KR20070022739A - 클로베타솔 프로피오네이트 및 칼시트리올의 배합물,알코올상 및 유상을 함유하는 분무제 형태 조성물 - Google Patents

클로베타솔 프로피오네이트 및 칼시트리올의 배합물,알코올상 및 유상을 함유하는 분무제 형태 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 생리학적으로 허용가능한 매질 내에 약학적 활성 성분으로서의 클로베타솔 프로피오네이트 및 칼시트리올의 배합물, 알코올상 및 유상을 함유하는 분무제 형태 무수 조성물, 이의 제조 방법, 화장품 및 피부학에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

클로베타솔 프로피오네이트 및 칼시트리올의 배합물, 알코올상 및 유상을 함유하는 분무제 형태 조성물{COMPOSITION IN THE FORM OF A SPRAY COMPRISING A COMBINATION OF CLOBETASOL PROPIONATE AND CALCITRIOL, AN ALCOHOL PHASE AND AN OILY PHASE}
본 발명은, 생리학적으로 허용가능한 매질 내에 약학적 활성 성분으로서의 클로베타솔 프로피오네이트 및 칼시트리올의 배합물, 알코올상 (alcohol phase) 및 유상 (oily phase) 을 함유하는 분무제 형태의 무수 조성물, 이의 제조 방법, 및 화장품 및 피부학에서의 이의 용도에 관한 것이다.
피부과 호소 증상의 치료에서는 통상적으로 활성소 (active principle) 의 배합물을 사용하지 않는다. 두 활성소를 배합할 경우, 당업자가 당면하게 되는 주요 난점은 상기 활성소들이 동일 제형 내에 존재하는 경우 일으킬 수 있는 상호작용 및 화학적 안정성의 문제이다.
따라서, 칼시트리올 및 코르티코이드의 배합 처리는 거의 존재하지 않는다. 사실상, 비타민 D 및 이의 유도체는 수성 매질 내에서 불안정하고, 산성 pH 가에 민감한 반면, 코르티코이드, 더욱 특히 클로베타솔 프로피오네이트는 염기성 매질에 민감하다. 그러므로, 당업자에게 있어서, 비타민 D-형의 활성 성분 및 코 르티코스테로이드를 하나의 동일한 조성물 내에서 배합하고 안정화시키는 것은 자명한 것이 아니다.
칼시트리올은 생체 내에서 칼슘 수준을 조절하는데 사용되는 비타민 D 유사체이다. 피부과 질환의 치료에서의 이의 용도는 특히 건선의 치료에 대한 특허 US 4 610 978 에 기재되어 있다. 상기 특허에서는 코르티코스테로이드와 같은 항염증제를 상당량으로 함유할 수 있는, 칼시트리올을 함유하는 조성물이 제안되지만, 칼시트리올 및 코르티코스테로이드의 배합의 구체적 구현예는 기재되어 있지 않거나, 또는 이의 효능 면에서 테스트되지 않았다.
특허 출원 FR 2 848 454 에서, 본 출원인은 칼시트리올을 코르티코스테로이드와 배합하는 것이 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 지루성 피부염과 같은 특정 피부과 호소 증상의 치료에서 상승 효과를 얻게하는 것을 가능하게 한다고기술하였는데, 상기 두 활성 성분을 배합한 안정한 약학 조성물을 제안하지는 못했다.
또한, 피부학 및 약학 조성물의 제형 분야에서, 당업자는 물리적 및 화학적으로 안정해야할 뿐 아니라, 활성 성분을 방출하고 피부층을 통한 이의 침투를 촉진시켜 이의 효능을 개선시킬 수 있는 조성물을 찾고자 한다.
약학 조성물은 또한 양호한 미용 특징을 가져야 하고, 바람직하게는 비자극성이어야 한다.
활성 성분을 함유하고, 특히, 다량의 글리콜 침투 촉진제 (propenetrating glycol) 의 존재를 통해 상기 활성제의 피부 내로의 이의 침투를 촉진시킬 수 있 는, 다수의 국소 조성물 (topical composition) 이 현재 존재한다. 이들 조성물은, 통상적으로 "리포크림 (lipocream)" 으로 칭하는, 다량의 지방상 (fatty phase) 을 갖는 에멀젼으로서, "고약 (unguent)" 으로 칭하는 무수 조성물로서, 두피에의 적용을 위해 고안된, "헤어 로션 (hair lotion)" 이라고도 칭하는, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 다량의 휘발성 용매를 갖는 유체 조성물로서, 또는 "O/W 크림" 으로도 칭하는 점성 O/W 에멀젼으로서 제형된다.
