KR101611349B1

KR101611349B1 - 안정성이 개선된 밀크씨슬 엑스의 제형

Info

Publication number: KR101611349B1
Application number: KR1020140044299A
Authority: KR
Inventors: 신우철
Original assignee: 신우철
Priority date: 2014-04-14
Filing date: 2014-04-14
Publication date: 2016-04-12
Also published as: KR20150118425A

Abstract

본 발명은 안정성이 개선된 밀크씨슬 엑스의 제형에 관한 것으로서, 좀 더 구체적으로는 제형의 충전 내용물에 안정화제를 포함함으로써 장기간의 보존 안정성을 갖는 밀크씨슬 엑스의 제형에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 안정화제로서 천일염 등의 소금류를 사용함으로써 밀크 씨슬 제제에 있어서 유효 성분인 밀크 씨슬의 경시적 함량 저하의 문제를 개선할 수 있다.

Description

안정성이 개선된 밀크씨슬 엑스의 제형{Pharmaceutical preparation with improved stability comprising silymarin}

본 발명은 안정성이 개선된 밀크씨슬 엑스의 제형에 관한 것으로서, 좀 더 구체적으로는 제형의 충전 내용물에 안정화제를 포함함으로써 장기간의 보존 안정성을 갖는 밀크씨슬 엑스의 제형에 관한 것이다.

밀크씨슬(Carduus marianus Linne(Silybum marianum)은 특히 유럽 남서부 또는 중부(오스트리아, 헝가리)에서 재배되는 식물이며, 유라시아, 북아메리카, 남아메리카 및 호주에서 천연적으로 자생된다. 중국 역시 생산지역이다.

다양한 간 및 담낭 기능장애들 치료 및 예방에 대한 밀크씨슬(종자 및 열매)의 생약 효능은 잘 알려져 있다. 생약은 펄프가 제거된 성숙 열매로 제조되며, 최소한의 실리마린 함량 1.5% (유럽약전(Ph. Eur.), 2007)을 가진다.

밀크씨슬로 제조되는 팅크제(통상 생약의 알코올 추출물)는 예로부터 알려져 있다. 특히 분리된 실리마린이 적합하다 (예를들면, DE 1 923 982, DE　1 767 666 (Madaus)).

밀크 씨슬 엑스는 실리빈(silybin)의 네 가지 구조적 이성질체 즉, 실리빈(silybin), 이소실리비닌(isosilybinin), 실리크리스틴(silicristin), 실리디아닌(silidianin)을 주성분으로 함유하는데, 이미 임상적으로 간질환 치료에 널리 응용되고 있지만, 그 주성분인 실리마린은 물에 거의 녹지 않는 난용성 물질로서 경구투여시 체내 흡수율이 낮아 생체이용율이 약 20∼40%에 불과하다. 또한 이러한 난용성의 문제 때문에 응용되고 있는 제형이 정제, 캅셀, 현탁액으로 매우 제한적이다. 따라서 가용성을 높여 생체이용율을 향상시키는 것이 이 약물개발에 있어 중요한 과제가 되고 있다.

관련 기술로서는 한국 공개특허공보 제10-2001-8804(2001.02.05)호에는 실리마린을 계면활성제, 공계면활성제 및 오일에 용해시켜 자발유화 마이크로에멀젼형 연질캅셀 제제가 개시되어 있다. 그러나 개시된 자발유화 마이크로에멀젼 제제는 다량의 계면활성제를 사용하기 때문에 위염이나 위궤양 등과 같은 위장장애가 있는 복용자에게는 자극을 더 일으킬 수 있으며, 제제의 부피가 커져서 복용하기가 불편할 뿐만 아니라 설사, 복통 등 바람직하지 않은 부수 반응을 유발시킬 수도 있다. 또한, 실험동물에서의 생체이용률 비교 시험에서 약물의 혈중농도를 측정하기 위해 일반적으로 널리 사용되는 경동맥의 캐뉼러 삽입을 통한 시험법으로 실험하지 않고 실험동물의 심장에서 직접 채혈하는 방법을 사용하였다.

또한, 한국 등록특허 제10-0385366(2003.05.14.)에는 생체이용율을 개선한 실리마린 제제 조성물이 개시되어 있는데 이 조성물은 난용성 물질인 실리마린의 생체 이용율을 증가시키기 위하여 체내 흡수 촉진제로 트로메타민을 실리마린에 대하여 1:0.5 내지 1:2 중량비로 혼합하는 것을 특징으로 하고 있다.

