MXPA06014411A - Composicion en aerosol que comprende una combinacion de calcitriol y clobetasol propionato, una fase alcoholica, al menos una silicona volatil y una fase aceitosa no volatil. - Google Patents

Composicion en aerosol que comprende una combinacion de calcitriol y clobetasol propionato, una fase alcoholica, al menos una silicona volatil y una fase aceitosa no volatil.

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MXPA06014411A
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acne
volatile
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Claire Mallard
Sandrine Orsoni
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Galderma Sa
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Abstract

La invencion se refiere a una composicion en aerosol anhidra que comprende como principio activo farmaceutico una combinacion de clobetasol propionato y calcitriol, una fase de alcohol, por lo menos una silicona volatil y una fase aceitosa no volatil en un medio fisiologicamente aceptable, a un metodo para su preparacion y al uso de la misma en cosmeticos y dermatologia.

Description

COMPOSICIÓN EN AEROSOL QUE COMPRENDE UNA COMBINACIÓN DE CALCITRIOL Y CLOBETASOL PROPIONATO, UNA FASE ALCOHÓLICA, AL MENOS UNA SILICONA VOLÁTIL Y UNA FASE ACEITOSA NO VOLÁTIL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una composición anhidra en la forma de aerosol que comprende una combinación de clobetasol propionato y calcitriol como el ingrediente activo farmacéutico, una fase de alcohol, por lo menos una silicona volátil y una fase aceitosa no volátil en un medio fisiológicamente aceptable, al proceso para su preparación y a su uso en cosméticos y dermatología. La composición produce una buena penetración del ingrediente activo a través de las capas cutáneas . No es convencional utilizar una combinación de principios activos en el tratamiento de problemas dermatológicos. Las dificultades principales encontradas por los expertos en la técnica al combinar dos principios activos son los problemas de inestabilidad química y las interacciones que los principios activos pueden experimentar cuando están presentes en la misma formulación. Por lo tanto existen pocos tratamientos que combinen calcitriol y un corticoide. De hecho, la vitamina D y sus derivados son inestables en un medio acuoso y sensibles a los valores de pH ácido, mientras que los corticoides, y más REF.177505 particularmente el clobetasol propionato, son sensibles a un medio básico. Por lo tanto, no era obvio a los expertos en la técnica combinar y estabilizar un ingrediente activo del tipo de vitamina D y un corticosteraide en una y la misma composición. Calcitriol es un análogo de la vitamina D usado para regular el nivel de calcio en el organismo. Su uso en el tratamiento de enfermedades dermatológicas se ha descrito especialmente en la Patente Norteamericana 4,610,978 para el tratamiento de psoriasis . La Patente sugiere composiciones que comprenden calcitriol que puede también contener una cantidad de un antiinflamatorio tal como un corticosteroide, pero no se describe ni se prueba ninguna modalidad concreta de una combinación de calcitriol y un corticosteroide en términos de eficacia. En la Solicitud de Patente FR 2 848 454, el solicitante describe que una combinación de calcitriol con un corticosteroide permitió obtener un efecto sinérgico en el tratamiento de ciertos problemas dermatológicos tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y dermatitis seborreica, sin embargo, sin proponer las composiciones farmacéuticas estables que combinaban ambos ingredientes activos. Además, en el campo de la dermatología y formulación de composiciones farmacéuticas, se induce a los expertos en la técnica a buscar composiciones que no solamente tengan que ser física y químicamente estables, sino también que permitan liberar el ingrediente activo y promover su penetración a través de las capas cutáneas para mejorar su eficacia. Las composiciones farmacéuticas por otra parte tienen que tener un buen carácter cosmético y preferiblemente no ser irritantes. Hay actualmente numerosas composiciones tópicas que comprenden un ingrediente activo y capaces de promover su penetración en la piel en virtud de la presencia especialmente de un contenido alto de glicol pro-penetrante. Estas composiciones se formulan como emulsiones con un contenido alto de fase grasa, comúnmente llamadas "lipocremas" , como composiciones anhidras llamadas "ungüentos", como composiciones fluidas con un contenido alto de solventes volátiles tales como etanol e isopropanol, previstas para la aplicación al cuero cabelludo y también llamadas "lociones de cabello", o como emulsiones viscosas de O/W, también llamadas "cremas de 0/W" . La estabilización de una formulación que comprende tal porcentaje de glicol hace necesario utilizar, en la emulsión, emulsores y estabilizadores del glicerilestearato o tipo estearato PEG 100, o estabilizadores o factores de consistencia del tipo cera blanca o alcohol cetoestearilo, que dan lugar a la formación de una crema viscosa, es decir, una crema con una viscosidad mayor de 10 Pa.s (10,000 centipoises, medida con un aparato Brookfield LVDV II + una copa del no. 4, a una velocidad de 30 rpm por 30 segundos y a una temperatura de 25°C ± 3°C) . Esta viscosidad por lo tanto hace el producto difícil de aplicar. Por lo tanto estas composiciones, por un lado, tienen una aceptabilidad cosmética pobre debido a su viscosidad, y por otro lado, llevan riesgos de intolerancia causados por la presencia de porciones elevadas de glicol . Además, estas viscosidades altas hacen a las formulaciones difíciles de aplicar a las diversas partes del cuerpo afectadas por la condición patológica. Por lo tanto, la mayoría de los tratamientos existentes, en la forma de cremas, geles o ungüentos, requieren la ayuda de terceros para aplicarlos a las áreas que son difíciles de alcanzar. Los terceros por lo tanto tienen que tocar el producto que contiene el ingrediente activo y las placas psoriácicas, dando por resultado una situación que no sea ideal desde el punto de vista de la comodidad del usuario y de la seguridad de los terceros. Los expertos en la técnica están también enterados que el incumplimiento con el tratamiento prescrito por las razones referidas arriba es una de las causas principales de la falla del tratamiento, el artículo "Patients with psoriasis and their complianse with medication" (Richards y colaboradores, J. Am. Acad. Dermatol . , Oct . 