상기 백분율의 글리콜을 함유하는 제형을 안정화시키기 위해서는, 상기 에멀젼 내에, 글리세릴 스테아레이트 또는 PEG 100 스테아레이트 유형의 유화제 및 안정화제, 또 다르게는 화이트 왁스 (white wax) 또는 세토스테아릴 알코올 유형의 안정화제 또는 굳기 인자 (consistency factor) 를 이용하여, 점성 크림, 즉, 10 Pa.s (10,000 센티포아즈, 30 초 동안 25 ℃ ± 3 ℃ 에서 30 rpm 의 속력으로 Brookfield LVDV II 장치 + 제 4 호 컵을 이용해 측정) 를 초과하는 점도를 갖는 크림을 형성할 필요가 있다. 따라서, 이와 같은 점도로 인해 제품의 적용이 어렵게 된다. 그래서, 이들 조성물은 한편으로는 이의 점도에 기인하여 불량한 미용적 허용성을 갖지만, 다른 한편으로는 높은 비율의 글리콜 존재에 의해 야기되는 과민성의 위험을 수반한다. 또한, 이러한 고점도는, 병변 상태에 의해 영향받는 신체의 상이한 부위에 제형이 적용되는 것을 어렵게 만든다. 결과적으로, 크림, 겔 또는 연고 형태인 다수의 현존 치료법에서, 손이 닿기 어려운 부위에 이를 적용하기 위해서는 제삼자의 도움이 필요하게 된다. 따라서, 제삼자는 활성 성분을 함유하는 제품 및 건선적 플라그 (psoriatic plaque) 모두를 만져야하며, 이는 이용자의 편리성 및 제삼자의 안전의 관점에서 이상적이지 못한 상황을 초래한다. 당업자는 또한 앞서 개시된 이유로 인한 상기 치료의 불편함 (non-compliance) 이 실패의 주요 원인 중 하나라는 사실을 인지하고 있으며; 논문 "Patients with psoriasis and their compliance with medication" (Richard 등, J Am Acad Dermatol, 1999 년 10 월, 581 ~ 583 쪽) 은 건선과 같은 만성 질환을 앓고 있는 환자의 거의 40 % 가 이들 치료를 따르지 않는다고 지적하고 있다. 환자에게 있어서, 스스로 치료하는 것에 근거한 순응도 (compliance) 는, 적용되는 조성물의 운반체의 특징과 직접 연관되는 것이 증명되어 왔다. 문헌 "Patients with psoriasis prefer solution and foam vehicle: quantitative assessment of vehicle preference" (Housman 등; CUTIS, 2002 년 12 월, 제 70 권, 327 ~ 332 쪽) 은, 건선 환자가 고약, 크림 또는 겔보다는 용액 또는 포말을 선호한다는 사실을 지적하고 있다.
따라서, 본 발명에서 출원인이 실시에 성공한, 이러한 유형의 조성물을 사용하는 데 있어서 편리성 (comfort) 을 개선시키는 것이 바람직한 것으로 보인다.
본 발명에 대하여 가장 근접한 선행 기술은 국제 특허 출원 WO 00/64450 으로서, 이는 비타민 D 유사체 및 코르티코스테로이드를 함유하는 약학 조성물의 용도를 언급하고 있다. 상기 특허 출원의 모든 조성물의 실시예는 오직 칼시포트리올 및 베타메타손 디프로피오네이트를 배합한다. 상기 특허 출원에 기재된, 상기 두 활성성분이 안정화되도록 하는 바람직한 조성물은 고약 형태의 조성물이다. 그러나, 이들 조성물은, 적용의 용이성 및 편리성에 있어서, 상기된 바와 같은 단점을 나타낸다. 따라서, 어떠한 경우에도 상기 선행 기술을 검토하는 것이 당업자로 하여금 분무가능한, 즉 적용이 용이한 조성물, 예컨대 조성물 내에서 가용성이고 안정한 활성 성분, 클로베타솔 프로피오네이트 및 칼시트리올을 이용한, 본 출원에 기술된 바와 같은 것을 유추하도록 만들지 못한다.
본 발명이 여기서 해결하고자 하는 문제는, 건선의 치료에서 상승 작용을 하는 두 활성 성분인 칼시트리올 및 클로베타솔 프로피오네이트가 하나의 동일한 조성물 내에서 배합되도록 하는, 물리적으로 및 화학적으로 안정한 조성물을 고안하는 것으로, 본 발명에 따른 조성물은 또한 이용이 용이하고, 병변 상태에 의해 영향받을 수 있는 신체의 모든 영역에 적용하기에 허용가능한 미용 특징을 갖는다.
"물리적 안정성" 은 본 발명에 따라 2, 4, 8 및 12 주 동안 4 ℃ 및 4O ℃ 의 온도에서 저장 후 거시적 외관 (상 분리, 겉보기 색 변화 등) 또는 미시적 외관 (활성자의 재결정) 에 어떠한 변화도 일으키지 않는 조성물에 해당하는 것으로서 이해된다.
"화학적 안정성" 은 본 발명에 따라, 내부의 활성소 함유물이 실온 및 40 ℃ 에서 3 개월 후에도 안정하게 남아있는 조성물에 해당하는 것으로서 이해된다. 안정한 활성소 함유물이란, 본 발명에 따르면, 초기 함유물에 대하여 거의 변화를 보이지 않는 함유물을 의미하는 것으로, 다시 말해 시간 T 에서의 활성소 함유물에서의 변화가 TO 에서의 초기 함유물의 90 % 미만이어서는 안되고, 더욱 특히 95 % 미만이어서는 안된다는 것을 의미한다.
본 출원인은 놀랍게도 약학적으로 허용가능한 운반체 내에 하기를 함유하는 조성물이 상기 문제를 해결한다는 것을 발견하였다:
a) 치료적 유효량의 가용화 형태 코르티코이드, 더욱 특히 클로베타솔 프로피오네이트 (또는 클로베타솔 17-프로피오네이트);
b) 치료적 유효량의 가용화 형태 비타민 D 유도체, 더욱 특히 칼시트리올;
c) 알코올상;
d) 하나 이상의 오일로 이루어지는 유상;
(여기서, 상기 조성물은 분무제 형태임).
본 발명의 조성물은 화학적 및 물리적으로 안정하면서, 활성 성분을 양호하게 침투시킨다. 또한, 이의 분무제 제형으로 인해, 본 발명의 실시예에서 기술되는 바와 같이, 매우 양호한 용인성 및 내성을 갖는다. 그러므로, 본 발명에 따른 조성물은 피부과 호소 증상의 치료에 특히 적합하고, 더욱 특히 건선의 치료에 매우 적합하다는 것을 알아내었다.
그러므로, 본 발명은 실온에서 액체인 조성물, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 운반체 내에 하기를 함유하는 분무가능한 조성물에 관한 것이다:
a) 치료적 유효량의 가용화 형태 클로베타솔 프로피오네이트;
b) 치료적 유효량의 가용화 형태 칼시트리올;
c) 알코올상;
d) 하나 이상의 오일로 이루어지는 유상.
"가용화 형태" 란 분자 상태가 액체인 분산액에 해당하는 것으로서 이해되며, 활성 성분의 결정화가 육안으로도, 또는 교차 편광의 광학 현미경으로도 관찰되지 않는다.
