ES2299077T3 - Composición en forma de spray que contiene la asociación de calcitriol y de propionato de clobetasol, una fase alcoholica, al menos una silicona volátil y una fase oleosa no volátil. - Google Patents

Composición en forma de spray que contiene la asociación de calcitriol y de propionato de clobetasol, una fase alcoholica, al menos una silicona volátil y una fase oleosa no volátil. Download PDF

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Abstract

Composición que contiene, en un vehículo farmacéuticamente aceptable: a) una cantidad terapéuticamente eficaz de propionato de clobetasol en forma solubilizada, b) una cantidad terapéuticamente eficaz de calcitriol en forma solubilizada, c) una fase alcohólica, d) al menos una silicona volátil y e) una fase aceitosa no volátil compuesta por uno o más aceites, caracterizada por ser la composición líquida a temperatura ambiente.

Description

La invención se relaciona con una composición anhidra en forma de spray que contiene como principio activo farmacéutico la asociación de propionato de clobetasol y de calcitriol, una fase alcohólica, al menos una silicona volátil y una fase oleosa no volátil en un medio fisiológicamente aceptable, con su procedimiento de preparación y con su utilización en cosmética y en dermatología. La composición permite obtener una buena penetración del principio activo a 5 través de las capas cutáneas.
La asociación de principios activos no es utilizada de manera clásica en el tratamiento de las afecciones dermatológicas. Las dificultades que el experto en la técnica encuentra principalmente con la asociación de dos principios activos son los problemas de inestabilidad química y las interacciones que los principios activos pueden presentar cuando están presentes en el seno de la misma formulación. 10
Poco tratamiento existe, pues, que asocie el calcitriol y un corticoïde. En efecto, la vitamina D y sus derivados son inestables en los medios acuosos y sensibles a los pH ácidos, mientras que los corticoïdes, y más particularmente el propionato de clobetasol, son sensibles a los medios básicos. No era, pues, evidente para el experto en la técnica asociar y estabilizar en el seno de una misma composición un principio activo de tipo vitamina D y un corticosteroïde.
El calcitriol es un análogo de la vitamina D utilizado para regular la proporción de calcio en el organismo. Su utilización 15 en el tratamiento de las enfermedades dermatológicas ha sido especialmente descrita en la patente EE.UU. 4.610.978 para el tratamiento de la psoriasis. Esta patente sugiere composiciones que contienen calcitriol y que pueden contener además una cantidad de un agente antiinflamatorio tal como un corticosteroïde; sin embargo, no se describe ni prueba ningún modo de realización concreto de asociación de calcitriol y de corticosteroide en términos de eficacia.
La solicitante describió en la solicitud FR 2.848.454 que la asociación del calcitriol con un corticosteroïde permite 20 obtener un efecto sinérgico en el tratamiento de ciertas afecciones dermatológicas, tales como la psoriasis, la dermatitis atópica, la dermatitis de contacto y la dermatitis seborreica, sin no obstante proponer composiciones farmacéuticas estables que asocian los dos principios activos.
Además, en el campo de la dermatología y de la formulación de composiciones farmacéuticas, el experto en la técnica se ve impulsado a buscar composiciones que no sólo deben ser estables física y químicamente, sino que deben 25 también permitir liberar el principio activo y favorecer su penetración a través de las capas cutáneas con el fin de mejorar su eficacia.
Las composiciones farmacéuticas deben además presentar una buena cosmeticidad y ser preferiblemente no irritantes.
Existen actualmente numerosas composiciones tópicas que contienen un agente activo y permiten favorecer su penetración en la piel gracias a la presencia especialmente de un alto contenido en glicol propenetrante. Estas 30 composiciones están formuladas en forma de emulsiones de alto contenido en fase grasa que se llaman comúnmente “lipocremas”, en forma de composiciones anhidras que se llaman “ungüentos”, en forma de composiciones fluidas de alto contenido en solventes volátiles, tales como etanol o isopropanol, destinadas a una aplicación sobre el cuero cabelludo, también llamadas “lociones capilares”, o también en forma de emulsiones Ac/Ag viscosas, que también se llaman “cremas Ac/Ag”. 35
La estabilización de una formulación que contiene tal porcentaje de glicol hace necesario el empleo en la emulsión de agentes emulsores y estabilizadores de tipo estearato de glicerilo o estearato de PEG 100, o también de agentes estabilizadores o factores de consistencia de tipo cera blanca o alcohol cetoestearílico que conducen a la formación de una crema viscosa, es decir, cuya viscosidad es superior a 10 Pa.s (10.000 centipoises, medida con un aparato Brookfield modelo LVDV II + móvil n° 4, a una velocidad de 30 revoluciones por minuto durante 30 segundos y a una 40 temperatura de 25ºC +/- 3ºC). Esta viscosidad confiere, pues, al producto una dificultad de aplicación. Estas composiciones presentan, por lo tanto, una mala aceptabilidad cosmética debido a su viscosidad y, por otra parte, riesgos de intolerancia provocados por la presencia de altas proporciones de glicol. Además, estas viscosidades elevadas confieren a las formulaciones dificultades de aplicación sobre las diferentes partes del cuerpo tocadas por la patología. En consecuencia, la mayoría de los tratamientos existentes, en forma de cremas o de geles o de pomadas, 45 necesitan la ayuda de una tercera persona para aplicarlos sobre las zonas de difícil acceso. La tercera persona debe, pues, tocar a la vez el producto que contiene el principio activo y las placas de psoriasis, lo que conduce a una situación no ideal desde un punto de vista de confort de utilización y de seguridad de la tercera persona. El experto en la técnica sabe también que la no observancia del tratamiento prescrito por las razones antes citadas es una de las causas principales de fracaso del tratamiento; el artículo «Patients with psoriasis and their compliance with medication» 50 (Richards y col., J Am Acad Dermatol, Oct. 99, pp. 581-583) indica que cerca de un 40% de los pacientes con una enfermedad crónica tal como la psoriasis no siguen su tratamiento. Se ha demostrado que la adhesión del paciente a su tratamiento está directamente ligada a las características del vehículo de la composición aplicada. El artículo «Patients with psoriasis prefer solution and foam vehicles: a quantitative assessment of vehicle preference» (Housman y col.; CUTIS, dic. 2002, vol. 70, pp. 327 a 332) indica que los pacientes psoriásicos preferirán una solución o una espuma 55 más que un ungüento, una crema o un gel.
