합물, 알코올 상, 하나 이상의 휘발성 실리콘 및 하나의 비휘발성 유상을 생리학적으로 허용가능한 매질 내에 함유하는 분무제 형태의 무수 조성물, 그의 제조 방법 및 화장품 및 피부학에서의 그의 용도에 관한 것이다. 상기 조성물은 활성 성분의 피부층을 통한 양호한 침투를 제공한다.

피부병의 치료에 활성소의 배합물을 사용하는 것은 통상적이지는 않다. 두 가지 활성소를 배합할 때 당업자가 당면하게 되는 주된 난관은, 활성소들이 동일 제형물 내에 존재할 때 그들이 겪을 수 있는 상호작용 및 화학적 불안정성의 문제이다.

그리하여, 칼시트리올 및 코르티코이드의 배합하는 치료제는 거의 존재하지 않는다. 사실상, 비타민 D 및 그의 유도체는 수성 매질 내에서 불안정하고, 산 성 pH 수치에 대하여 민감한 반면, 코르티코이드는, 더욱 특히 클로베타솔 프로피오네이트는 염기성 매질에 민감하다. 그리하여, 당업자가 비타민 D 유형의 활성 성분 및 코르티코스테로이드를 하나의 동일한 조성물로 배합하고 안정화시키는 것은 자명한 것은 아니다.

칼시트리올은 유기체에서 칼슘 수치를 조절하는데 사용되는 비타민 D 유사체이다. 피부 질환의 치료에서의 그것의 용도는 특히 건선의 치료에 대한 특허 US 4,610,978 에 기재되어 있다. 상기 특허는 또한 코르티코스테로이드와 같은 소염제를 일정량 함유할 수 있는, 칼시트리올을 함유하는 조성물을 제안하지만, 칼시트리올 및 코르티코스테로이드의 배합물의 구체적인 구현예는 효능의 측면에서 시험되거나 기재되어 있지 않다.

특허 출원 FR 2 848 454 에서, 출원인은 칼시트리올과 코르티코스테로이드의 배합물은 특정 피부병 예컨대 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 지루성 피부염의 치료에서 상승작용적 효과를 얻을 수 있게 해 준다는 것을 기재하지만, 두 활성 성분을 배합한 안정한 약학적 조성물은 제안하고 있지 않다.

게다가, 피부학 및 약학 조성물의 제형 분야에서, 당업자는 물리적으로 그리고 화학적으로 안정해야 할 뿐만 아니라, 활성 성분을 방출하고 그것의 피부층을 통한 침투를 촉진시켜서 그의 효능을 향상시킬 수 있어야 하는 조성물을 찾도록 유도된다.

또한 상기 약학적 조성물은 미용적 특징이 양호해야 하고, 바람직하게는 무자극성이어야 한다.

현재 활성 성분을 함유하고, 특히 고함량의 침투촉진성 글리콜의 존재에 의해서 피부 속으로의 침투를 촉진시킬 수 있는 다수의 국소적 조성물이 있다. 이들 조성물은 흔히 "지성크림 (lipocream)" 이라고 칭하는 지방 상의 함량이 높은 에멀션으로서, "고약 (unguent)" 이라고 칭하는 무수 조성물로서, 두피에의 적용을 의도로 하며 "헤어 로션" 이라고도 칭하는, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 휘발성 용매의 함량이 높은 유체 조성물로서, 또는 "O/W 크림" 이라고도 칭하는 점성 O/W 에멀션으로서 제형화된다.

그와 같은 비율의 글리콜을 함유하는 제형물의 안정화는, 에멀션 내에, 글리세릴 스테아레이트 또는 PEG 100 스테아레이트 유형의 유화제 및 안정화제, 또는 백랍 또는 세토스테아릴 알코올 유형의 안정화제 또는 굳기 인자 (consistency factor) 의 사용을 요하며, 이것은 점성 크림, 즉 점도가 10 ㎩·s (10,000 센티포이즈, 30 rpm 의 속도에서 30 초 동안 그리고 25 ℃ ± 3 ℃ 의 온도에서 Brookfield LVDV Ⅱ 장치 + 4 호 컵으로 측정) 를 초과하는 크림을 형성한다. 그 결과, 이런 점성은 제품의 적용을 어렵게 한다. 따라서, 이러한 조성물은 한편으로는 그들의 점성에 기인하여 미용적 용인성이 불량하며, 다른 한편으로는 고비율의 글리콜의 존재에 의해서 야기되는 과민증의 위험을 수반한다. 또한, 이러한 높은 점도는 병적 상태가 침범한 신체의 여러 부위에 대한 제형물의 적용을 어렵게 한다. 결과적으로, 크림, 겔 또는 연고 형태의 현존하는 대부분의 치료제는, 손이 닿기 어려운 영역에 그것들을 적용하기 위해서 제 3 자의 도움을 요한다. 따라서 그 제 3 자는 활성 성분을 함유하는 제품 및 건선반 (psoriatic plaque) 모두에 접촉해야 해서, 사용자의 편리성 및 제 3 자의 안전성이라는 관점에서 이상적이지 못한 상황을 야기한다. 당업자는 또한 앞서 인용한 이유로 인한 상기 치료제의 불응이 치료 실패의 주요 원인 중 하나라는 것을 인지하고 있으며, 논문 "Patients with psoriasis and their compliance with medication" (Richards 등, J. Am. Acad. Dermatol., Oct. 99, 581 - 583 쪽) 은 건선과 같은 만성 질환을 앓고 있는 환자의 거의 40 % 가 이러한 치료를 따르지 않는다고 지적하고 있다. 환자의 자가 치료 응낙 상태는 적용하는 조성물의 운반체의 특징과 직접 연관되어 있음이 입증되어 있다. 문헌 "Patients with psoriasis prefer solution and foam vehicles : a quantitative assessment of vehicle preference" (Housman 등, CUTIS, Dec. 2002, 제 70 권, 327 - 332 쪽) 는, 건선 환자가 고약, 크림 또는 겔보다 용액 또는 포말을 선호함을 지적하고 있다.

당업자는 더욱이 실리콘 화합물을 함유하는 제형에 정통한데, 이것은 사용하기에 좋은 조성물을 만든다. 따라서, 특허 US 6,538,039 에서는, 피부 표면 위에 막을 두기 위해서 실리콘 화합물을 함유하는 경피 투여용 활성 성분의 신규한 제형물을 개발하였다. 또한 상기 특허 출원에서는, 흡수 촉진제가 필수적으로 존재하여 경피적 통과를 촉진시키며, 언급되는 기타 화합물 중에는 글리콜이 있다.