"분무가능한 조성물" 은, 실온에서 그 자체의 무게로 인해 신속히 흐르는 유체 액체 조성물에 해당하는 것으로 이해된다. "실온" 이란 대략 25 ℃ 의 온도에 해당하는 것으로 이해된다.
당업자에게 공지된 통상의 제형 방법에 의해 수득될 수 있는 분무제가, 이하 설명된다.
바람직하게는 조성물이 무수이다. 본 발명의 목적을 위해, "무수 조성물" 은 실질적으로 물을 갖지 않는, 즉, 조성물의 총 중량에 대하여 물 함량이 1 중량% 이하, 특히 0.5 중량% 이하, 바람직하게는 0 인 조성물에 해당하는 것으로 이해된다.
유리하게는 본 발명에 따른 조성물이 조성물의 총 중량을 기준으로 0.00001 내지 0.1 중량%, 바람직하게는 0.0001 내지 0.001 중량%, 특히 바람직하게는 0.0002 내지 0.0005 중량% 의 비타민 D 유래 활성 성분을 함유한다. 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 더욱 특히 0.0003 중량% 의 칼시트리올을 함유한다.
유리하게는 본 발명에 따른 조성물이 조성물의 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 0.1 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 0.05 중량% 의 코르티코이드를 함유한다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 더욱 특히 0.01 중량%, 0.025 중량% 또는 0.05 중량% 의 클로베타솔 프로피오네이트를 함유한다.
"알코올상" 은 본 발명에 따라 하나 이상의 알코올 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따라 사용가능한 알코올계 화합물로 언급될 수 있는 비-제한적 예는 선형 또는 분지형 지방족 알코올, 예컨대 무수 또는 비-무수 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올이다. 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 에탄올을 함유한다. 유리하게는, 조성물이 조성물의 총 중량을 기준으로 30 내지 60 중량%, 바람직하게는 35 내지 45 중량% 의 알코올을 함유한다.
본 발명에 따라 바람직한 조성물은 35 내지 45 중량% 의 에탄올을 함유한다.
"유상" 은 본 발명에 따라 약학적 또는 화장적 조성물에 적합한 유상을 의미하는 것으로서 이해된다. 오일은 일반적으로 25 ℃ 에서 약 10 센티포아즈 초과의 점도를 갖고, 25 ℃ 에서 1 000 000 센티포아즈에 이르는 점도에 도달할 수 있다. 상기 오일은 다양한 합성 또는 천연 실리콘 또는 유기 오일 중 하나이며, 이중 일부를 이하 열거한다.
(a) 에스테르
본 발명에 따라 사용가능한 오일의 예는 화학식 RCO-OR' 의 에스테르를 포함하며, 여기서 R 및 R' 은 동일하거나 상이하고, 탄소수 1 내지 25, 바람직하게는 4 내지 20 의 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐, 알콕시카르보닐알킬 또는 알콕시카르보닐옥시알킬 사슬이다. 그러한 에스테르의 예는 이소트리데실 이소노나노에이트, PEG-4 디헵타노에이트, 이소스테아릴 네오펜타노에이트, 트리데실 네오펜타노에이트, 세틸 옥타노에이트, 세틸 팔미테이트, 세틸 리신올레에이트, 세틸 스테아레이트, 세틸 미리스테이트, 코코넛 디카프릴레이트/카프레이트, 데실 이소스테아레이트, 이소데실 올레에이트, 이소데실 네오펜타노에이트, 이소헥실 네오펜타노에이트, 옥틸 팔미테이트, 디옥틸 말레이트, 트리데실 옥타노에이트, 미리스틸 미리스테이트 및 옥틸도데칸올을 포함한다.
(b) 지방산 글리세릴 에스테르
상기 오일은 또한 천연 지방산의 지방 에스테르, 또는 동물성 또는 식물성 기원의 트리글리세라이드를 포함한다. 이들의 예에는 탄소수 10 내지 18 의 트리글리세라이드, 트리이소세틸 시트레이트, 피마자유, 라놀린 오일, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 코코넛 오일, 마이즈 오일, 면실유, 아마인유, 밍크 오일, 올리브유, 팜유, 마후아 버터 (mahua butter), 콜자유, 소야 오일, 해바라기 오일, 호도 오일, 스위트 아몬드 오일, 위트점 오일 (wheatgerm oil), 호호바 오일 및 동등 화합물이 포함된다.
(c) 지방산 글리세라이드
기타 적합한 오일은 합성 또는 반합성 글리세릴 에스테르, 예컨대 지방산 모노-, 디- 및 트리글리세라이드로서, 이는 개질된 천연 오일 또는 지방, 예를 들어, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 디올레에이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 트리옥타노에이트, 글리세릴 리놀레에이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리세릴 이소스테아레이트, PEG 피마자유, PEG 글리세릴 올레에이트, PEG 글리세릴 스테아레이트 및 동등 화합물이다.
(d) 비-휘발성 탄화수소
본 발명의 조성물에 대하여 기타 매우 적합한 용매는 비-휘발성 탄화수소, 예컨대 파라핀, 이소파라핀, 광물성 오일 및 동등 화합물이다.
(e) 구에르베트 (Guerbet) 에스테르
구에르베트 에스테르는 하기 화학식의 구에르베트 알코올:
Figure 112006092602469-PCT00001
및 하기 화학식의 카르복실산:
R3COOH 또는 HOOC-R3-COOH
의 반응으로부터 생성되는 에스테르이며, 여기서, R1 및 R2 는 동일하거나 또는 상이하고, 탄소수 4 내지 20 의 알킬이고, R3 은 치환 또는 비치환된 지방 라디칼, 예컨대 탄소수 1 내지 50 의 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 알킬 또는 알킬렌 사슬, 또는 할로겐, 히드록실, 카르복실 또는 알킬카르보닐히드록실에 의해 치환될 수 있는 페닐이다.