El experto en la técnica conocía además formulaciones que contenían compuestos siliconados que daban lugar a composiciones agradables de utilizar. Así, en la patente EE.UU. 6.538.039, se puso a punto una nueva formulación de
principio activo para una administración transdérmica que contenía compuestos siliconados con el fin de depositar una película en la superficie de la piel. En esta solicitud también se facilita el paso transdérmico por la presencia obligatoria de promotores de absorción, que son, entre otros compuestos citados, los glicoles.
En la solicitud de patente EP 0.966.972, las composiciones descritas pueden estar formuladas en forma de spray y contienen un compuesto activo, una goma de silicona y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El problema que se 5 propone resolver la invención descrita en EP 0.966.972 es depositar una película substantiva en la superficie de la piel, problema resuelto gracias a la presencia de la goma de silicona.
El problema que se propone resolver aquí la presente invención es concebir una composición estable física y químicamente que permita asociar en el seno de una misma fórmula el calcitriol y el propionato de clobetasol (o 17-propionato de clobetasol, siendo utilizadas estas dos denominaciones indiferentemente a partir de ahora). La 10 composición debe mejorar la penetración de los principios activos farmacéuticos, evitando al mismo tiempo la presencia de un alto contenido en glicol. La composición según la invención debe también presentar una facilidad de utilización y una cosmeticidad aceptable para una aplicación sobre todas las zonas del cuerpo que pueden estar afectadas por la patología.
La técnica anterior más próxima a la invención es la solicitud internacional WO 00/64450, que menciona la utilización de 15 una composición farmacéutica que contiene un análogo de la vitamina D y un corticosteroïde. Todos los ejemplos de composiciones de esta solicitud de patente asocian únicamente el calcipotriol y el dipropionato de betametasona. Las composiciones preferidas descritas en la solicitud y que permiten estabilizar los dos principios activos son composiciones en forma de ungüento. Pero estas composiciones presentan los inconvenientes antes citados en lo que concierne al confort y a la facilidad de aplicación. La lectura de esta técnica anterior no permite en ningún caso al 20 experto en este campo deducir las composiciones pulverizables, y por lo tanto fáciles de aplicar, tales como las descritas en la presente solicitud con los principios activos propionato de clobetasol y calcitriol solubilizados y estables en el seno de la composición.
El problema que se propone resolver aquí la presente invención es, pues, concebir una composición estable física y químicamente que permita asociar en el seno de una misma composición los dos principios activos calcitriol y 25 propionato de clobetasol que actúan sinérgicamente para el tratamiento de la psoriasis, debiendo presentar también la composición según la invención una facilidad de utilización y una cosmeticidad aceptable para una aplicación sobre todas las zonas del cuerpo que pueden estar afectadas por la patología.
Por estabilidad física según la invención, se entiende una composición que no presenta ninguna modificación de aspecto macroscópico (separación de fases, cambio de color o de aspecto, etc.) ni microscópico (recristalización de los 30 principios activos) tras su almacenamiento a temperaturas de 4ºC y 40ºC durante 2, 4, 8 y 12 semanas.
Por estabilidad química según la invención, se entiende una composición en la cual el contenido en principio activo permanece estable después de tres meses a temperatura ambiente y a 40ºC. Un contenido estable en principio activo significa según la invención que el contenido presenta muy poca variación con respecto al contenido inicial, es decir, que la variación de contenido en principio activo en el tiempo T no debe ser inferior al 90% del contenido inicial a T0 y 35 preferiblemente no debe ser inferior al 95% del contenido inicial a T0.
La solicitante ha descubierto de manera sorprendente que la composición liquida a temperatura ambiente y pulverizable que contiene, en un vehículo farmacéuticamente aceptable:
a) entre un 0,0001 y un 0,1% de propionato de clobetasol en forma solubilizada;
b) entre un 0,00001 y un 0,1% de calcitriol en forma solubilizada; 40
c) entre un 5 y un 60% de etanol;
d) entre un 10 y un 60% de hexametildisiloxano;
e) entre un 1 y un 80% de una fase oleosa no volátil compuesta por triglicéridos caprílico/cáprico.
siendo dicha composición pulverizable, es decir, estando adaptada al acondicionamiento en forma de spray, conducía a una composición que resuelve los problemas planteados. 45
La composición de la presente invención, al tiempo que permite una buena penetración de los principios activos, presenta igualmente una muy buena aceptabilidad y tolerancia por parte de los pacientes, como se describe en los ejemplos de la presente invención. Se ve, pues, que la composición según la invención está particularmente adaptada al tratamiento de las afecciones dermatológicas y más particularmente bien adaptada para el tratamiento de la psoriasis.