특허 출원 EP 0 966 972 에서는, 기재한 조성물을 분무제로서 제형화할 수 있고, 그들은 활성 화합물, 실리콘 검 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유한다. EP 0 966 972 에 기재되어 있는 발명이 해결하고자 제시하는 문제는 피부 표면 위에 실체적인 (substantive) 막을 두는 것이며, 상기 문제는 실리콘 검의 존 재에 의해서 해결된다.

본 발명이 본원에서 해결하고자 제시하는 문제는 칼시트리올 및 클로베타솔 프로피오네이트 (또는 클로베타솔 17-프로피오네이트, 이들 두 가지 명칭은 이후에 가리지 않고 사용함) 가 하나의 동일 제형물 내에서 배합되도록 하는 물리적으로 그리고 화학적으로 안정한 조성물을 고안하는 것이다. 그 조성물은 고함량의 글리콜의 존재를 피하는 동시에 약학적 활성 성분의 침투를 향상시켜야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 사용이 용이해야 하고, 병적 상태가 침범할 수 있는 신체의 모든 영역에 적용하기 위하여 미용적 특징이 허용가능해야 한다.

본 발명에 가장 근접한 선행 기술은 국제 특허 출원 WO 00/64450 이며, 이는 비타민 D 유사체 및 코르티코스테로이드를 함유하는 약학적 조성물의 용도를 언급하고 있다. 상기 특허 출원의 모든 조성물의 예는 오직 칼시포트리올 및 베타메타손 디프로피오네이트를 배합한다. 상기 특허 출원에 기재되어 있는, 상기 두 활성 성분을 안정화시킬 수 있는 바람직한 조성물은 고약 형태의 조성물이다. 그러나, 이들 조성물은, 적용의 용이성 및 편리성과 관련하여, 앞서 언급한 단점을 나타낸다. 따라서, 상기 선행 기술을 읽는 것으로는, 당업자가, 본 특허 출원에 기재된 것과 같이, 조성물 내에서 용해되고 안정한 활성 성분인 클로베타솔 프로피오네이트 및 칼시트리올이 있는 분무가능한, 즉 적용이 용이한 조성물을 결코 유추하지 못한다.

본 발명이 본원에서 해결하고자 제시하는 문제는 두 가지 활성 성분인 칼시트리올 및 클로베타솔 프로피오네이트가 하나의 동일한 조성물 내에서 배합되도록 해 주는 물리적으로 그리고 화학적으로 안정한 조성물을 고안하는 것이며, 상기 성분들은 건선의 치료에 상승작용적으로 작용하고, 본 발명에 따른 상기 조성물은 또한 사용이 용이하고 병적 상태가 침범할 수 있는 신체의 모든 영역에 적용하기 위한 미용적 특징이 허용가능하다.

"물리적 안정성" 은 본 발명에 따르면, 2, 4, 8 및 12 주 동안 4 ℃ 내지 4O ℃ 의 온도에서 저장 후 육안상 외관 (상 분리, 겉보기 색 변화 등) 또는 현미경상 외관 (활성 성분의 재결정화) 이 어떠한 변형도 겪지 않는 조성물에 적용하는 것으로 본다.

"화학적 안정성" 은 본 발명에 따르면, 활성소 함량이 실온 내지 40 ℃ 에서 3 개월 후에 여전히 안정한 조성물에 적용하는 것으로 본다. 안정한 활성소 함량이란, 본 발명에 따르면, 초기 함량에 대하여 함량이 아주 조금밖에 변하지 않음, 즉, 시간 T 에서의 활성소 함량에서의 변화가 TO 에서의 초기 함량의 90 % 미만이어서는 안되고, 바람직하게는 T0 에서의 초기 함량의 95 % 미만이어서는 안됨을 의미한다.

본 출원인은 놀랍게도 약학적으로 허용가능한 운반체 내에 하기를 함유하는 조성물이 상기 제기된 문제를 해결함을 발견하였다:

a) 용해된 형태의 치료적 유효량의 코르티코이드, 더욱 특히 클로베타솔 프로피오네이트;

b) 용해된 형태의 치료적 유효량의 비타민 D 유도체, 더욱 특히 칼시트리올;

c) 알코올;

d) 하나 이상의 휘발성 실리콘; 및

e) 하나 이상의 오일로 구성되는 비휘발성 유상,

상기 조성물은 분무가능함, 즉, 분무제 형태로 포장하기에 적합함.

본 발명의 조성물은, 활성소를 양호하게 침투시키면서, 또한 본 발명의 실시예에 기재하는 바와 같이, 환자 용인성 및 내성이 매우 양호하다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 피부병의 치료에 특히 적합하고, 더욱 특히 건선의 치료에 적합함이 판명된다.

그러므로, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 운반체 내에 하기를 함유하는, 주위 온도에서 액체인, 바람직하게는 분무가능한 조성물에 관한 것이다:

a) 용해된 형태의 치료적 유효량의 클로베타솔 프로피오네이트;

b) 용해된 형태의 치료적 유효량의 칼시트리올;

c) 알코올 상;

d) 하나 이상의 휘발성 실리콘; 및

e) 하나 이상의 오일로 구성되는 비휘발성 유상.

용해된 형태란 분자 상태가 액체인 분산액을 의미하는 것으로, 활성체의 결정화가 육안으로도, 직교 편광의 광학 현미경으로도 관찰되지 않는다.

"분무가능한 조성물" 은, 실온에서 그 자체의 중량으로 인해 신속하게 흐르는 유동성 액체 조성물에 적용하는 것으로 본다. "실온" 은 대략 25 ℃ 의 온도에 적용하는 것으로 본다.

분무제는 이후에 설명하는 바와 같이, 당업자에게 공지된 통상의 제형 방법에 의해 수득할 수 있다.

바람직하게는, 조성물은 무수성이다. 본 발명의 목적상, "무수 조성물" 은 실질적으로 물이 없는, 즉, 조성물의 총 중량에 대하여 물 함량이 1 중량% 이하, 특히 0.5 중량% 이하, 바람직하게는 0 인 조성물에 적용하는 것으로 본다. 유리하게는, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로, 비타민 D 에서 유도된 활성 성분을 0.00001 내지 0.1 중량%, 바람직하게는 0.0001 내지 0.001 중량%, 더욱 바람직하게는 0.0002 내지 0.0005 중량% 함유한다. 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로, 더욱 특히 0.0003 중량% 의 칼시트리올을 함유한다.

