CN105193723A - 度骨化醇喷雾制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于度骨化醇制剂领域，具体涉及一种度骨化醇喷雾制剂及其制备方法，其包括药液和喷雾装置，药液中含有度骨化醇、油脂性载体、乙醇、矫味剂、抗氧剂、表面活性剂、增粘剂，喷雾装置包括手动喷雾泵和瓶体。本发明的喷雾剂具有良好的稳定性，生产过程简单，可控，使用方便，患者容易接受。

Description

度骨化醇喷雾制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于度骨化醇制剂领域，涉及到一种度骨化醇喷雾制剂及其制备方法。

背景技术

度骨化醇是一种具有生物活性的维生素D₂类似物，生理活性强，微量即能产生非常强烈的生理效应，在肝脏中代谢，对骨骼和肠道的影响较小。度骨化醇主要作用于甲状旁腺，能有效地抑制全段甲状旁腺激素（iPTH）的分泌，较小程度增加血钙和血磷浓度。2000年，度骨化醇被FDA批准用于降低进行性慢性肾透析的SHPT患者的iPTH水平。与骨化三醇相比，高钙血症和高磷血症的发生率低更加安全有效，是骨化三醇和阿法骨化醇的升级换代产品。

目前，度骨化醇的主要制剂形式是软胶囊剂和注射剂。剂型比较单调，且生产周期较长、生产工艺复杂、制剂的物理稳定性较差，辅料（软胶囊内填充的植物油）稳定性较差。注射剂的依从性较低。对于某些特殊人群，如婴幼儿或老年人，软胶囊存在吞咽困难问题，即使切破胶囊，挤出内部药液，亦会产生油腻等不适口感。

为此，开发一种生产过程简单，服用方便、口感良好、分剂量准确的制剂是非常有意义的。

近二十年来，美国Mayor制药公司基于美国专利US4525341成功研发出的数十个喷雾剂，在美国市场上畅销不衰。国内，截止2008年3月底，国家食品药品监督管理总局（SFDA）颁发了45个品种的中药喷雾制剂注册证，其中16个已经上升为国家标准。但是这些喷雾制剂药液载体多是酒精、含水酒精或水，不适用于醇制剂患者，而对于脂溶性药物则容易形成多相分散体系，造成使用困难和给药剂量不准确。

发明内容

本发明提供一种度骨化醇喷雾制剂及其制备方法，这种喷雾制剂具有良好的药剂学性能和良好的稳定性，生产过程简单，使用方便，患者容易接受。本发明经过多次试验研究，解决的是一种脂溶性药物度骨化醇的喷雾制剂及其制备方法，采用的是油脂性载体，少量或微量乙醇，可适用于醇制剂敏感患者。

本发明的提供一种度骨化醇喷雾制剂及其制备方法，其包含药液和喷雾装置，其中药液由以下重量百分比的组分制成：

度骨化醇0.0005%-0.0050%

油脂性载体95%-99%

乙醇1%-5%

抗氧剂0.01%-0.02%

表面活性剂0.01%-0.5%

增粘剂0.01%-0.5%

矫味剂适量

优化处方为：

度骨化醇0.0025%

油脂性载体97%

乙醇2%

抗氧剂0.02%

表面活性剂0.3%

增粘剂0.6%

矫味剂适量

在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇喷雾剂，其中，所述油脂性载体是指中链脂肪酸甘油酯；

在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇喷雾剂，其中，所述油脂性载体是指C8-C12脂肪酸的甘油一酯、二酯或三酯中的一种、或多种混合物；

在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇喷雾剂，其中，所述油脂性载体是指辛酸/癸酸甘油三酯；

在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇喷雾剂，其中，所述药液中含有少量或微量无水乙醇。

在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇喷雾剂，其中，所述抗氧剂是自亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚和没食子酸丙酯中的一种或几种。

在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇喷雾剂，其中，所述表面活性剂是十二烷基苯磺酸钠、硫酸化蓖麻油、苯扎氯铵、苯扎溴铵、天然卵磷脂、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦中的一种或几种。

在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇喷雾剂，其中，所述增粘剂是甘油、丙二醇、PEG200、PEG400中的一种或者几种。

在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇喷雾剂，其中，所述矫味剂是甜菊苷、糖精钠、阿司帕坦、苹果香精、桔子香精、牛奶巧克力香精、薄荷油、阿斯巴甜中的一种或者几种。

该喷雾剂制备方法包括以下步骤：

1）称取处方量的原辅料，分别过200-300目筛备用；

2）氮气保护、搅拌条件下，往油脂性载体中加入过筛后的抗氧剂，表面活性剂，搅拌时间30-50分钟。

3）氮气保护条件下，用乙醇溶解过筛后度骨化醇；

4）氮气保护条件下，混合3、4所得溶液，再加入过筛后的矫味剂、增稠剂，混匀后，装入充氮瓶体即得。

该方法可以优化为以下步骤：

1）称取处方量的原辅料，分别过300目筛备用；

2）氮气保护、搅拌条件下，往油脂性载体中加入过筛后的抗氧剂，表面活性剂，搅拌时间30分钟。

3）氮气保护条件下，用乙醇溶解过筛后度骨化醇；

4）氮气保护条件下，混合3、4所得溶液，再加入过筛后的矫味剂、增稠剂，混匀后，装入充氮瓶体即得。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，实施例是为进一步描述本发明而不是限制本发明。凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围内。