La invención se relaciona, pues, con una composición líquida a temperatura ambiente, pulverizable, que contiene, en un 50 vehículo farmacéuticamente aceptable:
a) entre un 0,0001 y un 0,1% de propionato de clobetasol en forma solubilizada;
b) entre un 0,00001 y un 0,1% de calcitriol en forma solubilizada;
c) entre un 5 y un 60% de etanol;
d) entre un 10 y un 60% de hexametildisiloxano;
e) entre un 1 y un 80% de una fase oleosa no volátil compuesta por triglicéridos caprílico/cáprico.
Por forma solubilizada, se entiende una dispersión en estado molecular en un líquido, no siendo visible cristalización 5 alguna del principio activo a simple vista ni incluso al microscopio óptico de polarización cruzada.
Por composición pulverizable, se entiende una composición líquida, fluida y que resbala rápidamente por su propio peso a temperatura ambiente. Por temperatura ambiente, se entiende una temperatura de aproximadamente 25ºC. El spray puede ser obtenido por medios convencionales de formulación conocidos por el experto en la técnica, como se explica a continuación. 10
Preferiblemente, la composición es anhidra. Por composición anhidra, se entiende en el sentido de la presente invención una composición sensiblemente exenta de agua, es decir, que presenta un contenido en agua inferior o igual al 1% en peso con respecto al peso total de la composición, en particular inferior o igual al 0,5%, preferiblemente igual a cero.
La composición según la invención contiene entre un 0,00001 y un 0,1% en peso con respecto al peso total de la composición de calcitriol, preferiblemente entre un 0,0001 y un 0,001% en peso y más preferiblemente entre un 0,0002 y 15 un 0,0005% en peso. La composición según la invención contiene más particularmente un 0,0003% de calcitriol en peso con respecto al peso total de la composición.
La composición según la invención contiene entre un 0,0001 y un 0,1% en peso con respecto al peso total de la composición de propionato de clobetasol preferiblemente entre un 0,001 y un 0,05% en peso. Las composiciones preferidas según la invención contienen más particularmente un 0,025% o un 0,05% en peso con respecto al peso total 20 de la composición de propionato de clobetasol.
Por fase alcohólica se entiende al menos un compuesto alcohólico. La composición según la invención contiene etanol.
la composición contiene entre un 5 y un 60% en peso con respecto al peso total de la composición de etanol, preferiblemente en entre un 10 y un 40% en peso.
Una composición preferida según la invención contiene entre un 10 y un 40% en peso de etanol. 25
Por silicona volátil se entienden compuestos poliorganosiloxano, que pueden ser cíclicos o lineales y que tienen una presión mensurable en condiciones ambientales. Las siliconas volátiles cíclicas son los polidimetilciclosiloxanos, a saber, compuestos de fórmula
estando n comprendido entre 3 y 6 como media, y preferiblemente n=4 o n=5, generalmente conocidos bajo el nombre 30 de ciclometiconas. Las siliconas volátiles lineales son polisiloxanos lineales tales como el hexametildisiloxano o las dimeticonas de bajos pesos moleculares. Las siliconas volátiles lineales tienen generalmente una viscosidad inferior a aproximadamente 5 centistokes a 25ºC Celsius, mientras que las siliconas volátiles cíclicas tienen una viscosidad inferior a aproximadamente 10 centistokes a 25ºC Celsius.
La silicona volátil según la invención es el hexametildisiloxano. Se pueden citar a modo de ejemplo el producto 35 comercializado por la sociedad DOW CORNING y el DC Fluid 0.65cSt.
La composición según la invención contiene entre un 10 y un 60% en peso con respecto al peso total de la composición de hexametildisiloxano, preferiblemente entre un 20 y un 50% en peso y más preferiblemente entre un 15 y un 45% en peso.
Por fase oleosa no volátil según la invención, se entiende una fase oleosa no volátil conveniente para una composición 40 farmacéutica o cosmética. Los aceites no volátiles tienen generalmente una viscosidad superior a aproximadamente 10 centipoises a 25ºC y pueden alcanzar una viscosidad de hasta 1.000.000 centipoises a 25ºC.
La fase oleosa de la composición según la invención esta compuesta de triglicéridos caprílico/cáprico comercializados bajo la denominación de Miglyol 812.La composición según la invención incluirá preferiblemente el Miglyol 812. En
efecto, los triglicéridos son uno de los componentes de la piel; forman parte de los lípidos naturales de la piel con las ceramidas, el colesterol y los fosfolípidos. Se integran en las capas profundas de la epidermis y compensan la pérdida de hidratación de la piel. La barrera protectora de la piel se regenera de manera específica y duradera.