유리하게는, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로, 0.0001 내지 0.1 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 0.05 중량% 의 코르티코이드를 함유한다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로, 더욱 특히 0.025 중량% 또는 0.05 중량% 의 클로베타솔 프로피오네이트를 함유한다.

"알코올 상" 은 본 발명에 따르면 하나 이상의 알코올 화합물을 의미하는 것으로 본다. 본 발명에 따라 사용가능한 알코올의 언급할 수 있는 비제한적 예는 선형 또는 분지형 지방족 알코올 예컨대 무수 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올이다. 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 에탄올을 함유한다. 유리하게는, 상기 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 5 내지 60 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량% 의 알코올을 함유한다.

본 발명에 따른 바람직한 조성물은 10 내지 40 중량% 의 에탄올을 함유한다.

"휘발성 실리콘" 은 본 발명에 따르면 환형 또는 선형일 수 있고 주위 조건 하에서 알맞은 압력을 갖는 폴리오르가노실록산 화합물을 의미하는 것으로 본다. 본 발명에 따른 환형 휘발성 실리콘은 폴리디메틸시클로실록산, 즉, 하기 화학식의 화합물이며, 이것은 일반적으로 시클로메티콘으로 알려져 있다:

[식 중, n 의 평균 값은 3 내지 6 이며, 바람직하게는 4 또는 5 임]. 본 발명에 따른 선형 휘발성 실리콘은 선형 폴리실록산 예컨대 헥사메틸디실록산 또는 저분자량 디메티콘이다. 선형 휘발성 실리콘은 25 ℃ 에서 점도가 일반적으로 약 5 센티스톡 미만인 반면, 환형 휘발성 실리콘은 25 ℃ 에서 점도가 약 10 센티스톡 미만이다.

본 발명에 따른 바람직한 휘발성 실리콘은 선형 실록산, 특히 바람직하게는 헥사메틸디실록산이다. DOW CORNING 이 판매하는 제품인 DC Fluid 0.65cSt 을 그 예로 언급할 수 있다.

유리하게는, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 10 내지 60 중량%, 바람직하게는 20 내지 50 중량%, 특히 바람직하게는 15 내지 45 중량% 의 휘발성 실리콘을 함유한다.

"비휘발성 유상" 은 본 발명에 따르면 약학적 또는 미용적 조성물에 적당한 비휘발성 유상을 의미하는 것으로 본다. 비휘발성 오일은 일반적으로 25 ℃ 에서 점도가 약 10 센티포이즈를 초과하며, 25 ℃ 에서 1,000,000 센티포이즈 이하 범위의 점도에 도달할 수 있다. 상기 비휘발성 오일은 광범위한 합성 또는 천연 실리콘 또는 유기 오일 중 하나일 수 있고, 그의 불완전한 목록을 암시를 위해서 제공한다.

(a) 에스테르

본 발명에 따라 사용가능한 비휘발성 오일의 예는 화학식 RCO-OR' (식 중, 동일 또는 상이한 R 및 R' 는 탄소 원자가 1 내지 25 개, 바람직하게는 탄소 원자가 4 내지 20 개인 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐, 알콕시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐옥시알킬 사슬임) 의 에스테르를 포함한다. 그와 같은 에스테르의 예에는 이소트리데실 이소노나노에이트, PEG-4 디헵타노에이트, 이소스테아릴 네오펜타노에이트, 트리데실 네오펜타노에이트, 세틸 옥타노에이트, 세틸 팔미테이트, 세틸 리시놀레이트, 세틸 스테아레이트, 세틸 미리스테이트, 코코넛 디카프릴레이트/카프레이트, 데실 이소스테아레이트, 이소데실 올레에이트, 이소데실 네오펜타노에이트, 이소헥실 네오펜타노에이트, 옥틸 팔미테이트, 디옥틸 말레이트, 트리데실 옥타노에이트, 미리스틸 미리스테이트 및 옥틸도데칸올이 포함된다.

(b) 지방산 글리세릴 에스테르

오일은 또한 천연 지방산의 지방 에스테르, 또는 동물성 또는 식물성 기원의 트리글리세리드를 함유할 수 있다. 이들의 예에는 캐스터 오일, 라놀린 오일, 트리이소세틸 시트레이트, 탄소 원자가 10 내지 18 개인 트리글리세리드, 카프릴/카프르산 트리글리세리드, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면실 오일, 아마인 오일, 밍크 오일, 올리브 오일, 팜 오일, 마후아 버터, 평지 오일, 대두 오일, 해바라기 오일, 땅콩 오일 및 균등 화합물이 포함된다.

(c) 지방산 글리세리드

기타 적합한 오일은 합성 또는 반합성 글리세릴 에스테르 예컨대 지방산 모노-, 디- 및 트리글리세리드이며, 이것은 개질 천연 오일 또는 지방, 예를 들어, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 디올레에이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 트리옥타노에이트, 글리세릴 리놀레에이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리세릴 이소스테아레이트, PEG 캐스터 오일, PEG 글리세릴 올레에이트, PEG 글리세릴 스테아레이트 및 균등 화합물이다.

(d) 비휘발성 탄화수소

본 발명에 따른 조성물에 매우 적합한 기타 비휘발성 용매는 비휘발성 탄화수소 예컨대 파라핀, 이소파라핀, 광유 및 균등 화합물이다.

(e) 게르베 (Guerbet) 에스테르

게르베 에스테르는 하기 화학식의 게르베 알코올:

과 하기 화학식의 카르복실산: R₃COOH 또는 HOOC-R₃-COOH 의 반응으로부터 생긴 에스테르이며, 여기서 동일 또는 상이한 R₁ 및 R₂ 는 탄소 원자가 4 내지 20 개인 알킬이고, R₃ 는 탄소 원자가 1 내지 50 개인 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 알킬 또는 알킬렌 사슬과 같은 치환 또는 비치환 지방 라디칼, 또는 할로겐, 히드록실, 카르복실 또는 알킬카르보닐히드록실로 치환될 수 있는 페닐이다.