99, pp 581 - 583) que indica que cerca del 40% de pacientes con una enfermedad crónica como psoriasis no siguen su tratamiento. Se ha demostrado que el cumplimiento del paciente con su tratamiento está relacionado directamente con las características del vehículo de la .composición aplicada. El artículo "Patients with psoriasis prefer solution and foam vehicles: a quantitative assess ent of vehicle preferece" (Housman y colaboradores, CUTIS, diciembre 2002, vol. 70, pp 327 a 332) indica que los pacientes con psoriasis prefieren una solución o una espuma a un ungüento, crema o gel Los expertos en la técnica además están familiarizados con las formulaciones que contienen compuestos de silicona que dan lugar a composiciones que son agradables de utilizar. Así, en la Patente Norteamericana 6,538,039, fue desarrollada una formulación de novedad de ingrediente activo para la administración transdérmica que comprende compuestos del silicona para depositar una película en la superficie de la piel. También en la solicitud de patente, el paso transdermal es facilitado por la presencia obligatoria de un promotor de absorción, estando los glicoles entre los otros compuestos mencionados. En la Solicitud de Patente EP 0 966 972, las composiciones descritas se pueden formular como aerosol y comprenden un compuesto activo, goma de silicona y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El problema que la invención descrita en el documento EP 0 966 972 señala para solucionarse es depositar una película substantiva en la superficie de la piel, siendo tal problema solucionado por la presencia de la goma de silicona. El problema que la presente invención precisó para solucionar aquí es idear una composición física y químicamente estable que permita al calcitriol y clobetasol propionato (o clobetasol 17-propionato, estos dos nombres se utilizan indistintamente de aquí en adelante) combinarse en uno y ser la misma formulación. La composición debe mejorar la penetración de los ingredientes activos farmacéuticos mientras que evita la presencia de un contenido alto de glicol. La composición de acuerdo a la invención debe también ser fácil de utilizar y tener un carácter cosmético aceptable para la aplicación a todas las áreas del cuerpo que puedan estar afectadas por la condición patológica. La técnica anterior más cercana a la invención es la Solicitud de Patente Internacional WO 00/64450, que menciona el uso de una composición farmacéutica que contiene una vitamina D análoga y un corticosteroide. Todos los ejemplos de la composición en la Solicitud de Patente combinan solamente el calcipotriol y betametasona dipropionato. Las composiciones preferidas descritas en la Solicitud de Patente que permiten estabilizar los dos ingredientes activos son composiciones en la forma de un ungüento. Sin embargo, estas composiciones exhiben las desventajas anteriores en lo que concierne a la comodidad y facilidad de aplicación. La lectura de esta técnica anterior de ninguna manera permite a los expertos en la técnica deducir las composiciones pulverizables, es decir, fácilmente aplicables, tales como las descritas en el presente Solicitud de Patente con clobetasol propionato y calcitriol como ingredientes activos, que son solubilizadas y estables en la composición. El problema que la presente invención precisa para solucionar en al presente es por lo tanto idear una composición física y químicamente estable que permita a los dos ingredientes activos, clobetasol propionato y calcitriol, combinarse en uno y ser la misma composición, tales ingredientes actúan de forma sinérgica para el tratamiento de psoriasis, la composición de acuerdo a la invención también es fácil de utilizar y tiene un carácter cosmético aceptable para aplicarse a todas las áreas del cuerpo que pueden estar afectadas por la condición patológica. "Estabilidad física" se entiende de acuerdo a la invención como aplicar una composición que no experimente ninguna modificación de aspecto macroscópico (separación de fase, cambio del color o aspecto, etc.) o aspecto microscópico (recristalización de ingredientes activos) después de su almacenamiento a temperaturas de 4°C y 40 °C por 2, 4, 8 y 12 semanas . "Estabilidad química" se entiende de acuerdo a la invención como aplicar una composición en la cual el contenido del principio activo permanezca estable después de tres meses a temperatura ambiente y a 40°C. Un contenido del principio activo estable significa de acuerdo a la invención que el contenido varía muy poco con relación al contenido inicial, es decir, que la variación en el contenido del principio activo en el tiempo T no debe se menos de 90% del contenido inicial en TO y preferiblemente no menos de 95% del contenido inicial en TO . El Solicitante ha encontrado, asombrosamente, que una composición que comprende lo siguiente en un vehículo farmacéuticamente aceptable : a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un corticoide en forma solubilizada, y más particularmente clobetasol propionato; b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de vitamina D en forma solubilizada, y más particularmente calcitriol; c) un alcohol; d) por lo menos una silicona volátil; y e) una fase aceitosa no volátil compuesta de uno o más aceites, la composición pulverizable, es decir conveniente para envasarse en forma de aerosol, soluciona los problemas presentados .