상기 언급된 구에르베트 알코올, 특히 Eutanol G 의 명칭으로 판매되는 옥틸도데칸올 유형의 것들이 또한 본 발명에 따른 조성물에 적합하다.
또한, 휘발성 실리콘 오일, 예컨대 선형 실록산, 더욱 바람직하게는 헥사메틸디실록산이 언급될 수 있다. 예로서, Dow Corning 사에 의해 판매되는 제품, DC Fluid 0.65cSt 가 언급될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물의 유상은, Miglyol 812 의 명칭으로 판매되는 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, Cetiol SN 의 명칭으로 판매되는 세테아릴 이소노나노에이트, 및 식물성 오일 (스위트-아몬드 오일, 참기름, 위트점 오일, 올리브 오일, 호호바 오일 등) 으로부터 선택되는 하나 이상의 오일을 함유한다.
유리하게는, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 5 내지 90 중량%, 바람직하게는 20 내지 80 중량%, 특히 바람직하게는 50 내지 70 중량% 의 유상을 함유한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물이 따라서 약학적으로 허용가능한 운반체 내에 하기를 함유한다:
a) 0.0001 내지 0.1 % 의 클로베타솔 프로피오네이트;
b) 0.00001 내지 0.1 % 의 칼시트리올;
c) 30 내지 60 % 의 에탄올;
d) 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 세테아릴 이소노나노에이트 및 식물성 오일로부터 선택되는 하나 이상의 오일로 이루어지는 5 내지 90 % 의 유상.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물이 따라서 약학적으로 허용가능한 운반체 내에 하기를 함유한다:
a) 0.001 내지 0.05 % 의 클로베타솔 프로피오네이트;
b) 0.0002 내지 0.0005 % 의 칼시트리올;
c) 35 내지 45 % 의 에탄올;
d) 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 세테아릴 이소노나노에이트 및 식물성 오일로부터 선택되는 하나 이상의 오일로 이루어지는 20 내지 80 % 의 유상.
바람직한 한 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 산화 방지제 화합물, 예컨대 DL-α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 슈퍼옥사이드 디스무타세, 유비퀴놀 또는 특정 금속 킬레이트 시약을 함유한다. 본 발명에 따른 조성물에 바람직하게 사용되는 산화 방지제는 DL-α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 및 부틸히드록시톨루엔이다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 계면활성제를 함유할 수 있다. 그러한 조성물은 사실상 중등도의 각질용해 작용을 제공할 수 있고, 활성 성분의 가용화의 유지를 도울 수 있다. 본 발명에 따라 사용가능한 계면활성제는 음이온성 계면활성제 유형으로서, 예컨대 카르복실레이트 및 특히 비누, 알킬아릴술포네이트, 알킬에테르술페이트, 알킬술페이트 및 알코올 술페이트이다. 더욱 특히, 이들 계면활성제의 음이온은 양이온, 예컨대 금속 나트륨 또는 칼륨의 양이온과 커플링된다. 본 발명에 따라 바람직한 기타 계면활성제는 폴리소르베이트 및 폴록사머유형의 것들이다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 계면활성제가 나트륨 라우릴술페이트, 폴리소르베이트 80 (TWEEN 80, Uniqema 사제) 및 폴록사머 124 (SYNPERONIC PEL44, Uniqema 사제) 이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 또한 하기와 같은 비활성 첨가제 또는 이들 첨가제의 배합물을 함유할 수 있다:
- 습윤제;
- 향미 증진제;
- 보존제;
- 안정화제;
- 습도 조절제;
- pH 조절제;
- 삼투압 개질제;
- 유화제;
- UV-A 및 UV-B 필터;
- 침투 촉진제; 및
- 합성 중합체.
물론, 당업자는, 이들 조성물에 첨가하기 위한 임의의 화합물(들) 이, 계획된 첨가의 결과로서, 본 발명과 본질적으로 관련된 유리한 특성에 영향을 주지 않거나, 실질적으로 영향을 주지 않도록 선택될 수 있게 주의할 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 더욱 특히 피부 및 점막층의 치료를 위해 고안되며, 분무가능하고, 분무제 형태의 포장에 적합하다.
분무제는, 통상의 형태와 비교하여 다수의 장점을 가져서, 예컨대 치료가 매우 어려운 신체 부위로 제형이 쉽게 전달될 수 있게 하거나, 전달될 투여량을 간단하게 조절할 수 있거나, 또는 사용 중에 오염되지 않는 장점을 보인다.
