BRPI0808945A2 - Composição - Google Patents
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Description
I “COMPOSIÇÃO”
O presente pedido se refere a uma composição, particularmente uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de fórmula I
R
(!)
na qual X representa um grupamento =N-OH, R representa um grupamento escolhido entre
R1 =
R2 = R3 = R4 =
R5 =
10
R6 =
A representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com B uma ligação carbono-carbono
B representa um átomo de hidrogênio, um grupamento hidróxi ou juntamente com A uma ligação carbono-carbono, C representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com D uma ligação carbono-carbono,
D representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com C uma ligação carbono-carbono,
E representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com F
uma ligação carbono-carbono,
F representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com E uma ligação carbono-carbono,
ou um dE seus ésteres, particularmente DE oxima de colest-4-
en-3-ona.
Mais precisamente, a invenção se refere a uma composição, particularmente uma composição farmacêutica, administrável oralmente contendo um composto tal como descrito precedentemente e pelo menos um óleo escolhido entre o óleo de gergelim, de azeite, óleo de soja, óleo de 15 algodão ou uma mistura de triglicerídeos com cadeia média (como por exemplo, o ESTASAN®, MYGLIOL®), ou uma mistura destes diferentes óleos. De preferência, o óleo de gergelim será utilizado.
Os compostos de fórmula I, particularmente a oxima de colest4-en-3-ona como, por exemplo, estes descritos no pedido internacional WO 2004/082581, são geralmente bastante insolúveis em meio aquoso. Com tais princípios ativos, aparecem problemas durante o desenvolvimento de formulações química e fisicamente estáveis.
Ora estes compostos são potenciais compostos citoprotetores e são potencialmente utilizáveis como medicamento, particularmente como medicamentos utilizáveis no tratamento de doenças neurodegenerativas.
Compreende-se consequentemente que existe uma real necessidade de uma composição, particularmente de uma composição farmacêutica, administrável oralmente que contém pelo menos um composto de fórmula I, particularmente de oxima de colest-4-en-3-ona, solubilizado ou em suspensão, de tal modo que o composto seja absorvido no nível gastrointestinal.
A composição farmacêutica de acordo com a invenção foi elaborada em função dos seguintes critérios:
- estabilidade química importante no tempo dos compostos de
acordo com a invenção;
- concentração em ativo em solução/suspensão mais elevada
possível;
- solução oleosa simples e pouco onerosa em produção
industrial;
- administração possível por uma sonda enteral;
- gosto aceitável ou mascarável por aromas clássicos;
- administração possível para crianças ou lactentes;
- viscosidade controlada que permite o preenchimento de
formas farmacêuticas orais sólidas.
Por «composição farmacêutica», entende-se na presente invenção, uma composição cujos componentes são farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, quando se considera uma administração oral, os componentes são apropriados ou aceitáveis para uma administração oral.
Os compostos de fórmula I, particularmente a oxima de colest
4-en-3-ona sendo ligeiramente solúvel na água, um estudo foi efetuado pela requerente a fim de determinar excipientes que permitam sua solubilização ou seu emprego em suspensão ao mesmo tempo respeitando os critérios listados acima.
A requerente descobriu que os produtos descritos neste pedido
apresentam um comportamento muito bom com o óleo de gergelim, azeite, óleo de soja, óleo de algodão ou uma mistura de triglicerídeos com cadeia média (ESTASAN®, MYGLIOL® ou equivalente) que dão de maneira inesperada resultados bem melhores do que na presença de outros óleos testados, ao ponto de poder preparar uma solução suficientemente concentrada que autoriza uma preparação farmacêutica que apresenta as seguintes vantagens:
- estabilidade química ótima;
- concentração em ativo solubilizado elevado;
- solução oleosa simples e pouco onerosa em produção
industrial;
- utilização possível para uma administração por uma sonda
enteral;
- gosto aceitável;
- adaptação ideal para uma forma pediátrica.
Por outro lado estas propriedades permitem também a preparação de solução ou suspensão que podem ser apresentadas sob a forma de gélulas moles ou duras.