Mientras que permite una buena penetración de los principios activos, la composición de la presente invención también tiene una aceptabilidad y tolerancia muy buenas por los pacientes, de acuerdo a lo descrito en los ejemplos de la presente invención. La composición de acuerdo a la invención por lo tanto se encuentra que es particularmente conveniente para el tratamiento de padecimientos dermatológicos y más particularmente conveniente para el tratamiento de psoriasis. La invención por lo tanto se relaciona a una composición que es líquida a temperatura ambiente, preferiblemente pulverizable, que comprende lo siguiente en un vehículo farmacéuticamente aceptable: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de clobetasol propionato en forma solubilizada; b) una cantidad terapéuticamente efectiva de calcitriol en forma solubilizada; c) una fase de alcohol; d) por lo menos una silicona volátil; y e) una fase aceitosa no volátil compuesta de uno o más aceites. Por forma solubilizada se entiende una dispersión en el estado molecular en un líquido, sin que la cristalización del activo sea visible a simple vista ni con un microscopio óptico en polarización cruzada. "Composición pulverizable" se entiende como la aplicación de una composición líquida fluida que fluye rápidamente bajo su propio peso, a temperatura ambiente. "Temperatura ambiente" se entiende la aplicación a una temperatura de aproximadamente 25°C. El aerosol se puede obtener por medios de formulación convencionales conocidos por los expertos en la técnica, como se explica más adelante. Preferiblemente, la composición es anhidra. Para el propósito de la presente invención, la "composición anhidra" se entiende la aplicación de una composición sustancialmente libre de agua, es decir, que tiene un contenido en agua de menos de o igual a 1% en peso con relación al peso total de la composición, en particular menos de o igual a 0.5%, preferiblemente igual a cero. Venta osamente, la composición de acuerdo a la invención comprende entre 0.00001 y 0.1% en peso, preferiblemente entre 0.0001 y 0.001% en peso y particularmente de manera preferible entre 0.0002 y 0.0005% en peso de un ingrediente activo derivado de vitamina D, basado en el peso total de la composición. La composición de acuerdo a la invención comprende más particularmente 0.0003% en peso de calcitriol, basado en el peso total de la composición. Venta osamente, la composición de acuerdo a la invención comprende entre 0.0001 y 0.1% en peso y preferiblemente entre 0.001 y 0.05% en peso de un corticoide, basado en el peso total de la composición. Las composiciones preferidas de acuerdo a la invención comprenden más particularmente 0.025% ó 0.05% en peso de clobetasol propionato, basado en el peso total de la composición. "Fase de alcohol" se entiende de acuerdo a la invención que significa por lo menos un compuesto de alcohol. Ejemplos no limitantes que se pueden mencionar de alcoholes de uso de acuerdo a la invención son alcoholes alifáticos lineales o ramificados tales como etanol, isopropanol y butanol anhidros. La composición de acuerdo a la invención contiene preferiblemente etanol. Ventajosamente, la composición contiene entre 5 y 60% en peso y preferiblemente entre 10 y 40% en peso de un alcohol, basado en el peso total de la composición. Una composición preferida de acuerdo a la invención contiene entre 10 y 40% en peso de etanol. "Siliconas volátiles" se entienden de acuerdo a la invención que significan compuestos de poliorganosiloxano que pueden ser cíclicos o lineales y tienen una presión que puede medirse bajo condiciones ambiente. Las siliconas volátiles cíclicas de acuerdo a la invención son polidimetilciclosiloxanos, es decir, los compuestos de fórmula C I 3 —Si—O- I CH, donde n tiene un valor promedio de entre 3 y 6 y es preferiblemente 4 ó 5, que se conocen generalmente como ciclometiconas . Las siliconas volátiles lineales de acuerdo a la invención son polisiloxanos lineales tales como hexametildisiloxano o dimeticonas de bajo peso molecular. Las siliconas volátiles lineales generalmente tienen una viscosidad debajo de aproximadamente 5 centistokes a 25° centígrados, mientras que las siliconas volátiles cíclicas tienen una viscosidad debajo de aproximadamente 10 centistokes a 25° centígrados. Las siliconas volátiles preferidas de acuerdo a la invención son siloxanos lineales, particularmente de manera preferible hexamatildisiloxano. El producto DC Fluid 0.65cSt vendido por DOW CORNING, se puede mencionar como ejemplo. Ventajosamente, la composición de acuerdo a la invención comprende entre 10 y 60% en peso, preferiblemente entre 20 y 50% en peso y particularmente de manera preferible entre 15 y 45% en peso de silicona volátil, basado en el peso total de la composición. "Fase aceitosa no volátil" se entiende de acuerdo a la invención que significa una fase aceitosa no volátil que es apropiada para una composición farmacéutica o cosmética. Los aceites no volátiles generalmente tienen una viscosidad de aproximadamente 10 centipoises a 25°C y pueden alcanzar una viscosidad que es de un intervalo de hasta 1,000,000 centipoises a 25°C. El aceite no volátil puede ser uno de una variedad amplia de aceites orgánicos o de silicona sintética o natural, una lista no exhaustiva de los cuales se da por indicación. (a) Esteres Ejemplos de aceites no volátiles de uso de acuerdo a la invención comprenden esteres de la fórmula RCO-OR' , donde R y R' , que son idénticos o diferentes, son una cadena alquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquilo o alcoxicarboniloxialquilo, lineal o ramificada, que tiene de 1 a 25 átomos de carbono y preferiblemente de 4 a 20 átomos de carbono. Ejemplos de tales esteres incluyen isotridecilisononanoato, diheptanoato PEG-4, isostearilneopentanoato, tridecilneopentanoato, cetiloctanoato, cetilpalmitato, cetilricinoleato, cetilestearato, cetilmiristato, dicaprilato/caprato de coco, decilisostearato, isodeciloleato, isodecilneopentanoato, isohexilneopentanoato, octilpalmitato, dioctilmalato, trideciloctanoato, miristilmiristato