그러나, 실리마린 제제는 생체내이용율의 문제 외에도 여전히 주성분의 함량 저하를 수반하는 보관 안정성에 문제가 있어서 이를 개선할 필요가 있다.

한국 공개특허공보 제10-2001-8804호(2001.02.05) 한국 등록특허 제10-0385366(2003.05.14.)

본 발명자는 밀크 씨슬 제제에 있어서 유효 성분인 밀크 씨슬의 경시적 함량 저하의 문제를 해결하기 위하여 예의 연구한 결과, 후술하는 바와 같이 안정화제로서 천일염을 사용할 경우 놀랍게도 안정성이 장기간 유지될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 목적은, 일면에 있어서, 밀크 씨슬 엑스를 주원료로 함유화는 밀크 씨슬 제제에 있어서, 안정화제로서 천일염, 소금 및 NaCl로 이루어진 군 중에서 선택된 하나의 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 밀크 씨슬 제제를 제공하는데에 있다.

본 발명에 따르면 안정화제로서 천일염 등의 소금류를 사용함으로써 밀크 씨슬 제제에 있어서 유효 성분인 밀크 씨슬의 경시적 함량 저하의 문제를 개선할 수 있다.

도 1은 실리마린 제제의 가속 시험 조건에서 유효 성분의 안정성을 나타내는 그라프도.

본 발명은, 일면에 있어서, 밀크 씨슬 엑스를 주원료로 함유하는 밀크 씨슬 제제에 있어서, 안정화제로서 천일염, 소금 및 NaCl로 이루어진 군 중에서 선택된 하나의 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 밀크 씨슬 제제를 제공한다.

본 발명자는 밀크 씨슬 엑스를 주원료로 함유하는 밀크 씨슬 제제에 있어서 난제 중의 하나인 경시적 함량 저하의 문제에 대처하기 위하여 함량 저하의 원인을 다양한 각도에서 검토하였다.

이를 위하여, 다양한 보관 조건이나 주성분에 관계되는 보조 성분, 또는 피막 등의 재료를 달리하여 다양한 각도로 검토 및 시험해 본 결과, 무엇보다도 연질 캡슐로 제조되는 경우 충전 내용물과 피막과의 상호 작용에 의하여 경시적 및 사용기한 2년 동안 함량 변화가 유발되는 것으로 보이며 가장큰 이유는 피막 내 함유하고 있는 수분이 충전 내용물로 이행으로 인한 주원료와의 산화반응에 의한 함량 저하로 판단되나 그 메카니즘은 구체적으로 더이상 파악되지는 않았다.

놀랍게도 다양한 안정화제를 대상으로 경시적 변화를 살펴보던 중 여러가지의 미네랄을 함유하는 천일염을 사용한 경우에 안정성이 높게 나왔고, 유사한 일반 소금이나 NaCl에서도 비슷한 정도의 효과가 관찰 되었는데, 그 중 천일염이 우수하였다. 천일염의 포화용액 pH 는 8~9로 일반 소금에 비해 산도가 높다. 그 이유는 소금에서는 찾을 수 없는 미네랄성분을 많이 함유하고 있어 안정화제로 사용하기에 적합하다고 판단되었다. 이러한 결과는 pH와도 어느 정도 연관이 있는 것으로 보이나 구체적인 이유는 알 수 없다. 다만, 천일염에 포함되는 미네랄이 주성분의 함량 저하를 방지하는데 역할을 하는 것으로 보인다.

이러한 안정화제의 사용으로 인하여 밀크 씨슬의 함량범위는 후술하는 바와 같은 가속 시험 결과, 95.0 ~ 105.0%로 유지될 수 있으며, 시험전과 비교하여 거의 온전한 상태로 유지되는 것을 기대할 수 있다.

상기 안정화제는 제제 내용물 중의 최종 pH가 7 ~ 10로 되는 포화농도로 사용하는 것이 바람직할 수 있다.

상기 안정화제는 충전 내용물을 기준으로 2~12 중량%의 함량으로 사용하는 것이 바람직하고, 약 10 중량%으로 사용하는 것이 가장 바람직할 수 있다.