앞서 언급한 게르베 알코올, 특히 Eutanol G 라는 명칭으로 판매되는 옥틸도데칸올 유형의 것들 또한 본 발명에 따른 조성물에 적합하다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물의 유상을 구성하는 화합물은 Miglyol 812 라는 명칭으로 판매되는 카프릴/카프르산 트리글리세리드, Cetiol SN 이라는 명칭으로 판매되는 세테아릴 이소노나노에이트, 및 식물성 오일 (스위트-아몬도 오일, 참깨 오일, 맥아 오일, 올리브 오일, 호호바 오일 등) 이며, 단독으로 또는 혼합물로 사용된다.

본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 Miglyol 812 를 함유할 것이다. 사실상, 트리글리세리드는 피부 성분 중 하나이고, 세라마이드, 콜레스테롤 및 인지질과 함께 피부의 천연 지질 부분을 형성한다. 그들은 상피의 심층 속으로 흡수되고, 피부의 수화작용 손실을 보완해 준다. 피부 보호층은 특정의 영속적인 방식으로 재생된다.

사용하는 Miglyol 812 를 포함하는 중쇄 트리글리세리드는 코코넛 오일 또는 팜 열매 오일로부터 유래한 카프릴 (C8) 및 카프르 (C10) 지방산 화합물이다.

그의 주요 특성은 다음과 같다:

- 피부 위에서의 퍼짐을 강화시키는 저점도 연화제임,

- 친지질성 활성 성분용 용매이고, 피부에 신속하게 침투하며 활성 성분의 침투를 촉진시킴, 그리고

- 적용시 기름진 느낌을 주지 않고, 기름진 잔류물을 남기지 않음.

건선과 같은 병적 상태의 경우에 연화제를 사용하는 것을 특별히 권장한다. 연화제는 수화작용을 도와서 건선반을 가라앉힌다.

예를 들어, 고농도의 알코올 또는 휘발성 용매를 적용한다면, 피부를 매우 자극하면서 타는 듯한 느낌이 환자에게 폐를 끼칠 수 있다.

이러한 자극적인 느낌을 보완하기 위해서, 연화제로서 지질을 사용하면, 피부층의 정상 기능을 복구하고, 그것을 외부 영향으로부터 보호할 수 있다.

유리하게는, 본 발명에 따른 조성물은 총 중량을 기준으로 1 내지 80 중량%, 바람직하게는 20 내지 60 중량%, 특히 바람직하게는 30 내지 45 중량% 의 유상을 함유한다.

한 가지 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 항산화 화합물 예컨대 DL-α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 과산화억제효소 (superoxide dismutase), 유비퀴놀 또는 특정 금속 킬레이트화제를 함유한다. 본 발명에 따른 조성물에서 바람직하게 사용되는 항산화제는 DL-α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 및 부틸히드록시톨루엔이다.

본 발명에 따른 조성물의 한 가지 바람직한 구현예에서, 조성물은 또한 실리콘 검을 함유한다. 본 출원인은 실제로, 놀랍게도, 실리콘 검을 낮게 한정된 농도로 함유하는 조성물이 활성 성분으로 하여금 다양한 피부층을 통과하여 더욱 신속하게 침투하도록 할 수 있음을 발견하였다.

"실리콘 검" 은 당업자에게 공지된 실리콘 검, 특히 본원에 참조로 반영되는 특허 출원 EP 0 966 972 에 기재되어 있는 것들을 의미하는 것으로 본다. 본 발명에 따른 조성물의 상기의 바람직한 구현예에서, 실리콘 검은 0.001 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1 중량% 의 농도로 주입된다. Dow Corning 은 DC Silmogen Carrier 라는 명칭으로 시판되는 제품을 제공하며, 이것은 99 % 의 헥사메틸디실록산 및 1 % 의 실리콘 검으로 구성되고, 상기 제품은 유리하게는 본 발명에 따른 조성물 중 하나에 사용가능하다.

본 발명에 따른 조성물은 또한 계면활성제를 함유할 수 있다. 본 발명에 따라 사용가능한 계면활성제는 음이온성 계면활성제 유형, 예컨대 카르복실레이트, 특히 비누, 알킬아릴술포네이트, 알킬에테르술페이트, 알킬술페이트 및 알코올 술페이트이다. 더욱 특히, 이들 계면활성제의 음이온은 금속 나트륨 또는 칼륨의 양이온과 같은 양이온과 결합된다. 본 발명에 따른 기타 바람직한 계면활성제는 폴리소르베이트 및 폴옥사머 유형의 것들이다.

바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 계면활성제는 나트륨 라우릴술페이트, 폴리소르베이트 80 (Unigema 의 TWEEN 80) 및 폴옥사머 124 (Unigema 의 SYNPERONIC PEL44) 이다.

본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 운반체는, 본 발명과 본질적으로 연관된 유리한 특성이, 계획한 첨가에 의해서 영향을 받지 않거나 실질적으로는 영향을 받지 않는 방식으로 선택해야 한다. 운반체는 용매와 같은 단일 부형제, 또는 에멀션의 제형에 사용되는 것들과 같은 부형제 혼합물로 구성될 수 있다. 단독으로 또는 혼합물로 사용할 수 있는 부형제의 언급할 수 있는 비제한적 예는 에멀션, 유액, 겔, 고약 또는 포말 조성물을 제형화하는데 사용할 수 있는 물, 용매, 희석제, 또는 임의의 부형제이다. 이들 부형제는 약학적 조성물의 제형에 통상 사용하는 화합물이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 부형제는 물, 알코올, 폴리올, 에테르, 에스테르, 알데히드, 케톤, 지방산 및 알코올, 및 지방산 에스테르이다. 특히 바람직하게는, 사용하는 부형제는 에탄올과 같은 알코올일 것이다.

본 발명의 한 가지 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 허용가능한 운반체 내에 하기를 함유한다:

a) 0.0001 내지 0.1 % 의 클로베타솔 프로피오네이트;

b) 0.00001 내지 0.1 % 의 칼시트리올;

c) 5 내지 60 % 의 에탄올;

d) 10 내지 60 % 의 휘발성 실리콘; 및

e) 카프릴/카프르산 트리글리세리드, 세테아릴 이소노나노에이트 및 식물성 오일로부터 선택되는 하나 이상의 오일로 구성되는 1 내지 80 % 의 유상.