y octildodecanol . (b) Esteres de glicérilo del ácido graso El aceite también puede comprender esteres grasos de ácidos grasos naturales, o triglicéridos de origen animal o vegetal. Los ejemplos de éstos incluyen aceite de ricino, aceite de lanolina, triisocetilcitrato, triglicéridos que tienen de 10 a 18 átomos de carbono, triglicéridos caprílicos/cápricos, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de linaza, aceite de visón, aceite de oliva, aceite de palma, manteca de mahua, aceite de colza, aceite de soya, aceite de girasol, aceite de nuez y compuestos equivalentes . (c) Glicéridos del ácido graso Otros aceites convenientes son esteres de glicerilo sintéticos o semi-sintéticos tales como mono-, di- y triglicéridos de ácido graso, que son aceites o grasas naturales modificados, por ejemplo de glicerilestearato, glicerildioleato, glicerildistearato, gliceriltrioctanoato, glicerillinoleato, glicerilmiristato, glicerilisostearato, aceites de ricino PEG, gliceriloleatos PEG, los glicerilestearatos PEG y compuestos equivalentes. (d) Hidrocarburos no volátiles Otros solventes no volátiles muy convenientes para la composición de acuerdo a la invención son hidrocarburos no volátiles tal como parafinas, isoparafinas, aceites minerales y compuestos equivalentes . (e) Esteres de Guarbet Los esteres de Guerbet son esteres que resultan de la reacción de un alcohol de Guerbet de la fórmula general : R1„ con un ácido carboxílico de la fórmula general: R3COOH o HOOC-R3-COOH, en donde R1 y R2, que son idénticos o diferentes, son un alquilo que tiene de 4 a 20 átomos de carbono y R3 es un radical graso sustituido o sin sustituir tal como una cadena alquilo o alquileno, saturada o no saturada, lineal o ramificada que tiene de 1 a 50 átomos de carbono, o un fenilo capaz de ser sustituido por un halógeno, hidroxilo, carboxilo o alquilcarbonilhidroxilo . Los alcoholes de Guerbet mencionados anteriormente, especialmente los tipo octildodecanol comercializados bajo el nombre Eutanol G, son también convenientes para la composición de acuerdo a la invención. Preferiblemente, los compuestos que constituyen la fase aceitosa de la composición de acuerdo a la invención son triglicéridos caprílieos/cápricos vendidos bajo el nombre Miglyol 812, el cetearilisononanoato vendido bajo el nombre Cetiol SN, y aceites vegetales (aceite de almendra-dulce, aceite de sésamo, aceite de germen de trigo, aceite de oliva, aceite de jojoba, etc.), usados por sí mismos o en una mezcla. La composición de acuerdo a la invención comprenderá preferiblemente Miglyol 812. De hecho, los triglicéridos son uno de los componentes de la piel y forman parte de los lípidos naturales de la piel junto con ceramidas, colesterol y fosfolípidos. Estos se integran en las capas profundas de la epidermis y se compensan para la pérdida de hidratación de la piel. La barrera protectora de la piel se regenera de una manera específica y durable. Los triglicéridos de cadena media, incluyendo el Miglyol 812 usado, son (CIO) compuestos del ácido graso caprílieos (C8) y cápricos derivados del aceite de coco o aceite de grano de palma. Sus propiedades principales son las siguientes: - es un emoliente de viscosidad baja que mejora su expansión sobre la piel, - es un solvente para los ingredientes activos lipofílicos, penetra la piel rápidamente y promueve la penetración de ingredientes activos, y no imparte una sensación grasienta en su aplicación y no deja residuos grasientos. Se recomienda particularmente utilizar emolientes en el caso de una condición patológica tal como psoriasis. Los emolientes ayudan a hidratar y mitigar las placas psoriácicas. Si, por ejemplo, una concentración alta de alcohol o solvente volátil se aplica, sensaciones de quemazón pueden alterar a los pacientes con piel altamente irritada. Para compensar estas sensaciones de irritación, el uso de lípidos como emolientes permite restaurar la función normal de la barrera cutánea y protegerla contra influencias externas . Ventajosamente, la composición de acuerdo a la invención comprende entre 1 y 80% en peso, preferiblemente entre 20 y 60% en peso y particularmente preferible de entre 30 y 45% en peso de fase aceitosa, basado en el peso total. En una modalidad preferida, la composición de acuerdo a la invención también contiene compuestos antioxidantes tales como DL-a-tocoferol, butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno, propilgalato, superóxido dismutasa, ubiquinol o ciertos agentes quelantes metálicos. Los antioxidantes usados preferiblemente en la composición de acuerdo a la invención son DL-a-tocoferol, butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno. En una modalidad preferida de una composición de acuerdo a la invención, la composición también comprende una goma de silicona. El Solicitante de hecho ha descubierto, asombrosamente, que una composición que comprende una goma de silicona en las concentraciones definidas más adelante, permite al ingrediente activo penetrar más rápidamente a través de las varias capas cutáneas . "Gomas de silicona" se entienden que son las gomas de silicona conocidas por los expertos en la técnica, especialmente las que están descritas en la Solicitud de Patente EP 0 966 972, que se incorpora en la presente por medio de referencia. En esta modalidad preferida de una composición de acuerdo a la invención, la goma de silicona es introducida a una concentración de entre 0.001 y 3% en peso y preferiblemente de entre 0.01 y 1% en peso. Dow Corning ofrece un producto comercial vendido bajo el nombre de DC Silmogen Carrier, que se compone de 99% de hexametildisiloxano y 1% de goma de silicona, tal producto se usa ventajosamente en una de las composiciones de acuerdo a la invención. La composición de acuerdo a la invención puede también contener tensioactivos. Los tensioactivos de uso de acuerdo a la invención son del tipo de tensioactivo aniónico tal como carboxilatos y especialmente jabones, alquilarilsulfonatos, alquiletersulfatos, alquilsulfatos y sulfatos de alcohol. Más particularmente, los