그러므로, 본 발명에 따른 조성물은 분무가능한 조성물의 형태로 적용된다. 분무가능한 조성물은 당업자에게 공지된 통상의 제형 수단에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 저장 그릇, 병 또는 동등 용기로부터 조성물을 펌핑하는 기계적 분무기에 의해 분무될 수 있다. 이와 유사하게, 조성물은 당업자에게 잘 알려진 방식으로 가스를 통해 추진될 수 있다. 통상의 추진제 가스, 예컨대 공기 또는 탄화수소는, 이들이 조성물에 손상을 주지 않는 경우, 효과적이다. 조성물은, 원하는 적용 위치를 직접 가리킬 수 있는 노즐을 통해 통과된다. 당업자에게 공지된 기술에 따라, 조성물을 비말의 분사 또는 증기의 형태로 적용하기 위해 노즐이 선택될 수 있다. 선택된 약학적 활성 성분에 따라, 분무 메카니즘이 항상 동일한 양의 활성 성분을 분배할 수 있어야 한다. 분무제에 의해 분배될 조성물의 양을 조절해주는 메카니즘이 또한 당업자에게 공지된 바이다. 예를 들어, 추진제의 양은, 원하는 제품의 정확한 양을 추진하기 위해 계산될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에 있어서, 투여량 및 적용 영역의 특징이 조절되고 제현될 수 있는 투여 기화기 병 (dosing vaporizer bottle) 를 사용하는 것이 가능하다. 예를 들어, 기화기는 투여 밸브가 장착된 병으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 조성물은 화학적 및 물리적으로 안정하면서, 활성소를 양호하게 침투시킨다. 또한, 본 발명의 실시예에서 기술되는 바와 같이, 이의 분무 제형으로 인해, 환자의 입장에서 매우 양호한 용인성 및 내성을 갖는다. 그러므로, 본 발명에 따른 조성물이 피부과 호소 증상의 치료에 특히 적합함을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 또한 하기의 치료를 목적으로 하는 약물을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다:
- 분화 및 증식에 관한 각질화 장애와 관련된 피부과 호소 증상, 특히, 보통여드름, 흑색 면포, 다형성 여드름, 장미 여드름, 결절낭 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 및 일광성, 약물 관련 또는 직업성 여드름과 같은 속발성 여드름,
- 어린선, 어린선양 상태 (ichthyosiform condition), 다리에 (Darrier) 병, 수장족저의 피부각화증 (palmoplantar keratoderma), 백색판증 및 백색판증양 상태 (leukoplakiform state) 및 피부 또는 점막 (구강) 태선,
- 세포 증식 장애가 있거나 없는, 염증성 면역알레르기 요인을 갖는 피부과 호소 증상, 특히, 피부 건선, 점막 건선 또는 손발톱 건선, 건선 류마티즘, 습진과 같은 피부 아토피, 호흡기 아토피 또는 치은비대증,
- 바이러스 또는 비-바이러스 기원의, 양성 또는 악성인 피부 또는 상피 증식, 특히, 통상의 사마귀, 편평 사마귀, 우췌양 표피이형성증 (epidermodysplasia verruciformis), 구강 또는 개화성 유두종증 및 T 림프종,
- 자외선에 의해 유발될 수 있는 증식, 특히, 기저세포 상피종 및 유극세포 상피종,
- 전암성 피부 손상, 특히, 각화극세포종 (keratoacanthomas),
- 면역성 피부 질환, 특히, 홍반성 루푸스 (lupus erythematous),
- 수포성 면역 질환,
- 콜라겐 질환, 특히, 피부경화증,
- 면역학적 요인을 갖는 피부과 또는 전신 호소 증상 (general complaint),
- UV 방사에의 노출로 인한 피부 장애, 또는 광선 유발 또는 시간적 피부 노화, 또는 화학선 각화증 및 색소 침착, 또는 시간적 또는 화학선 노화에 관련된 임의의 병변 상태, 특히, 건조증 (xerosis),
- 피지 기능 장애, 특히, 과다지루성 (hyperseborrhoea) 여드름 또는 단순 지루 또는 지루성 피부염,
- 치유 장애 또는 위축선,
- 과다색소 침착, 기미, 저색소 침착 또는 백반증 (vitiligo) 과 같은 색소 침착 장애,
- 비만, 고지혈증, 비인슐린 의존성 당뇨 또는 X 증후군과 같은 지질 대사 호소 증상,
- 관절염과 같은 염증성 호소 증상,
- 암 또는 전암 상태,
- 다양한 기원의 탈모, 특히, 화학요법 또는 방사선에 의한 탈모,
- 천식, 제 1 형 당뇨병, 다발성 경화증 또는 기타 면역계의 선택적 기능장애와 같은 면역계 장애, 또는
- 동맥경화증 또는 고혈압과 같은 심혈관계 호소 증상.
본 발명에 따른 조성물의 용도의 바람직한 모드에서, 이는 건선 치료를 목적으로 하는 약물의 제조에서 사용될 것이다.
특히, 상기 정의된 바와 같은 조성물은 에탄올의 존재 하에서 0.01 %, 0.025 % 또는 0.05 % 의 클로베타솔 17-프로피오네이트 및 0.0003 % 의 칼시트리올을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 조성물의 제형예의 비제한적 예 및 이와 함께 화학적 및 물리적 안정성 결과와, 활성 성분의 방출-침투 시험 결과이다.
실시예 1 - 다양한 부형제 내에서 칼시트리올의 안정성
하기 실시예는 에탄올 100, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 및 세테아릴 이소노나노에이트, 본 발명에 따른 조성물에 대한 바람직한 부형제를 포함하는, 다양한 부형제 내에서 칼시트리올 안정성 데이터를 기술한다.
a) 에탄올 내 칼시트리올의 안정성
0.02 % 의 BHT 의 존재 하, 100 % 의 순수 에탄올 충분량 내 칼시트리올 30 ppm 의 용액.
참조 물질에 대한 HPLC 분석 기술.
시작 시간 (TO) 에, 조성물은 100 % 의 칼시트리올을 함유하는 것으로 간주됨.
TO 에 대하여 % 로 측정된 칼시트리올의 농도
안정성 조건 T 1 주 T 2 주 T 3 주 T 4 주
- 18 ℃ 100.9 % 100.5 % 99.5 % 99.5 %
+ 4 ℃ 97.7 % 98.6 % 98.1 % 97.7 %
+ 30 ℃ / 93.4 % / 93.0 %
b) Miglyol 812 (카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드) 내 칼시트리올의 안정성
0.4 % 의 BHT 의 존재 하 100 % 의 Miglyol 812 충분량 내 칼시트리올 30 ppm 의 용액.
참조 물질에 대한 HPLC 분석 기술.
시작 시간 (TO) 에, 조성물은 100 % 의 칼시트리올을 함유하는 것으로 간주됨.
TO 에 대하여 % 로 측정된 칼시트리올의 농도
안정성 조건 T 2 주 T 4 주
+ 4 ℃ 98.3 % 105.2%
RT 95.1 % 98.0 %
+ 40 ℃ 91 % 93.8 %
c) Cetiol SN (세테아릴 이소노나노에이트) 내 칼시트리올의 안정성
0.4 % 의 BHT 의 존재 하 100 % 의 Cetiol SN (세테아릴 이소노나노에이트) 충분량 내 칼시트리올 30 ppm 의 용액.