본 발명의 한 가지 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 허용가능한 운반체 내에 하기를 함유한다:

a) 0.001 내지 0.05 % 의 클로베타솔 프로피오네이트;

b) 0.0002 내지 0.0005 % 의 칼시트리올;

c) 10 내지 40 % 의 에탄올;

d) 15 내지 45 % 의 휘발성 실리콘; 및

e) 카프릴/카프르산 트리글리세리드, 세테아릴 이소노나노에이트 및 식물성 오일로부터 선택되는 하나 이상의 오일로 구성되는 30 내지 45 % 의 유상.

따라서, 본 발명에 따른 바람직한 조성물은 약학적으로 허용가능한 운반체 내에 하기를 함유하는, 주위 온도에서 액체이고, 바람직하게는 분무가능한 조성물이다:

b) 용해된 형태의 치료적 유효량의 칼시트리올;

c) 알코올 상;

d) 하나 이상의 휘발성 실리콘;

e) 하나 이상의 오일로 구성되는 비휘발성 유상;

f) 항산화제; 및

g) 실리콘 검.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 하기와 같은 비활성 첨가제 또는 이들 첨가제의 배합물을 함유할 수 있다:

- 습윤제;

- 향미 증진제;

- 보존제 예컨대 파라히드록시벤조산 에스테르;

- 안정화제;

- 습도 조절제;

- pH 조절제;

- 삼투압 조절제;

- 유화제;

- UV-A 및 UV-B 필터;

- 침투 촉진제; 및

- 합성 중합체.

물론, 당업자는 이들 조성물에 첨가하기 위한 임의의 화합물(들)을, 본 발명과 본질적으로 연관된 유리한 특성이, 계획하는 첨가에 의해서 영향을 받지 않거나 실질적으로는 영향을 받지 않는 방식으로 주의하여 선택할 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 더욱 특히 피부 및 점막의 치료를 위한 것이며; 분무가능하고, 분무제 형태의 포장에 적합하다.

분무제는 당업자에게 공지된 통상의 제형 방법으로 수득할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 컨테이너, 병 또는 균등 용기로부터 조성물을 펌핑하는 기계적 분무기로 분무할 수 있다. 마찬가지로, 상기 조성물은 당업자에게 주지된 방식으로 기체를 사용하여 추진시킬 수 있다. 조성물과 대립하지 않는 한, 통상의 추진제 기체, 예컨대 공기 또는 탄화수소가 효과적이다. 조성물은 원하는 적용 부위를 직접 가리킬 수 있는 노즐을 통과한다. 노즐은 조성물을 당업자에게 공지되어 있는 기술에 따라서 증기 또는 비말의 분사 형태로 적용하도록 선택할 수 있다. 선택되는 약학적 활성 성분에 따라서, 분무 기작은 항상 동량의 활성 성분을 배출할 수 있어야 한다. 분무기로 배출될 조성물의 양을 조절하는 기작 또한 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 추진제 기체의 양은 원하는 제품의 정확한 양을 추진시키도록 계산할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는, 적용 영역 및 투여량 특징이 조절되고 재현되는 적량 증기화기 병 (dosing vaporizer bottle) 을 사용함으로써 배출될 것이다. 예를 들어, 사용하는 증기화기는 25 ㎕ 적량 밸브가 장착된 병으로 이루어진다.

본 발명은 추가로 하기의 치료를 목적으로 하는 약물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다:

- 분화 및 증식과 관련된 각질화 장애와 연관된 피부병, 특히, 통상의 여드름, 블랙 헤드, 다형 여드름, 장미 여드름, 결절낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 및 일광성 여드름, 약물 관련 여드름 또는 직업성 여드름과 같은 속발성 여드름;

- 어린선, 어린선성 상태, 다리에 (Darrier) 질환, 수장족저 각피증, 백색판증 및 백색판증성 상태, 및 피부 또는 점막 (구강) 태선;

- 세포성 증식 장애가 있거나 없는, 염증성 면역알레르기 요인을 갖는 피부병, 특히, 피부, 점막 또는 손발톱 건선, 건선 류마티즘, 및 습진과 같은 피부 아토피, 호흡기 아토피 또는 치은비대증;

- 바이러스 또는 비-바이러스 기원의, 양성 또는 악성인 진피 또는 상피 증식, 특히, 무사마귀, 편평 사마귀, 우췌양 상피이형성증 (epidermodysplasia verruciformis), 구강 또는 개화성 유두종증, 및 T 림프종;

- 자외선에 의해 유발될 수 있는 증식, 특히, 기저세포 및 유극세포 상피종;

- 전암성 피부 손상, 특히, 각화극세포종 (keratoacanthomas);

- 면역성 피부 질환, 특히, 홍반성 루푸스;

- 수포성 면역 질환;

- 콜라겐 질환, 특히, 경피증;

- 면역학적 요인을 갖는 피부과 또는 일반 병,

- UV 방사에의 노출로 인한 피부 장애, 광유발적 또는 경시적 피부 노화, 또는 화학선 색소 침착 및 각화증, 또는 경시적 또는 화학선 노화에 관련된 임의의 병적 상태, 특히, 건조증;

- 피지 기능 장애, 특히, 과다지루성 여드름 또는 단순 지루 또는 지루성 피부염;

- 치유 장애 또는 위축선;

- 과다색소 침착, 기미, 저색소 침착 또는 백반증과 같은 색소 침착 장애;

- 비만, 고지혈증, 비-인슐린-의존성 당뇨 또는 X 증후군과 같은 지질 대사 병;

- 관절염과 같은 염증성 병;

- 암 또는 전암 상태;

- 다양한 기원의 탈모, 특히, 화학요법 또는 방사선에 기인한 것;

- 천식, 제 1 형 당뇨병, 다발성 경화증 또는 기타 면역계의 선택적 기능장애와 같은 면역계 장애; 또는

- 동맥경화증 또는 고혈압과 같은 심혈관계 병.

특히, 본 발명은 건선 치료를 목적으로 하는 약학적 조성물의 제조를 위한 앞서 정의한 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.

상기 조성물의 한 가지 바람직한 사용 양식에서, 조성물은 에탄올의 존재 하에 0.025 % 의 클로베타솔 17-프로피오네이트 및 0.0003 % 의 칼시트리올을 함유할 것이며, 건선 치료를 목적으로 하는 약물의 제조에 사용될 것이다.