aniones de estos tensioactivos se acoplan con un catión tal como el de sodio o potasio metálico. Otros tensioactivos preferidos de acuerdo a la invención son los tipos de polisorbato y poloxamero. Preferiblemente, los tensioactivos usados de acuerdo a la presente invención son laurilsulfato de sodio, polisorbato 80 (TWEEN 80 de Uniqema) y poloxamero 124 (SYNPERONIC PEL 4 de Uniqema) . El vehículo farmacéuticamente aceptable de acuerdo a la invención debe ser elegido de tal manera que las características ventajosas asociadas de forma intrínseca a la presente invención no sean afectadas o sustancialmente no afectadas por la adición considerada. El vehículo se puede componer de un solo excipiente tal como un solvente, o una mezcla de excipientes tal como las usadas para formular una emulsión. Ejemplos no limitantes que se pueden mencionar de los excipientes que se pueden utilizar, por sí mismos o en una mezcla, son agua, solventes, diluyentes, o cualquier excipiente que se pueda utilizar para formular una emulsión, leche, gel, ungüento o una composición de espuma. Estos excipientes son compuestos usados comúnmente en la formulación de composiciones farmacéuticas. Preferiblemente, los excipientes de acuerdo a la invención son agua, alcoholes, polioles, éteres, esteres, aldehidos, cetonas, ácidos y alcoholes grasos, y esteres grasos. Particularmente de manera preferible, el excipiente usado será un alcohol tal como etanol . En una modalidad particular de la invención, la composición de acuerdo a la invención comprende lo siguiente en un vehículo farmacéuticamente aceptable: a) entre 0.0001 y 0.1% de clobetasol propionato; b) entre 0.00001 y 0.1% de calcitriol; c) entre 5 y 60% de etanol; d) entre 10 y 60% de silicona volátil; y e) entre 1 y 80% de una fase aceitosa compuesta de uno o más aceites seleccionados de triglicéridos caprílicis/cápricos, cetearilisononanoato y aceites vegetales. En una modalidad preferida de la invención, la composición de acuerdo a la invención comprende lo siguiente en un vehículo farmacéuticamente aceptable: a) entre 0.001 y 0.05% de clobetasol propionato; b) entre 0.0002 y 0.0005% de calcitriol; c) entre 10 y 40% de etanol; d) entre 15 y 45% de silicona volátil; y e) entre 30 y 45% de una fase aceitosa compuesta de uno o más aceites seleccionados de triglicéridos caprílicos/cápricos, cetearilisononanoato y aceites vegetales. La composición preferida de acuerdo a la invención es por lo tanto una composición que es líquida a temperatura ambiente, preferiblemente pulverizable, que comprende lo siguiente en un vehículo farmacéuticamente aceptable: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de clobetasol propionato en forma solubilizada; b) una cantidad terapéuticamente efectiva de calcitriol en forma solubilizada; c) una fase de alcohol; d) por lo menos una silicona volátil; e) una fase aceitosa no volátil compuesta por uno o más aceites; f) un antioxidante; y g) una goma de silicona. La composición farmacéutica de acuerdo a la invención puede también contener aditivos inertes o combinaciones de estos aditivos, tal como - agentes humectantes; mejoradores del sabor; conservadores tales como esteres del ácido parahidroxibenzoico; estabilizadores; - reguladores de humedad; reguladores de pH; modificadores de la presión osmótica; emulsores; filtros de UV-A y UV-B; - agentes de propenetración; y polímeros sintéticos. Por supuesto, los expertos en la técnica tendrán cuidado de elegir cualquier compuesto (s) que se agregará a estas composiciones de tal manera que las propiedades ventajosas asociadas de forma intrínseca a la presente invención no sean afectadas o sustancialmente no afectadas por la adición considerada. La composición de acuerdo a la invención se desea más particularmente para el tratamiento de la piel y la membrana mucosa; es pulverizable y conveniente para envasarse en forma de aerosol . El aerosol se puede obtener por medios de formulación convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la composición se puede rociar por un rociador mecánico que bombee la composición desde un envase, botella o recipiente equivalente. Asimismo, la composición se puede propulsar por medio de un gas de la manera bien conocida por los expertos en la técnica. Los gases propulsores convencionales, tales como aire o hidrocarburos, son efectivos con la condición que no interfieren con la composición. La composición pasa a través de una boquilla, que se puede dirigir directamente al sitio de aplicación deseado. La boquilla se puede elegir para aplicar la composición en la forma de un vapor o de un chorro de gotitas de acuerdo a las técnicas sabidas por los expertos en la técnica. Dependiendo del ingrediente activo farmacéutico elegido, el mecanismo de rociado debe ser capaz siempre de distribuir la misma cantidad de ingrediente activo. Los mecanismos para controlar la cantidad de composición que se distribuirá por el aerosol también se conocen por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la cantidad de gas propulsor se puede calcular para propulsar la cantidad exacta de producto deseado. La composición de acuerdo a la invención será distribuida preferiblemente usando una botella con vaporizador de dosificación cuyas características de área de aplicación y de dosis son controladas y reproducibles . Por ejemplo, el vaporizador usado consiste de una botella equipada de una válvula de dosificación de 25 µl . La presente invención además se relaciona al uso de una composición de acuerdo a la invención para la preparación de un fármaco previsto para el tratamiento de: - afecciones dermatológicas asociadas a un trastorno de queratinización relacionado a la diferenciación y proliferación, especialmente acné vulgaris, puntos negros, acné polimorfo, rosácea de acné, acné nodulocístico, conglobata de acné, acné senil, y acné secundario tal como acné solar, acné medicamentoso o acné ocupacional ; - ictiosis, estados de ictiosiformes, enfermedad de Darrier, queratoderma palmoplantar, estados de leucoplasia y leucoplasiforme, y liquen (bucal) cutáneo o mucoso; afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio y con o sin trastorno de proliferación celular, especialmente psoriasis cutánea, mucosa o ungueal, reumatismo psoriácico, y atopia cutánea tal como eczema, atopia respiratoria o hipertrofia gingival; - proliferaciones cutáneas o epidérmicas benignas o malignas de origen viral o no-viral, especialmente verrugas, verrugas planas, Epidermodisplasia Verruciformis, papilomatosis oral o florida, y linfoma T; - proliferaciones inducidas por ultravioleta, especialmente célula basal y epitelioma de la célula espinal; lesiones cutáneas precancerosas, especialmente queratoacantomas ; dermatosis inmune, especialmente lupus eritematoso; - enfermedades inmunes bullares; enfermedades del colágeno, especialmente escleroderma; afecciones dermatológicas o generales con un componente inmunológico; trastornos cutáneos debido a la exposición a radiación UV, fotoinducidos o por envejecimiento cronológico de la piel, o pigmentaciones y queratosis actínicas, o cualquier condición patológica asociada al envejecimiento cronológico o actínico, especialmente xerosis; trastornos de la función sebácea, especialmente acné hiperseborreico, seborrea simple o dermatitis seborroeica; -trastornos de cicatrización o estría atrofica; -trastornos de pigmentación tales como hiperpigmentación, melasma, hipopigmentación o vitíligo; -afecciones del metabolismo de lípido, tales como obesidad, hiperlipidemia, diabetes no dependiente de insulina o síndrome X; -afecciones inflamatorias tales como artritis; -estados cancerosos o precancerosos; -alopecia de diversos orígenes, especialmente la causada por quimioterapia o radiación; -trastornos del sistema inmune tales como asma, diabetes de azúcar tipo 1, esclerosis múltiple u otras disfunciones selectivas del sistema inmune; o -afecciones del sistema cardiovascular, tales como arteriosclerosis o hipertensión. En particular, la invención se relaciona al uso de una composición de acuerdo a lo definido anteriormente para la preparación de una composición farmacéutica prevista para el tratamiento de psoriasis. En un modo preferido de uso de la composición, la última contendrá 0.025% de clobetasol 17-propionato y 0.0003% de calcitriol en presencia de etanol, y será utilizado para la preparación de un fármaco previsto para el tratamiento de psoriasis . En una modalidad preferida de la invención, la relación de fase de solvente volátil /no volátil se optimiza para conservar una evaporación del solvente rápida favorable a la penetración de los ingredientes activos, pero para proporcionar una proporción suficiente de la fase no volátil para dar la substantividad de la composición y para permitir así al producto permanecer más tiempo en la piel, favoreciendo la emolencia. La relación de fase de solvente volátil/ no volátil estará preferiblemente entre 1 y 2.5. Los ejemplos que siguen son una representación no exhaustiva de los ejemplos de formulación de la composición de acuerdo a la invención, junto con resultados de la estabilidad química y física.
Ejemplo 1: Prueba para la estabilidad del calcitriol en diversas fases aceitosas y/o alcohólicas Los datos de la estabilidad del calcitriol fueron generados en varios excipientes, incluyendo etanol 100, una mezcla de etanol 100 (75%) /ciclometicona 5 (25%) , o aceites tales como de Miglyol 812 y Cetiol SN. a) Estabilidad del calcitriol en etanol Solución de 30 ppm de calcitriol en csp 100% de etanol absoluto, en presencia de 0.02% de BHT. Técnica del análisis de CLAR contra una sustancia de referencia . En el tiempo de inicio (TO) la composición se considera que comprende 100% de calcitriol. Concentración medida de calcitriol en % en relación a T0: Estos resultados muestran que el calcitriol tiene una buena estabilidad en etanol. b) Estabilidad de calcitriol en etanol/ciclo-pentasiloxano Solución de 30 ppm de calcitriol en csp 75% de etanol absoluto + 25% de ciclopentasiloxano, en presencia de 0.02% de BHT. Técnica de análisis de CLAR contra una sustancia de referencia. En el tiempo de inicio (TO) la composición se considera que comprende 100% de calcitriol. Concentración medida de calcitriol en % en relación con T0 : Estos resultados muestran que el calcitriol tiene una buena estabilidad en una mezcla de etanol/ciclopentasiloxano . c) Estabilidad de calcitriol en Miglyol 812 (triglicéridos (caprílieos/cápricos) Solución de 30 ppm de calcitriol en csp 100% de Miglyol 812, en presencia de 0.4% de BHT. Técnica de análisis del CLAR contra una sustancia de referencia. En el tiempo de inicio (T0) la composición se considera que comprende 100% de calcitriol. Concentración medida de calcitriol en % en relación con T0 : Estos resultados muestran que el calcitriol tiene una buena estabilidad en Miglyol 812. d) Estabilidad del calcitriol en Cetiol SN (cetearilisononanoato) Solución de 30 ppm de calcitriol en csp 100% de Cetiol SN (cetearilisononanoato), en presencia de 0.4% de BHT. Técnica de análisis de CLAR contra una sustancia de referencia . En el tiempo de inicio (T0) la composición se considera que comprende 100% de calcitriol. Concentración medida de calcitriol en % en relación con T0 : Estos resultados muestran que el calcitriol tiene una buena estabilidad en Cetiol SN. Ejemplo 2: Proceso para la preparación de las composiciones de los ejemplos siguientes Las composiciones de acuerdo a la invención están preparadas a temperatura ambiente, bajo una cubierta y en luz inactínica. El antioxidante, el calcitriol y el alcohol se introducen en un matraz y se agitan hasta que el calcitriol perfectamente se solubiliza. El clobetasol propionato es entonces agregado y se continúa la agitación hasta que el clobetasol propionato se solubiliza . Cuando los dos ingredientes activos están perfectamente solubilizados, los constituyentes restantes de la formulación se introducen en sucesión. Se agita la mezcla hasta que es perfectamente homogénea . Ejemplo 3 El procedimiento es de acuerdo a lo descrito en el ejemplo 2 anterior. Una solución líquida incolora se obtiene.