Los «triglicéridos de cadena media» de los que forma parte el Miglyol 812 utilizado son compuestos de ácidos grasos caprílico (C8) y cáprico (C10) derivados del aceite de coco o del aceite de nuez de palma. 5
Sus principales propiedades son:
- emolientes de baja viscosidad, que aumentan la extensión sobre la piel,
- solventes de principio activo lipófilo, penetran rápidamente en la piel y favorecen la penetración del principio activo y
- no hay sensación de grasa a la aplicación y no dejan residuos grasos. 10
Es particularmente recomendable utilizar emolientes en el caso de una patología tal como la psoriasis.
Los emolientes ayudan a hidratar y a suavizar las placas de psoriasis.
Cuando se aplica, por ejemplo, una alta concentración de alcohol o de solvente volátil, se pueden producir sensaciones de quemaduras en pacientes que tengan una piel muy irritada.
Para compensar estas sensaciones de irritación, la utilización de lípidos como emolientes permite restaurar la función 15 normal de la barrera cutánea y protegerla de las influencias exteriores.
La composición según la invención contiene entre un 1 y un 80% en peso con respecto al peso total de fase aceitosa, preferiblemente entre un 20 y un 60% en peso y más preferiblemente entre un 30 y un 45% en peso.
Según un modo preferido, la composición según la invención contiene también compuestos antioxidantes tales como el DL--tocoferol, el butilhidroxianisol o el butilhidroxitolueno, el galato de propilo, la Superóxido Dismutasa, el ubiquinol o 20 ciertos quelantes de metales. Los antioxidantes preferiblemente utilizados en la composición según la invención son el DL--tocoferol, el butilhidroxianisol y el butilhidroxitolueno.
Según un modo preferido de composición según la invención, la composición también contiene una goma de silicona. La solicitante ha descubierto, en efecto, de manera sorprendente que una composición que contiene una goma de silicona en las concentraciones definidas a continuación presenta una penetración más rápida del principio activo a través de las 25 diferentes capas cutáneas.
Por gomas de silicona, se entienden las gomas de siliconas conocidas por el experto en la técnica y especialmente las descritas en la solicitud de patente EP 0.966.972 aquí incorporada como referencia. Según un modo preferido de composición según la invención, la goma de silicona es introducida a una concentración comprendida entre el 0,001 y el 3% en peso, preferiblemente entre el 0,01 y el 1% en peso. Dow Corning propone un producto comercial vendido bajo la 30 denominación de DC Silmogen Carrier que se compone de un 99% de hexametildisiloxano y de un 1% de goma de silicona, producto que podrá ser ventajosamente utilizado en una de las composiciones según la invención.
La composición según la invención puede también contener tensioactivos. Los tensioactivos utilizables según la invención son de tipo tensioactivo aniónico, tal como los carboxilatos, y especialmente los jabones, los sulfonatos de alquilarilo, los sulfatos de alquilo éter, los sulfatos de alquilo y los sulfatos de alcohol. Más particularmente, los aniones 35 de estos tensioactivos se copulan a un catión tal como los cationes metálicos del sodio o del potasio. Los tensioactivos preferidos según la invención son también los tensioactivos de tipo polisorbato y poloxámero.Preferiblemente, los tensioactivos utilizados según la presente invención son el laurilsulfato de sodio, el polisorbato 80 (TWEEN 80 de la sociedad Uniqema) y el poloxámero 124 (SYNPERONIC PEL44 de la sociedad Uniqema).
El vehículo farmacéuticamente aceptable según la invención debe ser seleccionado de tal forma que las propiedades 40 ventajosas ligadas intrínsecamente a la presente invención no resulten alteradas, o no lo sean substancialmente, por la adición contemplada. El vehículo puede estar compuesto por un solo excipiente, tal como un solvente, o por una mezcla de excipientes, tales como los utilizados para la formulación de una emulsión. Como ejemplos no limitativos de excipientes que pueden ser utilizados solos o en mezcla, se pueden citar el agua, los solventes, los diluyentes y cualquier excipiente utilizable para la formulación de una emulsión, de una leche, de un gel, de un ungüento o de una 45 composición espumante. Estos excipientes son compuestos habitualmente utilizados en la formulación de una composición farmacéutica. Preferiblemente, los excipientes según la invención son el agua, los alcoholes, los polioles, los éteres, los ésteres, los aldehídos, las cetonas, los ácidos y alcoholes grasos y los ésteres grasos. Más preferiblemente, el excipiente utilizado será un alcohol, tal como el etanol.
La composición según la invención liquida a temperatura ambiente y pulverizable contiene, en un vehículo 50 farmacéuticamente aceptable:
a) entre un 0,0001 y un 0,1% de propionato de clobetasol en forma solubilizada;
b) entre un 0,00001 y un 0,1% de calcitriol en forma solubilizada;
c) entre un 5 y un 60% de etanol;
d) entre un 10 y un 60% de hexametildisiloxano;
e) entre un 1 y un 80% de una fase oleosa no volátil compuesta por triglicéridos caprílico/cáprico.
En un modo de realización preferido de la invención, la composición según la invención contiene, en un vehículo 5 farmacéuticamente aceptable:
a) entre un 0,001 y un 0,05% de propionato de clobetasol;
b) entre un 0,0002 y un 0,0005% de calcitriol;
c) entre un 10 y un 40% de etanol;
d) entre un 15 y un 45% de hexametildisiloxano; 10
e) entre un 30 y un 45% de una fase oleosa compuesta de triglicéridos caprílico/cáprico.