본 발명의 한 가지 바람직한 구현예에서, 휘발성 용매/비휘발성 상의 비는, 활성 성분의 침투에 바람직한 급속한 용매 증발을 유지하지만, 조성물에 실체성 (substantivity) 을 제공하여서 그 제품이 피부 위에 더 오래 머물 수 있도록 하여 연화성을 주기에 충분한 비율의 비휘발성 상을 제공하도록 최적화시킨다.

휘발성 용매/비휘발성 상의 비는 바람직하게는 1 내지 2.5 일 것이다.

하기 실시예는 본 발명에 따른 조성물의 제형예를 화학적 및 물리적 안정성 결과와 함께 비제한적으로 나타낸다.

실시예 1: 여러 유상 및/또는 알코올성 상 중 칼시트리올의 안정성 시험

에탄올 100, 에탄올 100 (75 %)/시클로메티콘 5 (25 %) 혼합물, 또는 Miglyol 812 및 Cetiol SN 과 같은 오일을 포함하는 다양한 부형제 내에서의 칼시트리올 안정성 데이타를 산출하였다.

a) 에탄올 중 칼시트리올의 안정성

0.02 % 의 BHT 의 존재 하에, qs 100 % 의 무수 에탄올 중 30 ppm 의 칼시트 리올 용액.

HPLC 기술로 참조 물질에 대하여 검정하였다.

시작 시간 (T0) 에서의 조성물은 100 % 의 칼시트리올을 함유한다고 간주하였다.

T0 에 대하여 칼시트리올 농도 (%) 를 측정하였다:

안정성 조건	T 1 주	T 2 주	T 3 주	T 4 주
-18 ℃	100.9 %	100.5 %	99.5 %	99.5 %
+4 ℃	97.7 %	98.6 %	98.1 %	97.7 %
+30 ℃	/	93.4 %	/	93.0 %

이들 결과는 칼시트리올의 에탄올 중 안정성이 양호함을 나타내었다.

b) 에탄올/ 시클로펜타실록산 중 칼시트리올의 안정성

0.02 % 의 BHT 의 존재 하에, qs 75 % 의 무수 에탄올 + 25 % 의 시클로펜타실록산 중 30 ppm 의 칼시트리올 용액.

HPLC 기술로 참조 물질에 대하여 검정하였다.

T0 에 대하여 칼시트리올 농도 (%) 를 측정하였다:

안정성 조건	T 2 주	T 3 주	T 4 주
-18 ℃	100.4 %	101.3 %	99.2 %
+4 ℃	99.2 %	99.6 %	97.5 %
+30 ℃	93.8 %	/	93.3 %

이들 결과는 칼시트리올의 에탄올/시클로펜타실록산 혼합물 중 안정성이 양 호함을 나타내었다.

c) Miglyol 812 ( 카프릴 / 카프르산 트리글리세리드 ) 중 칼시트리올의 안정성

0.4 % 의 BHT 의 존재 하에, qs 100 % 의 Miglyol 812 중 30 ppm 의 칼시트리올 용액.

HPLC 기술로 참조 물질에 대하여 검정하였다.

T0 에 대하여 칼시트리올 농도 (%) 를 측정하였다:

안정성 조건	T 2 주	T 4 주
+4 ℃	98.3 %	105.2 %
RT	95.1 %	98.0 %
+40 ℃	91 %	93.8 %

이들 결과는 칼시트리올의 Miglyol 812 중 안정성이 양호함을 나타내었다.

d) Cetiol SN ( 세테아릴 이소노나노에이트 ) 중 칼시트리올의 안정성

0.4 % 의 BHT 의 존재 하에, qs 100 % 의 Cetiol SN (세테아릴 이소노나노에이트) 중 30 ppm 의 칼시트리올 용액.

HPLC 기술로 참조 물질에 대하여 검정하였다.

T0 에 대하여 칼시트리올 농도 (%) 를 측정하였다:

안정성 조건	T 2 주	T 4 주
+4 ℃	98.6 %	98.1 %
RT	98.7 %	98.4 %
+40 ℃	99.0 %	98.9 %

이들 결과는 칼시트리올의 Cetiol SN 중 안정성이 양호함을 나타내었다.

실시예 2: 하기 실시예의 조성물의 제조 방법

본 발명에 따른 조성물을 실온에서, 후드 하에 비화학선 광 중 제조하였다.

항산화제, 칼시트리올 및 알코올을 플라스크 속으로 주입하고, 칼시트리올이 완전히 용해될 때까지 교반하였다.

이어서, 클로베타솔 프로피오네이트를 첨가하고, 클로베타솔 프로피오네이트가 용해될 때까지 계속 교반하였다.

두 가지 활성 성분이 완전히 용해되었을 때, 제형물의 나머지 성분을 연속 주입하였다.

혼합물이 완전히 균질해질 때까지 교반하였다.

실시예 3

성분	%
2-프로판올	qs 100
DL-알파-토코페롤	0.05
칼시트리올	0.0003
클로베타솔 17-프로피오네이트	0.001
세테아릴 이소노나노에이트	40
1,2-프로판디올	10
디메티콘올 및 헥사메틸디실록산	35

절차는 상기 실시예 2 에 기재한 바와 같았다.

무색의 액체 용액을 수득하였다.

실시예 4

a) 조성

성분	%
무수 에탄올	qs 100
부틸히드록시톨루엔	0.04
칼시트리올	0.0009
클로베타솔 17-프로피오네이트	0.025
중쇄 트리글리세리드	30
디메티콘올 및 헥사메틸디실록산	40

절차는 상기 실시예 2 에 기재한 바와 같았다.

무색의 액체 용액을 수득하였다.

b) 조성물의 물리적 안정성

제형물을 실온 및 4 ℃ 에서 2, 4, 8 및 12 주 후에 육안 및 현미경으로 관찰하여, 그 제형물의 물리적 안정성을 측정하였다. 실온에서, 육안으로 관찰하여, 제품의 물리적 보전성을 확증할 수 있었고, 현미경으로 관찰하여, 용해된 활성 성분이 재결정화되지 않음을 확인할 수 있었다.

4 ℃ 에서 현미경으로 관찰하여, 용해된 활성 성분이 재결정화되지 않음을 확인하였다.