참조 물질에 대한 HPLC 분석 기술.
시작 시간 (TO) 에, 조성물은 100 % 의 칼시트리올을 함유하는 것으로 간주됨.
TO 에 대하여 % 로 측정된 칼시트리올의 농도
안정성 조건 T 2 주 T 4 주
+ 4 ℃ 98.6 % 98.1 %
RT 98.7 % 98.4 %
+ 40 ℃ 99.0 % 98.9 %
실시예 2 - 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법
본 발명에 따른 조성물을 흄 후드 (fume hood) 하 및 비-화학선광 (non-actinic light) 내 실온에서 제조하였다.
산화 방지제, 칼시트리올 및 알코올을 플라스크로 도입하고, 칼시트리올이 완전히 용해될 때까지 교반하였다.
이후, 클로베타솔 프로피오네이트를 첨가하고, 클로베타솔 프로피오네이트가 용해될 때까지 교반을 지속하였다.
두 활성소가 완전히 용해되었을 때, 제형의 나머지 성분을 연속해서 도입하였다.
혼합물이 완벽하게 균일해질 때까지 교반하였다.
실시예 3
성분 %
2-프로판올 충분량100
DL-알파-토코페롤 아세테이트 0.04
칼시트리올 0.0003
클로베타솔 17-프로피오네이트 0.001
참기름 5
중간 길이 사슬 트리글리세라이드 55
폴록사머 124 0.10
실시예 2 에 기술한 과정을 반복하였다.
매우 연한 황색의 액체 용액을 수득하였다.
실시예 4
성분 %
순수 에탄올 충분량100
부틸히드록시톨루엔 0.04
칼시트리올 0.0003
클로베타솔 17-프로피오네이트 0.025
아몬드 오일 5
중간 길이 사슬 트리글리세라이드 55
폴록사머 80 0.10
실시예 2 에 기술한 과정을 반복하였다.
매우 연한 황색의 액체 용액을 수득하였다.
실시예 5
성분 %
순수 에탄올 충분량100
부틸히드록시톨루엔 0.04
칼시트리올 0.0003
클로베타솔 17-프로피오네이트 0.025
1,2-프로판디올 10
중간 길이 사슬 트리글리세라이드 35
아몬드 오일 5
폴록사머 80 0.10
실시예 2 에 기술한 과정을 반복하였다.
매우 연한 황색의 액체 용액을 수득하였다.
실시예 6
성분 %
순수 에탄올 충분량100
부틸히드록시톨루엔 0.004
칼시트리올 0.0003
클로베타솔 17-프로피오네이트 0.025
1,2-프로판디올 10
중간 길이 사슬 트리글리세라이드 40
폴록사머 80 0.10
실시예 2 에 기술한 과정을 반복하였다.
무색의 액체 용액을 수득하였다.
실시예 7 : 실시예 6 에 따른 조성물의 물리적 안정성
2, 4, 8 및 12 주 후, 실온, 4 ℃ 및 40 ℃ 에서 제형을 거시적 및 미시적으로 관찰하여 제형의 물리적 안정성을 측정했다.
실온에서, 거시적 관찰 결과, 제품의 물리적 무결성을 확증할 수 있었고, 미시적 관찰 결과, 용해되었던 활성 성분이 재결정화되지 않았음을 확인할 수 있었다.
4 ℃ 에서의 미시적 관찰 결과 용해되었던 활성 성분이 재결정화되지 않았음을 확인하였다.
40 ℃ 에서의 거시적 관찰 결과, 최종 제품의 무결성을 확인하였다.
TO 에서의 세부 사항
거시적 외관: 무색 액체 분무제.
미시적 외관: 칼시트리올 및 클로베타솔 17-프로피오네이트 결정의 부재.
시간→ 안정성 조건 ↓ T 1M T 2M
RT 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치
+4 ℃ 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치
+40 ℃ 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치
실시예 8: 실시예 6 에 따른 조성물 내 활성 성분의 화학적 안정성
칼시트리올의 안정성
HPLC 를 사용하여 외부 검량에 의해 활성 성분의 분석을 수행하였다.
시간→ 안정성 조건 ↓ T 0 T 15d T 1M T 2M
RT 96.6 % 95.4 % 93.6 % 94.5 %
+40 ℃ / 93.6 % 90.8 % 92.8 %
클로베타솔 17-프로피오네이트의 안정성
HPLC 를 사용한 외부 검량에 의한 활성 성분의 분석
시간→ 안정성 조건 ↓ T 0 T 15d T 1M T 2M
RT 97.4 % 95.9 % 98.8 % 97.7 %
+40 ℃ / 95.5 % 98.2 % 97.2 %
실시예 9
성분 %
순수 에탄올 충분량100
부틸히드록시톨루엔 0.04
칼시트리올 0.0003
클로베타솔 17-프로피오네이트 0.025
중간 길이 사슬 트리글리세라이드 40
폴록사머 80 0.10
실시예 2 에 기술한 과정을 반복하였다.
무색의 액체 용액을 수득하였다.
실시예 10: 실시예 9 에 따른 조성물의 물리적 안정성
시간→ 안정성 조건 ↓ T 1M T 2M T 3M
RT 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치
+4 ℃ 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치
+40 ℃ 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치
실시예 11 : 실시예 9 에 따른 조성물 내 활성 성분의 화학적 안정성
칼시트리올의 안정성
HPLC 를 사용하여 외부 검량에 의해 활성 성분의 분석을 수행했다.
시간→ 안정성 조건 ↓ T 0 T 1M T 2M T 3M
RT 101.1 % 96 % 91.4 % 103.5 %
+40 ℃ / 102.9 % 100.2 % 103.1 %
클로베타솔 17-프로피오네이트의 안정성
HPLC 를 사용한 외부 검량에 의한 활성 성분의 분석.