实施例1度骨化醇喷雾制剂及其制备方法

度骨化醇0.0025%

中链脂肪酸甘油三酯97%

无水乙醇2%

BHA：BHT（1:1）0.02%

硫酸化蓖麻油0.3%

甘油0.6%

薄荷油0.08%

制备过程：称取处方量的原辅料，分别过300目筛备用。氮气保护、搅拌条件下，往MCT中加入过筛后的BHA和BHT，以及硫酸化蓖麻油，搅拌时间30分钟，同时用无水乙醇溶解度骨化醇，混合上述溶液后，再加入薄荷油、甘油，混匀后装入充氮瓶体即得。

实施例2度骨化醇喷雾制剂及其制备方法

度骨化醇0.0025%

菜籽油95%

无水乙醇4%

α-生育酚0.02%

吐温200.3%

丙二醇0.6%

牛奶巧克力香精适量

制备过程：称取处方量的原辅料，分别过300目筛备用。氮气保护、搅拌条件下，往菜籽油中加入过筛后的α-生育酚、以及吐温20，搅拌时间40分钟，同时用无水乙醇溶解度骨化醇，混合上述溶液后，再加入牛奶巧克力香精、丙二醇，混匀后装入充氮瓶体即得。

实施例3度骨化醇喷雾制剂及其制备方法

优化处方为：

度骨化醇0.0025%

LabrafacCC97%

无水乙醇2%

抗坏血酸棕榈酸酯0.02%

天然卵磷脂0.3%

PEG2000.6%

甜菊苷0.08%

制备过程：称取处方量的原辅料，分别过300目筛备用。氮气保护、搅拌条件下，往LabrafacCC中加入抗坏血酸棕榈酸酯、天然卵磷脂，搅拌时间30分钟，同时用无水乙醇溶解度骨化醇，混合上述溶液后，再加入甜菊苷、PEG200，混匀后装入充氮瓶体即得。

实验例1——制剂学性质考察

按照2015版四部0112项下规定考察3个实施例样品，均用0.1mL的喷雾泵，测定每瓶总喷次、每喷喷量、每喷主药含量、递送剂量均一性、微细离子剂量，结果见表1。由表1可知本发明符合规定

表1样品的制剂学性质考察结果

样品	每瓶总喷次	每喷主药含量	微细离子剂量
				实施例1	98	99.08%	87%
实施例2	96	98.89%	88%
				实施例3	95	99.50%	85%

实验例2——喷雾均匀性考察

将上述实施例1-3样品装入喷雾瓶中，每瓶10mL，分别用0.05mL、0.10mL喷雾泵进行喷雾，结果见表2。由表2可知，本发明用不同型号均可获得均匀喷雾效果。

表2样品的均匀性考察

实验例3——样品的稳定性考察

保持密封状态下的本发明的喷雾剂，以及作为对照的国外市售hectorol软胶囊和注射剂，在40℃恒温箱中放置3个月，分别测定0月、3月中制剂中的含量，实验结果见表3，由表3可知，本发明实施例1-3的样品在以聚乙烯为材质的喷雾瓶和喷雾泵组成的喷雾装置中保存，40℃的恒温箱中放置3个月后，产品具有良好的稳定性。

表3样品的制剂学性质考察结果

样品	主要含量
		实施例1	92.10%
实施例2	91.17%
		实施例3	90.35%
Hectorol for injection	91.20%
		Hectorol for capsule	92.31%

Claims (10)

1.一种度骨化醇喷雾剂，其特征在于，药液由以下重量百分比的组分制成：

度骨化醇0.0005%-0.0050%

油脂性载体95%-99%

乙醇1%-5%

抗氧剂0.01%-0.02%

表面活性剂0.01%-0.5%

增粘剂0.01%-0.5%

矫味剂适量。

2.根据权利要求1所述的度骨化醇喷雾剂，其特征在于，由以下重量百分比的组分制成：

度骨化醇0.0025%

油脂性载体97%

乙醇2%

抗氧剂0.02%

表面活性剂0.3%

增粘剂0.6%

矫味剂适量。

3.根据权利要求1或2所述的度骨化醇喷雾制剂，其特征在于，所述油脂性载体是指中链脂肪酸甘油酯。

4.根据权利要求1或2所述的度骨化醇喷雾制剂，其特征在于，所述油脂性载体是指辛酸/癸酸甘油三酯。

5.根据权利要求1或2所述的度骨化醇喷雾制剂，其特征在于，所述药液中含有少量或微量无水乙醇。

6.根据权利要求1或2所述的度骨化醇喷雾制剂，其特征在于，所述抗氧剂是自亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚和没食子酸丙酯中的一种或几种。

7.根据权利要求1或2所述的度骨化醇喷雾制剂，其特征在于，所述表面活性剂是十二烷基苯磺酸钠、硫酸化蓖麻油、苯扎氯铵、苯扎溴铵、天然卵磷脂、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦中的一种或几种。

8.根据权利要求1或2所述的度骨化醇喷雾制剂，其特征在于，所述增粘剂是甘油、丙二醇、PEG200、PEG400中的一种或者几种。

9.根据权利要求1或2所述的度骨化醇喷雾制剂，其特征在于，所述矫味剂是甜菊苷、糖精钠、阿司帕坦、苹果香精、桔子香精、牛奶巧克力香精、薄荷油、阿斯巴甜中的一种或者几种。

10.根据权利要求1-10所述的度骨化醇喷雾制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

1）称取处方量的原辅料，分别过200-300目筛备用；

2）氮气保护、搅拌条件下，往油脂性载体中加入过筛后的抗氧剂，表面活性剂，搅拌时间30-50分钟；

3）氮气保护条件下，用乙醇溶解过筛后度骨化醇；

4）氮气保护条件下，混合3、4所得溶液，再加入过筛后的矫味剂、增稠剂，混匀后，装入充氮瓶体即得。