TO 에서의 세부 사항

육안상 외관: 무색의 액체 용액

현미경상 외관: 칼시트리올 및 클로베타솔 17-프로피오네이트 결정이 없음

시간→ 안정성 조건↓	T 1 개월	T 2 개월	T 3 개월
RT	합치	합치	합치
+4 ℃	합치	합치	합치

c) 조성물의 화학적 안정성

- 칼시트리올의 안정성:

HPLC 를 사용하는 외부 검정에 의해서 활성 성분을 검정하였음.

그 결과는 이론치에 대한 회수% 로 표현하였다.

시간→ 안정성 조건↓	T 0	T 1 개월	T 2 개월	T 3 개월
RT	104.2	105.9	105	105.3

- 클로베타솔 17-프로피오네이트의 안정성:

그 결과는 이론치에 대한 회수% 로 표현하였다.

시간→ 안정성 조건↓	T 0	T 1 개월	T 2 개월	T 3 개월
RT	98.8	102	100.2	98

실시예 5

a) 조성

성분	%
무수 에탄올	qs 100
부틸히드록시톨루엔	0.04
칼시트리올	0.0009
클로베타솔 17-프로피오네이트	0.025
중쇄 트리글리세리드	45
디메티콘올 및 헥사메틸디실록산	25

절차는 상기 실시예 2 에 기재한 바와 같았다.

무색의 액체 용액을 수득하였다.

b) 조성물의 물리적 안정성

TO 에서의 세부 사항

육안상 외관: 무색의 액체 용액

c) 조성물의 화학적 안정성

- 칼시트리올의 안정성:

그 결과는 이론치에 대한 회수% 로 표현하였다.

시간→ 안정성 조건↓	T 0	T 1 개월	T 2 개월	T 3 개월
RT	103.6	104.8	103.5	106.3

- 클로베타솔 17-프로피오네이트의 안정성:

그 결과는 이론치에 대한 회수% 로 표현하였다.

시간→ 안정성 조건↓	T 0	T 1 개월	T 2 개월	T 3 개월
RT	108.1	111	108.8	106.2

실시예 6

a) 조성

성분	%
무수 에탄올	qs 100
부틸히드록시톨루엔	0.04
칼시트리올	0.0003
클로베타솔 17-프로피오네이트	0.025
중쇄 트리글리세리드	45
디메티콘올 및 헥사메틸디실록산	25

절차는 상기 실시예 2 에 기재한 바와 같았다.

실시예 7

성분	%
무수 에탄올	qs 100
중쇄 트리글리세리드	37
부틸히드록시톨루엔	0.04
칼시트리올	0.0003
클로베타솔 17-프로피오네이트	0.025
디메티콘올 및 헥사메틸 디실록산	40

절차는 상기 실시예 2 에 기재한 바와 같았다.

무색의 액체 용액을 수득하였다.

실시예 8: 실시예 7 에 따른 조성물의 물리적 안정성

제형물을 실온, 4 ℃ 및 40 ℃ 에서 2, 4, 8 및 12 주 후에 육안 및 현미경으로 관찰하여, 그 제형물의 안정성을 측정하였다.

실온에서, 육안으로 관찰하여, 제품의 물리적 보전성을 확증할 수 있었고, 현미경으로 관찰하여, 용해된 활성 성분이 재결정화되지 않음을 확인할 수 있었다.

40 ℃ 에서 육안으로 관찰하여, 최종 제품의 보전성을 확인하였다.

TO 에서의 세부 사항

육안상 외관: 무색 또는 담황색의 액체 분무제.

시간→ 안정성 조건↓	T1M	T2M	T3M
RT	세부 사항과 합치	세부 사항과 합치	세부 사항과 합치
+4 ℃	세부 사항과 합치	세부 사항과 합치	세부 사항과 합치
+40 ℃	세부 사항과 합치	세부 사항과 합치	세부 사항과 합치

실시예 9: 실시예 7 에 따른 조성물 내의 활성 성분의 화학적 안정성

칼시트리올의 안정성

시간→ 안정성 조건↓	T0	T1M	T2M	T3M
RT	101.2 %	106.4 %	107.6 %	107.4 %

클로베타솔 17- 프로피오네이트의 안정성

시간→ 안정성 조건↓	T0	T1M	T2M	T3M
RT	96.4 %	97.1 %	98.4 %	97.9 %

실시예 10

성분	%
무수 에탄올	qs 100
중쇄 트리글리세리드	17
부틸히드록시톨루엔	0.04
칼시트리올	0.0003
클로베타솔 17-프로피오네이트	0.025
디메티콘올 및 헥사메틸 디실록산	70

절차는 상기 실시예 2 에 기재한 바와 같았다.

무색의 액체 용액을 수득하였다.

실시예 11

성분	%
무수 에탄올	qs 100
중쇄 트리글리세리드	17
부틸히드록시톨루엔	0.04
칼시트리올	0.0003
클로베타솔 17-프로피오네이트	0.01
디메티콘올 및 헥사메틸 디실록산	70

절차는 상기 실시예 2 에 기재한 바와 같았다.

무색의 액체 용액을 수득하였다.

실시예 12

성분	%
무수 에탄올	qs 100
중쇄 트리글리세리드	17
부틸히드록시톨루엔	0.04
칼시트리올	0.0003
클로베타솔 17-프로피오네이트	0.05
디메티콘올 및 헥사메틸 디실록산	70

절차는 상기 실시예 2 에 기재한 바와 같았다.

무색의 액체 용액을 수득하였다.

실시예 13: 3 가지 상이한 제형물 (그 중 하나는 본 발명에 따름) 에 함유되어 있는 활성 성분인 클로베타솔 17- 프로피오네이트의 인간 피부 위에서의 방출/침투의 생체외 연구

생체외에서 다양한 제형물로 제형화된 활성 성분을 인간 피부 위에 적용한 지 16 시간 후, 피부 속으로의 침투를 정량화하는 것이 목적이다.

시험된 제형물:

- 0.05 % (w/w) 의 클로베타솔 17-프로피오네이트를 함유하는 Temovate® 연화제 크림

- 0.05 % (w/w) 의 클로베타솔 17-프로피오네이트를 함유하는 Temovate® 크림

- 하기 처방 A 의 본 발명에 따른 조성물:

성분	%
무수 에탄올	qs 100
중쇄 트리글리세리드	17
부틸히드록시톨루엔	0.04
칼시트리올	0.0003
클로베타솔 17-프로피오네이트	0.05
디메틸콘올 및 헥사메틸 디실록산	70

Temovate® 크림은 GlaxoSmithKline 사에서 판매한다.