La composición preferida según la invención es, pues, una composición líquida a temperatura ambiente, y pulverizable, que contiene, en un vehículo farmacéuticamente aceptable:
a) entre un 0,0001 y un 0,1% de propionato de clobetasol en forma solubilizada;
b) entre un 0,00001 y un 0,1% de calcitriol en forma solubilizada; 15
c) entre un 5 y un 60% de etanol;
d) entre un 10 y un 60% de hexametildisiloxano;
e) entre un 1 y un 80% de una fase oleosa no volátil compuesta por triglicéridos caprílico/cáprico.
f) un antioxidante y
g) una goma de silicona. 20
La composición farmacéutica según la invención podrá además contener aditivos inertes o combinaciones de estos aditivos, tales como:
- agentes humectantes,
- agentes mejoradores del sabor,
- agentes conservantes tales como los ésteres del ácido parahidroxibenzoico, 25
- agentes estabilizantes,
- agentes reguladores de la humedad,
- agentes reguladores del pH,
- agentes modificadores de la presión osmótica,
- agentes emulsores, 30
- filtros UV-A y UV-B,
- agentes propenetrantes y
- polímeros sintéticos.
Bien entendido, el experto en la técnica velará por seleccionar el o los eventuales compuestos que se han de añadir a estas composiciones de tal manera que las propiedades ventajosas intrínsecamente ligadas a la presente invención no 35 resulten alteradas, o no lo sean substancialmente, por la adición contemplada.
La composición según la invención está más particularmente destinada al tratamiento de la piel y de las mucosas; es pulverizable y está adaptada al acondicionamiento en forma de spray.
Se puede obtener el spray por medios convencionales de formulación conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, la composición puede ser pulverizada por un pulverizador mecánico que bombee la composición en el seno de 40
un recipiente, frasco o equivalente. Así mismo, la composición puede ser propulsada por medio de un gas, como es bien sabido por el experto en la técnica. Los gases propulsores convencionales tales como el aire o los hidrocarburos son eficaces en la medida que no interfieran con la composición. La composición pasa a través de un conducto que puede dirigirse directamente al lugar deseado de aplicación. El conducto puede ser seleccionado de forma que se aplique la composición en forma de una vaporización o de un chorro de gotitas, según las técnicas conocidas por el experto en 5 este campo. Según el principio activo farmacéutico seleccionado, el mecanismo de pulverización debe ser capaz de suministrar siempre la misma cantidad de principio activo. Los mecanismos que permiten controlar la cantidad de composición que debe suministrar el spray son también conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, la cantidad de gas propulsor puede ser calculada para propulsor la cantidad exacta de producto deseada.
Preferiblemente, para la composición según la invención, se utilizará un frasco vaporizador dosificador cuyas 10 características de superficie de aplicación y de dosis estén controladas y sean reproducibles. Por ejemplo, el vaporizador utilizado está constituido por un frasco equipado con una válvula dosificadora de 25 l.
La presente invención tiene igualmente por objeto la utilización de una composición según la invención para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento:
- de las afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin alteración de la 15 proliferación celular, especialmente la psoriasis cutánea, mucosa o ungueal, el reumatismo psoriásico, la atopia cutánea, tal como el eczema.
En particular, la invención se relaciona con la utilización de una composición tal como se ha definido anteriormente para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de la psoriasis.
En un modo preferido de utilización de la composición, ésta contendrá un 0,025% de 17-propionato de clobetasol y un 20 0,0003% de calcitriol en presencia de etanol y se utilizará para la fabricación de un medicamento destinado a tratar la psoriasis.
En un modo preferido de la invención, la razón solvente volátil/fase no volátil es optimizada para conservar una evaporación rápida de los solventes propicia a la penetración de los principios activos, pero para presentar un contenido en fase no volátil suficiente para aportar una substantividad a la composición y permitir así mantener durante más 25 tiempo el producto sobre la piel, favoreciendo la emoliencia.
La razón solvente volátil/fase no volátil estará preferiblemente comprendida entre 1 y 2,5.
Los ejemplos siguientes muestran de manera no exhaustiva ejemplos de formulación de la composición según la invención,y un ejemplo de referencia así como resultados de estabilidad química y física.
Ejemplo 1 de referencia: Prueba de estabilidad del calcitriol en diferentes fases aceitosas y/o alcohólica. 30
Se generaron datos de estabilidades del calcitriol en diversos excipientes, entre ellos etanol 100, la mezcla de etanol 100 (75%)/ciclometicona 5 (25%) o los aceites tales como el Miglyol 812 y el Cetiol SN.
a) Estabilidad del calcitriol en etanol
Solución de calcitriol 30 ppm en csp 100% de etanol absoluto en presencia de un 0.02% de BHT.
Técnica de dosificación por HPLC contra la substancia de referencia. 35
En el tiempo inicial (T0), se considera que la composición contiene un 100% de calcitriol.
Concentración medida de calcitriol en % con respecto a T0:
Condiciones de estabilidad
T 1 semana T 2 semanas T 3 semanas T 4 semanas
-18ºC
100,9% 100,5% 99,5% 99,5%
+4ºC
97,7% 98,6% 98,1% 97,7%
+30ºC
/ 93,4% / 93,0%
Estos resultados muestran una buena estabilidad del calcitriol en etanol.
b) Estabilidad del calcitriol en etanol/ciclopentasiloxano 40
Solución de calcitriol 30 ppm en csp 75% de etanol absoluto + 25% de ciclopentasiloxano en presencia de un 0.02% de BHT.