시간→ 안정성 조건 ↓ T 0 T 1M T 2M T 3M
RT 98.3 % 100 % 99.6 % 100.1 %
+40 ℃ / 99 % 98.8 % 99.2 %
실시예 12
성분 %
순수 에탄올 충분량100
부틸히드록시톨루엔 0.04
칼시트리올 0.0003
클로베타솔 17-프로피오네이트 0.005
중간 길이 사슬 트리글리세라이드 60
폴록사머 80 0.10
실시예 2 에 기술한 과정을 반복하였다.
무색의 액체 용액을 수득하였다.
실시예 13 : 실시예 12 에 따른 조성물의 물리적 안정성
2, 4, 8 및 12 주 후, 실온, 4 ℃ 및 40 ℃ 에서 제형을 거시적 및 미시적으로 관찰하여 제형의 물리적 안정성을 측정했다.
실온에서, 거시적 관찰 결과, 제품의 물리적 무결성을 확증할 수 있었고, 미시적 관찰 결과, 용해되었던 활성 성분이 재결정화되지 않았음을 확인할 수 있었다.
4 ℃ 에서의 미시적 관찰 결과 용해되었던 활성 성분이 재결정화되지 않았음을 확인하였다.
40 ℃ 에서의 거시적 관찰 결과, 최종 제품의 무결성을 확인하였다.
TO 에서의 세부 사항
거시적 외관: 무색 액체 분무제.
미시적 외관: 칼시트리올 및 클로베타솔 17-프로피오네이트 결정의 부재.
시간→ 안정성 조건 ↓ T 1M T 2M T 3M
RT 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치
+4 ℃ 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치
+40 ℃ 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치
실시예 14 : 실시예 12 에 따른 조성물 내 활성 성분의 화학적 안정성
칼시트리올의 안정성
시간→ 안정성 조건 ↓ T 1M T 2M T 3M
RT 96.7 % 97 % 100 %
+40 ℃ 97.8 % 98.4 % 100.9 %
클로베타솔 17-프로피오네이트의 안정성
시간→ 안정성 조건 ↓ T 1M T 2M T 3M
RT 99.4 % 95.8 % 99.7 %
+40 ℃ 99.6 % 96 % 99.5 %
실시예 15
성분 %
순수 에탄올 충분량100
부틸히드록시톨루엔 0.04
칼시트리올 0.0003
클로베타솔 17-프로피오네이트 0.025
중간 길이 사슬 트리글리세라이드 60
폴록사머 80 0.10
실시예 2 에 기술한 과정을 반복하였다.
무색의 액체 용액을 수득하였다.
실시예 16 : 실시예 15 에 따른 조성물의 물리적 안정성
2, 4, 8 및 12 주 후, 실온, 4 ℃ 및 40 ℃ 에서 제형을 거시적 및 미시적으로 관찰하여 제형의 물리적 안정성을 측정했다.
실온에서, 거시적 관찰 결과, 제품의 물리적 무결성을 확증할 수 있었고, 미시적 관찰 결과, 용해되었던 활성 성분이 재결정화되지 않았음을 확인할 수 있었다.
4 ℃ 에서의 미시적 관찰 결과 용해되었던 활성 성분이 재결정화되지 않았음을 확인하였다.
40 ℃ 에서의 거시적 관찰 결과, 최종 제품의 무결성을 확인하였다.
TO 에서의 세부 사항
거시적 외관: 무색 액체 분무제.
미시적 외관: 칼시트리올 및 클로베타솔 17-프로피오네이트 결정의 부재.
시간→ 안정성 조건 ↓ T 1M T 2M T 3M
RT 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치
+4 ℃ 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치
+40 ℃ 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치 세부 사항과 일치
실시예 17 : 실시예 15 에 따른 조성물 내 활성 성분의 화학적 안정성
칼시트리올의 안정성
시간→ 안정성 조건 ↓ T 1M T 2M T 3M
RT 96.6 % 97.3 % 99.3 %
+40 ℃ 96.9 % 97.6 % 99.8 %
클로베타솔 17-프로피오네이트의 안정성
시간→ 안정성 조건 ↓ T 1M T 2M T 3M
RT 98.8 % 96 % 99.7 %
+40 ℃ 99.1 % 96.1 % 99.3 %
실시예 18: 3 가지 상이한 제형 (이중 하나는 본 발명에 따른 하나임) 내 함유되는 활성 성분 클로베타솔 17-프로피오네이트의 인간 피부 상에서의 시험관내 유리/침투의 연구
시험관내 인간 피부 상에서의 적용 16 주 후, 상이한 제형 내 제형화된 활성 성분의 피부 침투를 정량화 하는 것을 목적으로 한다.
시험된 제형:
- 0.05 % (w/w) 의 클로베타솔 17-프로피오네이트를 함유하는 Temovate® 피부 연화제 크림
- 0.05 % (w/w) 의 클로베타솔 17-프로피오네이트를 함유하는 Temovate® 크림
- 하기 제형 A 의 본 발명에 따른 조성물:
성분 %
2-프로판올 충분량100
DL 알파 토코페롤 아세테이트 0.04
칼시트리올 0.0003
클로베타솔 17-프로피오네이트 0.05
참기름 5
중간 길이 사슬 트리글리세라이드 55
폴록사머 124 0.10
Temovate® 피부 연화제 크림은 GlaxoSmithKline 사에 의해 판매된다.