실험 조건: 인간 피부에 의해 분리되는 두 구획으로 이루어지는 확산 셀 (diffusion cell) 을 사용하여 경피적 흡수를 평가하였다. 16 시간의 적용 시간 동안 제형물을 폐색 (occlusion) 없이 적용하였다. 제형물 10 ㎎/㎠ 의 비율 (즉, 10 마이크로그램의 클로베타솔 17-프로피오네이트) 로 제형물을 적용하였다. 연구 내내, 시간 함수로 갱신되지 않는 수령액 (정적 방식) 과 진피를 접촉시켰다. 3 명의 상이한 공여자로부터 얻은 3 개의 피부 샘플로 실험을 수행하였다. 적용 기간의 마지막에, 표면 과량분을 제거하고, 피부의 각종 구획 및 수령액에서의 클로베타솔 17-프로피오네이트의 분포를 정량화하였다. 당업자에게 통상적으로 공지된 HPLC/MS/MS 방법을 사용하여, 클로베타솔 17-프로피오네이트의 농도를 정량화하였다 (LQ: 1 ng.㎖^-1).

그 결과는 적용된 투여량의 % 로 표시하였고 (평균 +/- 표준 편차), 이를 하기 표에 나타낸다.

제형물		침투된 총량
Temovate 연화제 크림	평균 SEM	5.00 1.34
Temovate 크림	평균 SEM	8.43 0.79
조성물 A	평균 SEM	13.03 5.80

그 결과는, 본 발명에 따른 조성물의 경우 침투된 클로베타솔의 양이 Temovate 크림의 경우보다 월등함을 보여주었다.

Claims

약학적으로 허용가능한 운반체 내에 하기를 함유하고, 주위 온도에서 액체인 것을 특징으로 하는 조성물:

a) 용해된 형태의 치료적 유효량의 클로베타솔 프로피오네이트;

b) 용해된 형태의 치료적 유효량의 칼시트리올;

c) 알코올 상;

d) 하나 이상의 휘발성 실리콘; 및

e) 하나 이상의 오일로 구성되는 비휘발성 유상.
제 1 항에 있어서, 분무가능한 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 알코올 상이 에탄올인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 휘발성 실리콘이 헥사메틸디실록산인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 유상이 카프릴/카프르산 트리글리세리드, 세테아릴 이소노나노에이트 및 식물성 오일로 이루어지는 군으로부 터 선택되는 하나 이상의 오일을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 운반체 내에 하기를 함유하는 조성물:

a) 0.001 내지 0.05 % 의 클로베타솔 프로피오네이트;

b) 0.0002 내지 0.0005 % 의 칼시트리올;

c) 10 내지 40 % 의 에탄올;

d) 15 내지 45 % 의 휘발성 실리콘; 및

e) 카프릴/카프르산 트리글리세리드, 세테아릴 이소노나노에이트 및 식물성 오일로부터 선택되는 하나 이상의 오일로 구성되는 30 내지 45 % 의 유상.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화 화합물을 또한 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제가 DL-α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 및 부틸히드록시톨루엔으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 실리콘 검을 또한 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물:

a) 용해된 형태의 치료적 유효량의 클로베타솔 프로피오네이트;

b) 용해된 형태의 치료적 유효량의 칼시트리올;

c) 알코올 상;

d) 하나 이상의 휘발성 실리콘;

e) 하나 이상의 오일로 구성되는 비휘발성 유상;

f) 항산화제; 및

g) 실리콘 검.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성 화합물을 또한 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 11 항에 있어서, 계면활성제가 나트륨 라우릴술페이트, 폴옥사머 및 폴리소르베이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
하기의 치료를 목적으로 하는 약물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도:

- 분화 및 증식과 관련된 각질화 장애와 연관된 피부병, 특히, 통상의 여드 름, 블랙 헤드, 다형 여드름, 장미 여드름, 결절낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 및 일광성 여드름, 약물 관련 여드름 또는 직업성 여드름과 같은 속발성 여드름;

- 어린선, 어린선성 상태, 다리에 (Darrier) 질환, 수장족저 각피증, 백색판증 및 백색판증성 상태, 및 피부 또는 점막 (구강) 태선;

- 세포성 증식 장애가 있거나 없는, 염증성 면역알레르기 요인을 갖는 피부병, 특히, 피부, 점막 또는 손발톱 건선, 건선 류마티즘, 및 습진과 같은 피부 아토피, 호흡기 아토피 또는 치은비대증;

- 바이러스 또는 비-바이러스 기원의, 양성 또는 악성인 진피 또는 상피 증식, 특히, 무사마귀, 편평 사마귀, 우췌양 상피이형성증 (epidermodysplasia verruciformis), 구강 또는 개화성 유두종증, 및 T 림프종;

- 자외선에 의해 유발될 수 있는 증식, 특히, 기저세포 및 유극세포 상피종;

- 전암성 피부 손상, 특히, 각화극세포종 (keratoacanthomas);

- 면역성 피부 질환, 특히, 홍반성 루푸스;

- 수포성 면역 질환;

- 콜라겐 질환, 특히, 경피증;

- 면역학적 요인을 갖는 피부과 또는 일반 병,

- UV 방사에의 노출로 인한 피부 장애, 광유발적 또는 경시적 피부 노화, 또는 화학선 색소 침착 및 각화증, 또는 경시적 또는 화학선 노화에 관련된 임의의 병적 상태, 특히, 건조증;

- 피지 기능 장애, 특히, 과다지루성 여드름 또는 단순 지루 또는 지루성 피부염;

- 치유 장애 또는 위축선;

- 과다색소 침착, 기미, 저색소 침착 또는 백반증과 같은 색소 침착 장애;

- 비만, 고지혈증, 비-인슐린-의존성 당뇨 또는 X 증후군과 같은 지질 대사 병;

- 관절염과 같은 염증성 병;

- 암 또는 전암 상태;

- 다양한 기원의 탈모, 특히, 화학요법 또는 방사선에 기인한 것;

- 천식, 제 1 형 당뇨병, 다발성 경화증 또는 기타 면역계의 선택적 기능장애와 같은 면역계 장애; 또는

- 동맥경화증 또는 고혈압과 같은 심혈관계 병.
제 13 항에 있어서, 건선 치료를 목적으로 하는 조성물의 제조를 위한 용도.