상기 설정한 범위 이하에서는 안정성이 크게 개선되지 않고, 상기 설정한 범위 이상에서는 개선 효과가 더 이상 증대되지 않고, 오히려 부적합 할 수 있다.

상기 안정화제는 포화도가 80% 이상인 것이 더욱 바람직할 수 있다. 80% 이하의 포화도에서는 수분 함량이 노출되어 피막에 악영향을 줄 우려가 있다.

본 발명의 밀크씨슬 엑스를 포함하는 약제학적 제형은 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위내에서 경구 투여용으로서 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면 점도 조절제, 방향제, 항산화제 또는 방부제 등을 추가로 첨가할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제형은 상기한 구성성분들을 혼합하고 교반함으로써 균질하게 용해시키는 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 같이 제조된 조성물을 통상적인 약제학적 제조공정에 따라 경질 캅셀 또는 연질 캅셀에 충진하여 제제화할 수 있다.

본 발명에 따른 제제는 실리빈에 대해 일반적으로 알려진 1일 투여량(성인의 경우, 1회 15-60mg씩 1일 3회투여가 통상적이며, 1일 총량이 180mg을 넘지 않도록 한다)이 투여되도록 1회 내지 수회에 나누어 적절히 투여할 수 있다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

<실시예>

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

시험예 1 ~ 2 : 보관 조건에 따른 안정성 시험

밀크 씨슬 엑스 175mg을 함유하는 시판중인 실리마린 제제에 있어서 안정성에 관하여 다양한 조건하에서 가속 안정성에 관하여 시험하고 그 결과를 표 1 내지 2에 나타내었다. 시험조건은 대한민국약전 일반시험법 붕해시험 2액, 물 조건에서 비교시험 하였다.

샘플 1 시리즈는 A 사의 실리마린 제품이고, 샘플 2 시리즈는 B사 제품이다. 샘플 1-1: PEG600-투명, 샘플 1-2: PEG600-차광, 샘플 1-3: PEG400-투명, 샘플 1-4: PEG400-차광, 샘플 1-5: 오일 슬러리-투명, 샘플 1-6: 오일 슬러리-차광. 샘플 2-1: PEG600-투명, 샘플 2-2: PEG600-차광, 샘플 2-3: PEG400-투명, 샘플 2-4: PEG400-차광, 샘플 2-5: 오일 슬러리-투명, 샘플 2-6: 오일 슬러리-차광.

경과기간(주)	함량(%)
경과기간(주)	1-1	1-2	1-3	1-4	1-5	1-6
0	102.1	100.3	101.0	101.2	101.7	102.1
1	95.1	94.6	94.1	94.8	100.2	101.7
2	91.9	93.3	93.4	91.4	98.4	98.7

경과기간(주)	함량(%)
경과기간(주)	2-1	2-2	2-3	2-4	2-5	2-6
0	101.3	101.1	102.1	104.1	101.7	102.6
1	99.7	99.9	100.5	102.8	99.2	100.7
2	97.6	99.0	98.3	100.4	97.5	99.3

상기 표 1, 2의 결과로부터 함량 저하는 제조사 별로 차이가 있었고, 보조 성분에 의하여 특별히 차이가 나타나지 않았으며, 보관 조건 등에 의해서도 별다른 차이가 없었다.

가속 시험 2주 내에 함량이 약 10% 이상 저하되어 부적합하므로 추가의 시험을 진행할 필요가 없이 중단하였다. 지금까지 함량 저하의 원인은 분명치 않다.

시험예 3 : 보관 조건에 따른 안정성 시험

또한, A 사의 제품에 대하여 PEG400(샘플 1-3)을 사용하여 용해 조건에 따라서 안정성을 시험하고 그 결과를 표 3에 나타내었다.

경과기간(주)	함량(%)
경과기간(주)	61℃, 3시간 용해	71℃, 2시간 용해	81℃, 1시간20분 용해
0	100.2	101.3	100.8
1	99.5	98.4	98.6
2	96.2	97.5	96.3

상기 표 3의 결과로부터 용해 조건에 따른 안정성의 차이는 유의성이 없음을 확인할 수 있었다. 따라서, 온도나 용해시간은 안정성에 영향을 미치는 중요한 요인은 아닌 것으로 확인된다. 이러한 결과는 밀크 씨슬 제제에 대하여 안정성을 부여할 수 있는 별도의 방안이 요구됨을 의미한다.