Técnica de dosificación por HPLC contra la substancia de referencia.
En el tiempo inicial (T0), se considera que la composición contiene un 100% de calcitriol.
Concentración medida de calcitriol en % con respecto a T0:
Condiciones de estabilidad
T 2 semanas T 3 semanas T 4 semanas
-18ºC
100,4% 101,3% 99,2%
+4ºC
99,2% 98,6% 97,5%
+30ºC
93,8% / 93,3%
Estos resultados muestran una buena estabilidad del calcitriol en la mezcla etanol/ciclopentasiloxa-no. 5
c) Estabilidad del calcitriol en Miglyol 812 (triglicéridos caprílico/cáprico)
Solución de calcitriol 30 ppm en csp 100% de Miglyol 812 en presencia de un 0,4% de BHT.
Técnica de dosificación por HPLC contra la substancia de referencia.
En el tiempo inicial (T0), se considera que la composición contiene un 100% de calcitriol.
Concentración medida de calcitriol en % con respecto a T0: 10
Condiciones de estabilidad
T 2 semanas T 4 semanas
+4ºC
98,3% 105,2%
TA
95,1% 98,0%
+40ºC
91% 93,8%
Estos resultados muestran una buena estabilidad del calcitriol en Miglyol 812.
d) Estabilidad del calcitriol en Cetiol SN (isononanoato de cetearilo)
Solución de calcitriol 30 ppm en csp 100% de Cetiol SN (isononanoato de cetearilo) en presencia de un 0,4% de BHT.
Técnica de dosificación por HPLC contra la substancia de referencia. 15
En el tiempo inicial (T0), se considera que la composición contiene un 100% de calcitriol.
Concentración medida de calcitriol en % con respecto a T0:
Condiciones de estabilidad
T 2 semanas T 4 semanas
+4ºC
98,6% 98,1%
TA
98,7% 98,4%
+40ºC
99,0% 98,9%
Estos resultados muestran una buena estabilidad del calcitriol en Cetiol SN.
Ejemplo 2: Procedimiento de fabricación de las composiciones de los ejemplos siguientes 20
Se efectúa la fabricación de las composiciones según la invención a temperatura ambiente, bajo “sorbonne” y en luz no actínica.
En un frasco, introducir el calcitriol y el alcohol y poner a agitar hasta la perfecta solubilización del calcitriol.
Después añadir el propionato de clobetasol y continuar con la agitación hasta la solubilización del propionato de clobetasol. 25
Cuando los dos principios activos están perfectamente solubilizados, introducir sucesivamente el resto de los constituyentes de la fórmula.
Dejar agitar hasta la perfecta homogeneidad de la mezcla.
Ejemplo 3 de referencia
CONSTITUYENTES
%
2-PROPANOL
Cs 100
DL-ALFA-TOCOFEROL
0,05
CALCITRIOL
0,0003
17-PROPIONATO DE CLOBETASOL
0,001
ISONONANOATO DE CETEARILO
40
1,2-PROPANODIOL
10
DIMETICONOL Y HEXAMETILDISILOXANO
35
El modo operativo es el antes descrito en el ejemplo 2.
Obtención de una solución líquida incolora. 5
Ejemplo 4
a) Composición
CONSTITUYENTES
%
ETANOL ABSOLUTO
Cs 100
BUTILHIDROXITOLUENO
0,04
CALCITRIOL
0,0009
17-PROPIONATO DE CLOBETASOL
0,025
TRIGLICÉRIDOS DE CADENA MEDIA
30
DIMETICONOL Y HEXAMETILDISILOXANO
40
El modo operativo es el antes descrito en el ejemplo 2.
Obtención de una solución líquida incolora. 10
b) Estabilidad física de la composición
Se mide la estabilidad física de las formulaciones por observación macroscópica y microscópica de la formulación a temperatura ambiente y a 4ºC después de 2, 4, 8 y 12 semanas. A temperatura ambiente, la observación macroscópica permite garantizar la integridad física de los productos y la observación microscópica permite verificar que no hay recristalización de los principios activos solubilizados. 15
A 4ºC, la observación microscópica verifica la no recristalización de los principios activos solubilizados.
Especificaciones a T0
Aspecto macroscópico: Solución líquida incolora
Aspecto microscópico: Ausencia de cristales de Calcitriol y de 17-propionato de clobetasol.
Tiempo Condiciones de estabilidad 
T 1M T 2M T 3M
TA
Conforme a las especificaciones Conforme a las especificaciones Conforme a las especificaciones
+4ºC
Conforme a las especificaciones Conforme a las especificaciones Conforme a las especificaciones
20
c) Estabilidad química de la composición:
- Estabilidad del calcitriol:
Dosificación del principio activo por calibración externa en HPLC.