Ejemplo 4 a) Composición El procedimiento es de acuerdo a lo descrito en el ejemplo 2 anterior. Una solución líquida incolora se obtiene, b) Estabilidad física de la composición. La estabilidad física de las formulaciones es medida por la observación macroscópica y microscópica de la formulación a temperatura ambiente y a 4°C después de 2 , 4, 8 y 12 semanas. A temperatura ambiente, la observación macroscópica permite garantizar la integridad física de los productos y la observación microscópica permite verificar que no haya recristalización de los ingredientes activos solubilizados . Ninguna recristalización de los ingredientes activos solubilizados se verifica por la observación microscópica a 4°C. Especificaciones en T0 Aspecto macroscópico: solución líquida incolora.
Aspecto microscópico: ausencia de cristales del calcitriol y clobetasol 17-propionato. c) Estabilidad química de la composición - Estabilidad del calcitriol: Análisis del ingrediente activo por calibración externa usando CLAR. Los resultados se expresan en % de recuperación con relación al valor teórico.
-Estabilidad del clobetasol 17-propionato : Análisis del ingrediente activo por calibración interna usando CLAR. Los resultados se expresan en % de recuperación con relación al valor teórico.
Ejemplo 5 a) Composición El procedimiento es de acuerdo a lo descrito en el ejemplo 2 anterior. Se obtiene una solución líquida incolora. b) Estabilidad física de la composición Especificaciones a T0 Aspecto macroscópico: solución líquida incolora. Aspecto microscópico: ausencia de cristales de calcitriol y clobetasol 17-propionato. c) Estabilidad química de la composición -Estabilidad del calcitriol: Análisis del ingrediente activo por calibración externa usando CLAR.
Los resultados se expresan en % de recuperación con relación al valor teórico.
- Estabilidad del clobetasol 17-propionato : Análisis del ingrediente activo por calibración interna usando CLAR. Los resultados se expresan en % de recuperación con relación al valor teórico.
Ejemplo 6 a) Composición El procedimiento es de acuerdo a lo descrito en el ejemplo 2 anterior. Ejemplo 7 El procedimiento es de acuerdo a lo descrito en el ejemplo 2 anterior. Se obtiene una solución líquida incolora. Ejemplo 8; Estabilidad física de la composición de acuerdo al ejemplo 7. La estabilidad de las formulaciones es medida por la observación macroscópica y microscópica de la formulación a temperatura ambiente, a 4°C y a 40°C después de 2 , 4, 8 y 12 semanas . A temperatura ambiente, la observación macroscópica permite garantizar la integridad física de los productos y la observación microscópica permite verificar que no haya recristalización del ingrediente activo solubilizado . Ninguna recristalización de los ingredientes activos solubilizados se verifica por la observación microscópica a 4°C.
La integridad del producto terminado es verificada por la observación macroscópica a 40°C. Especificaciones a TO Aspecto macroscópico: solución líquida incolora o ligeramente amarilla. Aspecto microscópico: ausencia de cristales de calcitriol y clobetasol 17-propionato .
Tiempo? T 1 M T 2 M T 3 M Condiciones de estabilidad | TA Conforme a la Conforme a la Conforme a la especificación especificación especificación +4°C Conforme a la Conforme a la Conforme a la especificación especificación especificación +40°C Conforme a la Conforme a la Conforme a la especificación especificación especificación Ejemplo 9 : Estabilidad química de los ingredientes activos dentro de la composición de acuerdo al ejemplo 7 Estabilidad del calcitriol Estabilidad del clobetasol 17-propionato Ejemplo 10 El procedimiento es de acuerdo a lo descrito en el ejemplo 2 anterior. Se obtiene una solución líquida incolora. Ejemplo 11 El procedimiento es de acuerdo a lo descrito en el ejemplo 2 anterior. Se obtiene una solución líquida incolora. Ejemplo 12 El procedimiento es de acuerdo a lo descrito en el ejemplo 2 anterior. Se obtiene una solución líquida incolora. Ejemplo 13: Estudio de liberación/penetración, in vitro, en la piel humana del ingrediente activo clobetasol 17-propionato contenido en 3 diversas formulaciones, una de las cuales es de acuerdo a la invención El objetivo es cuantificar la penetración en la piel del ingrediente activo formulado en varias formulaciones, in vitro, en la piel humana después de 16 horas de la aplicación. Formulaciones probadas: -Crema emoliente de Temovate® que contiene 0.05% (p/p) de clobetasol 17-propionato .