실시예 1~3: 밀크 씨슬 제제의 제조

다음의 표 4에 나타낸 성분들을 기준으로 하여 PEG600, Cremophor RH40, Tween 80, 프로필렌글리콜을 넣고 약 80℃에서 가온한 후, 여기에 밀크 씨슬 엑스를 넣고, 천천히 가온 교반하고 실온으로 냉각시켜 밀크 씨슬 제품을 제조하였다.

구분	성분	대조군	실시예1	실시예2	실시예3
구분	성분	함량(mg)
주성분	밀크씨슬 엑스	175	175	175	175
부형제	PEG400	365	365	-	-
	PEG600	-	-	365	365
부형제	Cremophor RH40	120	120	120	120
부형제	Tween80	480	480	480	480
부형제	PG	60	60	60	60
합계		1200	1200	1200	1200
피막	일반적인 제조방법의 젤라틴 피막
포장자재		PTP(PVC)	PTP(PVC)+Pillow bag	PTP(PVC)	PTP(PVC)+Pillow bag

시험예 4~7: 밀크 씨슬 제제의 안정성 시험

상기 실시예 1~3의 제제 및 대조군에 대하여 실온(1~32℃) 및 가속(40℃, RH)) 조건에서 농도를 달리하여 보관안정성에 대하여 상기한 바와 같이 실험하고, 그 결과를 표 5 내지 표 8에 나타내었다.

대조군 성분함량(%)	실리마린	실리빈A및B	실리디아닌 및 실리크리스틴	이소실리빈 A및 B	붕해시간	적부
기준	90.0~110.0	40.0~65.0	20.0~45.0	10.0~20.0	20분 이내
이니셜	98.4	60.2	28.5	11.1	7분50초	적합
실온3M	95.1	60.6	29.6	10.0	7분41초	적합
실온 6M	93.2	59.1	29.6	11.3	7분20초	적합
가속 1M	89.7	59.3	29.7	10.4	8분55초	부적합
가속 2M	89.8	58.4	29.1	10.1	7분15초	부적합
가속 3M	86.1	59.7	29.3	10.2	9분50초	부적합
가속 4M	80.5	59.6	29.9	10.2	8분40초	부적합

실시예1 성분함량(%)	실리마린	실리빈A및B	실리디아닌 및 실리크리스틴	이소실리빈 A및 B	붕해시간	적부
기준	90.0~110.0	40.0~65.0	20.0~45.0	10.0~20.0	20분 이내
이니셜	98.3	60.6	29.5	11.1	7분30초	적합
실온3M	98.0	60.1	29.1	11.2	7분50초	적합
실온 6M	93.5	59.6	30.2	11.1	7분20초	적합
가속 1M	92.3	59.5	30.0	10.6	8분20초	적합
가속 2M	91.6	59.4	30.0	10.0	7분50초	적합
가속 3M	90.0	60.0	29.7	10.1	8분40초	적합
가속 4M	85.3	58.8	29.8	10.0	9분40초	부적합

실시예2 성분함량(%)	실리마린	실리빈A및B	실리디아닌 및 실리크리스틴	이소실리빈 A및 B	붕해시간	적부
기준	90.0~110.0	40.0~65.0	20.0~45.0	10.0~25.0	20분 이내	적합
이니셜	98.62	60.30	28.53	11.16	6분50초	적합
실온3M	98.41	60.13	28.91	10.96	6분25초	적합
실온 6M	94.41	59.01	29.93	11.06	8분20초	적합
가속 1M	92.10	59.63	29.97	10.40	8분10초	적합
가속 2M	91.97	60.17	29.91	10.12	8분30초	적합
가속 3M	91.13	60.03	29.85	10.12	7분20초	적합
가속 4M	83.82	59.82	30.00	10.18	9분	부적합