Tiempo Condiciones de estabilidad 
T0 T 1M T 2M T 3M
TA
104,2 105,9% 105% 105,3%
- Estabilidad del 17-propionato de clobetasol:
Dosificación del principio activo por calibración interna en HPLC. 5
Tiempo Condiciones de estabilidad 
T0 T 1M T 2M T 3M
TA
98,8% 102% 100,20% 98%
Ejemplo 5
a) Composición:
CONSTITUYENTES
%
ETANOL ABSOLUTO
Cs 100
BUTILHIDROXITOLUENO
0,04
CALCITRIOL
0,0009
17-PROPIONATO DE CLOBETASOL
0,025
TRIGLICÉRIDOS DE CADENA MEDIA
45
DIMETICONOL Y HEXAMETILDISILOXANO
25
Mismo modo operativo que el antes descrito en el ejemplo 2. 10
Obtención de una solución líquida incolora.
b) Estabilidad física de la composición
Especificaciones a T0
Aspecto macroscópico: Solución líquida incolora
Aspecto microscópico: Ausencia de cristales de calcitriol y de 17-propionato de clobetasol. 15
Tiempo Condiciones de estabilidad 
T 1M T 2M T 3M
TA
Conforme a las especificaciones Conforme a las especificaciones Conforme a las especificaciones
+4ºC
Conforme a las especificaciones Conforme a las especificaciones Conforme a las especificaciones
c) Estabilidad química de la composición:
Estabilidad del calcitriol
Dosificación del principio activo por calibración externa en HPLC.
Tiempo Condiciones de estabilidad 
T0 T 1M T 2M T 3M
TA
103,6% 104,8% 103,5% 106,30%
Estabilidad del 17-propionato de clobetasol
Dosificación del principio activo por calibración interna en HPLC.
Tiempo Condiciones de estabilidad 
T0 T 1M T 2M T 3M
TA
108,1% 111% 108,8% 106,20%
5
Ejemplo 6
a) Composición:
CONSTITUYENTES
%
ETANOL ABSOLUTO
Cs 100
BUTILHIDROXITOLUENO
0,04
CALCITRIOL
0,0003
17-PROPIONATO DE CLOBETASOL
0,025
TRIGLICÉRIDOS DE CADENA MEDIA
45
DIMETICONOL Y HEXAMETILDISILOXANO
25
Mismo modo operativo que el antes descrito en el ejemplo 2.
Ejemplo 7 10
CONSTITUYENTES
%
ETANOL ABSOLUTO
Cs 100
TRIGLICÉRIDO DE CADENA MEDIA
37
BUTILHIDROXITOLUENO
0,04
CALCITRIOL
0,0003
17-PROPIONATO DE CLOBETASOL
0,025
DIMETICONOL Y HEXAMETILDISILOXANO
40
El modo operativo es el descrito en el ejemplo 2.
Se obtiene una solución líquida incolora.
Ejemplo 8: Estabilidad física de la composición según el ejemplo 7
Se mide la estabilidad de las formulaciones por observación macroscópica y microscópica de la formulación a 15 temperatura ambiente, a 4ºC y a 40ºC después de 2, 4, 8 y 12 semanas.
A temperatura ambiente, la observación macroscópica permite garantizar la integridad física de los productos y la observación microscópica permite verifica que no hay recristalización del principio activo solubilizado.
A 4ºC, la observación microscópica verifica la no recristalización de los principios activos solubilizados.
A 40ºC, la observación macroscópica verifica la integridad del producto acabado. 20
Especificaciones a T0
Aspecto macroscópico: Spray líquido incoloro o muy ligeramente amarillo.
Aspecto microscópico: Ausencia de cristales de calcitriol y de 17-propionato de clobetasol.
Tiempo Condiciones de estabilidad 
T 1M T 2M T 3M
TA
Conforme a las especificaciones Conforme a las especificaciones Conforme a las especificaciones
+4ºC
Conforme a las especificaciones Conforme a las especificaciones Conforme a las especificaciones
Ejemplo 9: Estabilidad química de los principios activos en el seno de la composición según el ejemplo 7 5
Estabilidad del calcitriol
Tiempo Condiciones de estabilidad 
T 0 T 1M T 2M T 3M
TA
101,2% 106,4% 107,6% 107,4%
Estabilidad del 17-propionato de clobetasol
Tiempo Condiciones de estabilidad 
T 0 T 1M T 2M T 3M
TA
96,4% 97,1% 98,4% 97,9%
Ejemplo 10 10
CONSTITUYENTES
%
ETANOL ABSOLUTO
Cs 100
TRIGLICÉRIDO DE CADENA MEDIA
17
BUTILHIDROXITOLUENO
0,04
CALCITRIOL
0,0003
17-PROPIONATO DE CLOBETASOL
0,025
DIMETICONOL Y HEXAMETILDISILOXANO
70
El modo operativo es el descrito en el ejemplo 2.
Se obtiene una solución líquida incolora.
Ejemplo 11
CONSTITUYENTES
%
ETANOL ABSOLUTO
Cs 100
TRIGLICÉRIDO DE CADENA MEDIA
17
BUTILHIDROXITOLUENO
0,04
CALCITRIOL
0,0003
17-PROPIONATO DE CLOBETASOL
0,01
DIMETICONOL Y HEXAMETILDISILOXANO
70
El modo operativo es el descrito en el ejemplo 2.
Se obtiene una solución líquida incolora.