-Crema de Temoyate® que contiene 0.05% (p/p) de clobetasol 17-propionato. -Composición de acuerdo a la invención de la fórmula A siguiente: Las cremas de Temovate® se venden por la compañía GlaxoSmithKline . Condiciones experimentales: Se evalúa la absorción percutánea usando células de difusión que consisten de dos compartimientos separados por la piel humana. Las formulaciones fueron aplicadas sin oclusión por un tiempo de aplicación de 16 horas. Las formulaciones fueron aplicadas en una proporción de 10 mg de formulación por cm2 (es decir 10 microgramos de clobetasol 17-propionato) . A lo largo del estudio, la dermis está en contacto con un líquido receptor que no se renueva en función del tiempo (modo estático) . Los experimentos fueron realizados con 3 muestras de piel que provienen de 3 diversos donantes . Al final del período de aplicación, se retira el exceso superficial y la distribución del clobetasol 17-propionato se cuantifica en los varios compartimientos de la piel y en el líquido receptor. Las concentraciones de clobetasol 17-propionato fueron cuantificadas usando un método de CLAR/EM/EM conocido convencionalmente por los expertos en la técnica (LQ: 1 ng.mL"1) . Los resultados se expresan como % de la dosis aplicada (medio +/- desviación estándar) y se proporcionan en la tabla siguiente.
Los resultados muestran que la cantidad de clobetasol que ha penetrado con la composición de acuerdo a la invención es superior a la de las cremas de Temovate. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composición, caracterizada porque comprende lo siguiente en un vehículo farmacéuticamente aceptable: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de clobetasol propionato en forma solubilizada; b) una cantidad terapéuticamente efectiva de calcitriol en forma solubilizada; c) una fase de alcohol; d) por lo menos una silicona volátil; y e) una fase aceitosa no volátil compuesta de uno o más aceites, en donde la composición es líquida a temperatura ambiente. 2. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es pulverizable.
  3. 3. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque la fase de alcohol es etanol .
  4. 4. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la silicona volátil es hexametildisiloxano.
  5. 5. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la fase aceitosa comprende uno o más aceites seleccionados del grupo que consiste de triglicéridos caprílicos/cápricos, cetearilisononanoato y aceites vegetales.
  6. 6. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque comprende lo siguiente en un vehículo farmacéuticamente aceptable: a) entre 0.001 y 0.05% de clobetasol propionato; b) entre 0.0002 y 0.0005% de calcitriol; c) entre 10 y 40% de etanol; d) entre 15 y 45% de silicona volátil; y e) entre 30 y 45% de una fase aceitosa compuesta de uno o más aceites seleccionados de triglicéridos caprílicos/cápricos, cetearilisononanoato y aceites vegetales.
  7. 7. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque también comprende un compuesto antioxidante.
  8. 8. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el antioxidante se selecciona de DL-a-tocoferol, butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno .
  9. 9. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque también comprende una goma de silicona.
  10. 10. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque comprende: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de clobetasol propionato en forma solubilizada; b) una cantidad terapéuticamente efectiva de calcitriol en forma solubilizada; c) una fase de alcohol; d) por lo menos una silicona volátil; e) una fase aceitosa no volátil compuesta por uno o más aceites; f) un antioxidante; y g) una goma de silicona.
  11. 11. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque también comprende un compuesto tensioactivo.
  12. 12. Composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el tensioactivo se selecciona de laurilsulfato de sodio, poloxameros y polisorbatos .
  13. 13. Uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un fármaco conveniente para el tratamiento de: - afecciones dermatológicas asociadas a un trastorno de queratinización relacionado a la diferenciación y proliferación, especialmente acné vulgaris, puntos negros, acné polimorfo, rosácea de acné, acné nodulocístico, conglobata de acné, acné senil, y acné secundario tal como acné solar, acné medicamentoso o acné ocupacional; ictiosis, estados ictiosiformes, enfermedad de Darrier, queratoderma palmoplantar, estados de leucoplasia y leucoplasiforme, y liquen (bucal) cutáneo o mucoso; afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio y con o sin trastorno de proliferación celular, especialmente psoriasis cutánea, mucosa o ungueal, reumatismo psoriácico, y atopia cutánea tal como eczema, atopia respiratoria o hipertrofia gingival; - proliferaciones cutáneas o epidérmicas benignas o malignas de origen viral o no-viral, especialmente verrugas, verrugas planas, Epidermodisplasia Verruciformis, papilomatosis oral o florida, y linfoma T; - proliferaciones inducidas por ultravioleta, especialmente célula basal y epitelioma de la célula espinal; lesiones cutáneas precancerosas, especialmente queratoacantomas ; - dermatosis inmune, especialmente lupus eritematoso; - enfermedades inmunes bullares; enfermedades del colágeno, especialmente escleroderma ; afecciones dermatológicas o generales con un componente inmunológico; - trastornos cutáneos debido a la exposición a radiación UV, fotoinducidos o por envejecimiento cronológico de la piel, o pigmentaciones y queratosis actínicas, o cualquier condición patológica asociada al envejecimiento cronológico o actínico, especialmente xerosis; - trastornos de la función sebácea, especialmente acné hiperseborreico, seborrea simple o dermatitis seborroeica; -trastornos de cicatrización o estría atrofica; -trastornos de pigmentación tales como hiperpigmentación, melasma, hipopigmentación o vitíligo; -afecciones del metabolismo de lípido, tales como obesidad, hiperlipidemia, diabetes no dependiente de insulina o síndrome X; -afecciones inflamatorias tales como artritis; -estados cancerosos o precancerosos; -alopecia de diversos orígenes, especialmente la causada por quimioterapia o radiación; -trastornos del sistema inmune tales como asma, diabetes de azúcar tipo 1, esclerosis múltiple u otras disfunciones selectivas del sistema inmune; o - -afecciones del sistema cardiovascular, tales como arteriosclerosis o hipertensión.
  14. 14. Uso de conformidad con la reivindicación 13 para la preparación de una composición conveniente para el tratamiento de psoriasis.
MXPA06014411A 2004-06-17 2005-06-15 Composicion en aerosol que comprende una combinacion de calcitriol y clobetasol propionato, una fase alcoholica, al menos una silicona volatil y una fase aceitosa no volatil. MXPA06014411A (es)

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