실험 조건: 경피적 흡수는, 인간 피부에 의해 분리되는 두 구획으로 이루어지는 확산셀 (diffusion cell) 을 사용하여 평가하였다. 제형물을 폐색 (occlusion) 시키지 않고 16 시간의 적용 시간 동안 적용하였다. cm2 당 10 mg 의 제형물의 비율로 제형을 적용했다 (즉, 10 마이크로그램의 클로베타솔 17-프로피오네이트). 연구 과정에 걸쳐, 시간이 지나도 갱신되지 않는 (정적 방식) 수령액 (recipient liquid) 과 진피를 접촉시켰다. 3 명의 상이한 공여자로부터 얻은 3 개의 피부 샘플로 실험을 수행하였다. 적용 기간의 마지막에, 표면 과량분 (surface excess) 을 제거하고, 피부의 각종 구획에서 및 수령액에서 클로베타솔 17-프로피오네이트의 분포를 정량화하였다. 당업자에게 통상적으로 공지된 HPLC/MS/MS 방법을 이용하여, 클로베타솔 17-프로피오네이트의 농도를 정량화하였다 (LQ: 1 ng.mL-1) .
결과는 적용된 투여량의 % 로 표시하였고 (평균 +/- 표준 편차), 이를 하기 표에 제공하였다.
재형 침투된 총 량
Temovate 피부 연화제크림 평균 SEM 5.00 1.34
Temovate 크림 평균 SEM 8.43 0.79
조성물 A 평균 SEM 4.96 0.69
결과는, 본 발명에 따른 조성물과 침투된 클로베타솔의 양이 Temovate 피부 연화제 크림의 양과 등량이라는 것을 보여준다.

Claims (12)

  1. 실온에서 액체인 것을 특징으로 하는, 약학적으로 허용가능한 운반체 내에 하기를 함유하는 조성물:
    a) 치료적 유효량의 가용화 형태 클로베타솔 프로피오네이트;
    b) 치료적 유효량의 가용화 형태 칼시트리올;
    c) 알코올상;
    d) 하나 이상의 오일로 이루어지는 유상.
  2. 제 1 항에 있어서, 분무가능한 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 알코올상이 에탄올인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 유상이 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 세테아릴 이소노나노에이트 및 식물성 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 오일을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 운반체 내에 하기를 함유하는 조성물:
    a) 0.0001 내지 0.1 % 의 클로베타솔 프로피오네이트;
    b) 0.00001 내지 0.1 % 의 칼시트리올;
    c) 30 내지 60 % 의 에탄올;
    d) 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 세테아릴 이소노나노에이트 및 식물성 오일로부터 선택되는 하나 이상의 오일로 이루어지는 5 내지 90 % 의 유상.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 운반체 내에 하기를 함유하는 조성물:
    a) 0.001 내지 0.05 % 의 클로베타솔 프로피오네이트;
    b) 0.0002 내지 0.0005 % 의 칼시트리올;
    c) 35 내지 45 % 의 에탄올;
    d) 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 세테아릴 이소노나노에이트 및 식물성 오일로부터 선택되는 하나 이상의 오일로 이루어지는 20 내지 80 % 의 유상.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 산화 방지제 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 산화 방지제가 DL-α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 및 부틸히드록시톨루엔으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 계면활성제 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 계면활성제가 나트륨 라우릴술페이트, 폴록사머 및 폴리소르베이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 하기를 치료하는 것을 목적으로 하는 약물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도:
    - 분화 및 증식에 관한 각질화 장애와 관련된 피부과 호소 증상, 특히, 보통여드름, 흑색 면포, 다형성 여드름, 장미 여드름, 결절낭 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 및 일광성, 약물 관련 또는 직업성 여드름과 같은 속발성 여드름,
    - 어린선, 어린선양 상태 (ichthyosiform condition), 다리에 (Darrier) 병, 수장족저의 피부각화증 (palmoplantar keratoderma), 백색판증 및 백색판증양 상태 (leukoplakiform state) 및 피부 또는 점막 (구강) 태선,
    - 세포 증식 장애가 있거나 없는, 염증성 면역알레르기 요인을 갖는 피부과 호소 증상, 특히, 피부 건선, 점막 건선 또는 손발톱 건선, 건선 류마티즘, 습진과 같은 피부 아토피, 호흡기 아토피 또는 치은비대증,
    - 바이러스 또는 비-바이러스 기원의, 양성 또는 악성인 피부 또는 상피 증식, 특히, 통상의 사마귀, 편평 사마귀, 우췌양 표피이형성증 (epidermodysplasia verruciformis), 구강 또는 개화성 유두종증 및 T 림프종,
    - 자외선에 의해 유발될 수 있는 증식, 특히, 기저세포 상피종 및 유극세포 상피종,
    - 전암성 피부 손상, 특히, 각화극세포종 (keratoacanthomas),
    - 면역성 피부 질환, 특히, 홍반성 루푸스 (lupus erythematous),
    - 수포성 면역 질환,
    - 콜라겐 질환, 특히, 피부경화증,
    - 면역학적 요인을 갖는 피부과 또는 전신 호소 증상 (general complaint),
    - UV 방사에의 노출로 인한 피부 장애, 또는 광선 유발 또는 시간적 피부 노화, 또는 화학선 각화증 및 색소 침착, 또는 시간적 또는 화학선 노화에 관련된 임의의 병변 상태, 특히, 건조증 (xerosis),
    - 피지 기능 장애, 특히, 과다지루성 (hyperseborrhoea) 여드름 또는 단순 지루 또는 지루성 피부염,
    - 치유 장애 또는 위축선,
    - 과다색소 침착, 기미, 저색소 침착 또는 백반증 (vitiligo) 과 같은 색소 침착 장애,
    - 비만, 고지혈증, 비인슐린 의존성 당뇨 또는 X 증후군과 같은 지질 대사 호소 증상,
    - 관절염과 같은 염증성 호소 증상,
    - 암 또는 전암 상태,
    - 다양한 기원의 탈모, 특히, 화학요법 또는 방사선에 의한 탈모,
    - 천식, 제 1 형 당뇨병, 다발성 경화증 또는 기타 면역계의 선택적 기능장애와 같은 면역계 장애, 또는
    - 동맥경화증 또는 고혈압과 같은 심혈관계 호소 증상.
  12. 제 11 항에 있어서, 건선의 치료를 위한 용도.
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