Ejemplo 12
CONSTITUYENTES
%
ETANOL ABSOLUTO
Cs 100
TRIGLICÉRIDO DE CADENA MEDIA
17
BUTILHIDROXITOLUENO
0,04
CALCITRIOL
0,0003
17-PROPIONATO DE CLOBETASOL
0,05
DIMETICONOL Y HEXAMETILDISILOXANO
70
El modo operativo es el descrito en el ejemplo 2. 5
Se obtiene una solución líquida incolora.
Ejemplo 13: Estudio de la liberación/penetración in vitro sobre piel humana del principio activo 17-propionato de clobetasol contenido en 3 formulaciones diferentes, una de ellas según la invención.
El objetivo es cuantificar la penetración cutánea del principio activo formulado en diferentes formulaciones in vitro sobre piel humana después de 16 horas de aplicación. 10
Formulaciones estudiadas:
- Crema emoliente Temovate® al 0,05% (p/p) de 17-propionato de clobetasol
- Crema Temovate® al 0,05% (p/p) de 17-propionato de clobetasol
- Composición según la invención de la siguiente fórmula A:
CONSTITUYENTES
%
ETANOL ABSOLUTO
Cs 100
TRIGLICÉRIDO DE CADENA MEDIA
17
BUTILHIDROXITOLUENO
0,04
CALCITRIOL
0,0003
17-PROPIONATO DE CLOBETASOL
0,05
DIMETICONOL Y HEXAMETILDISILOXANO
70
15
Las cremas Temovate® están comercializadas por la sociedad GLAXOSMITHKLINE.
Condiciones experimentales: Se evalúa la absorción percutánea gracias a células de difusión constituidas por 2 compartimentos separados por la piel humana. Se aplicaron las formulaciones sin oclusión durante un tiempo de aplicación de 16 horas. Se aplicaron las formulaciones a razón de 10 mg de formulación por cm2 (es decir, 10 microgramos de 17-propionato de clobetasol). Durante la duración del estudio, la dermis está en contacto con un líquido 20 receptor no renovado en función del tiempo (modo estático). Se realizaron los experimentos con 3 muestras de piel procedentes de 3 donantes diferentes. Al final del período de aplicación, se retira el exceso de la superficie y se cuantifica la distribución del 17-propionato de clobetasol en los diferentes compartimentos de la piel y en el líquido receptor. Se cuantificaron las concentraciones de 17-propionato de clobetasol utilizando un método de HPLC/MS/MS clásicamente conocido por el experto en la técnica (LC: 1 ng.mL-1). 25
Se expresan los resultados en % de la dosis aplicada (media +/- desviación tipo) y se consignan en la tabla siguiente.
Formulación
Cantidad total que ha penetrado
Crema emoliente Temovate
Media SEM 5,00 1,34
Crema Temovate
Media SEM 8,43 0,79
Composición A
Media SEM 13,03 5,80
Los resultados muestran que la cantidad de clobetasol que ha penetrado con la composición según la invención es superior a la que ha penetrado con las cremas Temovate.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composición que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable:
    a) entre un 0,0001 y un 0,1% de propionato de clobetasol en forma solubilizada;
    b) entre un 0,00001 y un 0,1% de calcitriol en forma solubilizada;
    c) entre un 5 y un 60% de etanol;
    d) entre un 10 y un 60% de hexametildisiloxano; 5
    e) entre un 1 y un 80% de una fase oleosa no volátil compuesta por triglicéridos caprílico/cáprico; la composición líquida a temperatura ambiente y pulverizable.
  2. 2. Composición según la reivindicación 1, que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable:
    a) entre un 0,001 y un 0,05% de propionato de clobetasol;
    b) entre un 0,0002 y un 0,0005% de calcitriol; 10
    c) entre un 10 y un 40% de etanol;
    d) entre un 15 y un 45% de hexametildisiloxano;
    e) entre un 30 y un 45% de una fase oleosa compuesta de triglicéridos caprílico/cáprico.
  3. 3. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada por incluir igualmente un compuesto antioxidante. 15
  4. 4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por seleccionar el antioxidante entre el DL--tocoferol, el butilhidroxianisol y el butilhidroxitolueno.
  5. 5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por incluir igualmente una goma de silicona.
  6. 6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por incluir también un compuesto 20 tensioactivo.
  7. 7. Composición según la reivindicación 6, caracterizada por seleccionar el tensioactivo entre el laurilsulfato de sodio, los poloxámeros y los polisorbatos.
  8. 8. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por incluir un agente propenetrante.
  9. 9. Utilización de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un 25 medicamento destinado al tratamiento:
    - de las afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin alteración de la proliferación celular, especialmente la psoriasis cutánea, mucosa o ungueal, el reumatismo psoriásico, la atopia cutánea, tal como el eczema.
  10. 10. Utilización según la reivindicación 9 para la fabricación de una composición destinada al tratamiento de la psoriasis. 30
ES05777271T 2004-06-17 2005-06-15 Composición en forma de spray que contiene la asociación de calcitriol y de propionato de clobetasol, una fase alcoholica, al menos una silicona volátil y una fase oleosa no volátil. Active ES2299077T3 (es)

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FR0406614 2004-06-17
FR0406614A FR2871697B1 (fr) 2004-06-17 2004-06-17 Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, au moins un silicone volatile et une phase huileuse non volatile

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ES2299077T3 true ES2299077T3 (es) 2011-04-19

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