실시예3 성분함량(%)	실리마린	실리빈A및B	실리디아닌 및 실리크리스틴	이소실리빈 A및 B	붕해시간	적부
기준	90.0~110.0	40.0~65.0	20.0~45.0	10.0~20.0	20분 이내	적합
이니셜	98.62	60.30	28.53	11.16	6분50초	적합
실온3M	97.81	60.21	28.88	10.91	6분50초	적합
실온 6M	92.59	59.05	29.91	11.04	8분5초	적합
가속 1M	93.89	59.63	30.00	10.37	8분10초	적합
가속 2M	94.91	59.74	30.24	10.02	7분40초	적합
가속 3M	92.43	60.15	29.68	10.17	7분20초	적합
가속 4M	89.96	59.80	30.01	10.19	9분	부적합

상기 안정성 시험결과는 모든 제품이 가속 4M에서 주성분의 함량이 10% 이상 저하되어 부적합한 것으로 나타나, 특별한 피막이나 포장재의 사용이 안정성의 유지에 유의성 있게 영향을 미치지는 않는 것으로 확인되었다.

실시예 4~8: 밀크 씨슬 제제의 제조

다음의 표 9에 나타낸 성분들을 기준으로 하여 PEG600, Cremophor RH40, Tween 80, 프로필렌글리콜을 넣고 약 80℃에서 가온한 후, 여기에 밀크 씨슬 엑스를 넣고, 천천히 가온 교반하였다. 투명해진 후, 각각의 안정화제를 첨가하고 실온으로 냉각시켜 밀크 씨슬 제품을 제조하였다. 안정화제로서는 대조군의 내용물 45g에 안정화제 5g 즉 10%(w/w) 안정화제를 투입한 결과로서 실시예 4에서는 묽은염산(0.1N), 실시예 5에서는 인산염 완충액(pH 7.0) , 실시예 6에서는 묽은염산(0.5 N), 실시예 7에서는 천일염(포화도 80% 이상)을 사용하고, 실시예 8에서는 NaCl(포화도 80% 이상)을 사용하였다.

성분(함량 mg)	대조군	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7	실시예8
밀크씨슬 엑스	14.6%	14.6%	14.6%	14.6%	14.6%	14.6%
PEG600	25.9%	25.9%	25.9%	25.9%	25.9%	25.9%
Cremophor RH40	9.0%	9.0%	9.0%	9.0%	9.0%	9.0%
Tween80	38.0%	38.0%	38.0%	38.0%	38.0%	38.0%
PG	2.5%	2.5%	2.5%	2.5%	2.5%	2.5%
안정화제	10.0%	10.0%	10.0%	10.0%	10.0%	10.0%
합계	100.0%	100.0%	100.0%	100.0%	100.0%	100.0%

시험예 8: 밀크 씨슬 제제의 안정성 시험

상기 실시예 4~8의 제제 및 대조군에 대하여 실온(1~32℃) 및 가속(40℃, RH)) 조건에서 보관안정성에 대하여 상기한 바와 같이 실험하고, 그 결과를 표 10및 도 1에 나타내었다.

구분	대조군	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7	실시예8
성상	갈색투명	갈색투명	살색투명	갈색투명	살색투명	갈색투명
pH(10배희석)	4.88	7.99	6.03	7.23	4.78	4.7
희석후 성상	노란불투명	갈색투명	노란불투명	갈색투명	노란불투명	노란불투명
함량(초기%)	100.1	99.8	100.2	100.2	99.0	100.5
가속 2주	93.4	91	89.3	92.1	100.1	98.6
가속 4주	83.7	87.1	86.8	88.1	99.8	97.8

상기 표 10의 결과로부터 다른 안정화제를 사용하는 경우에는 안정성의 유지에 도움이 되지 않아 부적합한 결과를 초래하였으나, 안정화제로서 포화도가 높은 천일염을 사용하는 경우(실시예 7)와 NaCl을 사용하는 경우(실시예 8)이 가속조건 4주에서도 안정성이 유지되는 것으로 확인되었다.

Claims

밀크 씨슬 엑스를 주원료로 함유하는 밀크 씨슬 제제에 있어서,
안정화제로서 천일염, 소금 및 NaCl로 이루어진 군 중에서 선택된 하나의 성분을 포함하고, 상기 안정화제는 제제 내용물 중의 최종 pH가 7~10로 되는 농도로 사용되고, 충전 내용물을 기준으로 8~12 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 밀크 씨슬 제제.
삭제
삭제
제1항에 있어서,
상기 안정화제는 포화도가 80% 이상인 것을 특징으로 하는 밀크 씨슬 제제.