A carga por cápsula pode ser grande o que minimiza o número
de cápsulas por tomada diária.
Uma solubilização e colocação em suspensão ótima do princípio ativo foram obtidas quando a composição compreende como princípio ativo pelo menos um composto de fórmula I, particularmente a 20 oxima do colest-4-en-3-ona e um óleo escolhido dentre os seguintes óleos: o óleo de gergelim, azeite, óleo de soja, óleo de algodão, a mistura de triglicerídeos com cadeia média comercial ESTASAN®, MYGLIOL® ou equivalente.
Assim, no seu primeiro objeto, a invenção se refere a uma composição, particularmente uma composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos:
+ um composto de fórmula I na qual X representa um grupamento =N-OH,
R representa um grupamento escolhido entre
R1 =
R2 =
R3 =
R4 =
R5 =
R6 =
A representa um atomo ae marogemo ou juntamente com a uma ligação carbono-carbono B representa um átomo de hidrogênio, um grupamento hidróxi
ou juntamente com A uma ligação carbono-carbono,
C representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com D uma ligação carbono-carbono,
D representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com C IO uma ligação carbono-carbono,
r j 11*1 A * ·, . τλ E representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com F uma ligação carbono-carbono,
F representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com E uma ligação carbono-carbono,
ou um de seus ésteres, e
+ um óleo escolhido dentre o óleo de gergelim, azeite, óleo de soja, óleo de algodão, ou uma mistura de triglicerídeos com cadeia média (ESTASAN®, MYGLIOL® ou equivalente) ou uma mistura de óleos.
De maneira preferida, o óleo utilizado é escolhido dentre o óleo de gergelim, azeite ou óleo de soja, preferivelmente o óleo de gergelim.
De preferência de acordo com a invenção, o composto de fórmula I pode ser escolhido entre a oxima do colest-4-en-3-ona, oxima de colestan-3-ona, oxima de colest-l,4-dien-3-ona, muito preferencialmente a oxima do colest-4-en-3-ona, ou um de seus ésteres.
Estes compostos são descritos no pedido internacional publicado em 30 de Setembro de 2004 sob o número WO 2004/082581.
De acordo com a invenção, o composto pode estar presente na composição farmacêutica quer sob forma dissolvida, podendo ser utilizada notadamente em sondas enterais ou em forma pediátrica, trata-se então de uma solução, quer sob a forma de suspensão que compreende o ativo solubilizado (concentração saturante) e o ativo sob forma sólida, permitindo minimizar o volume da forma farmacêutica para uma dose dada obtendo assim uma melhor aceitação pelo paciente.
Nesta composição, o composto está vantajosamente presente em doses fisiologicamente eficazes ou representando um submúltiplo da dose eficaz.
De acordo com a invenção, o composto pode estar presente na composição em uma quantidade que vai de 10 a 200 mg/ml em solução, (de preferência de 25 a 150 mg/ml), ou em uma quantidade que vai de 30 a 500 mg/ml em suspensão, de preferência de 50 a 400 mg/ml.
A composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada por via oral sob uma forma galênica apropriada tal que uma cápsula em gelatina dura ou uma cápsula mole ou ainda uma solução bebível ou uma suspensão bebível de viscosidade maior ou menor.
A composição de acordo com a presente invenção pode ser utilizada nos mamíferos, mais precisamente no homem.
As composições utilizadas por via oral podem se apresentar sob forma de gélulas ou outra forma sólida que pode comportar uma fase lipídica, de solução bebível ou suspensão bebível, ou ingerível.
As quantidades dos diferentes constituintes das composições de acordo com a invenção são as estas classicamente utilizadas nos domínios considerados.
De maneira conhecida, a composição da invenção pode conter igualmente aditivos habituais nos domínios considerados, tais como, por exemplo, os conservantes, antioxidantes, pigmentos e materiais corantes, espessantes, tensoativos, aromas, edulcorantes, agentes estabilizantes, partículas de ativos.
As quantidades destes diferentes adjuvantes são estas classicamente utilizadas nos domínios considerados, e, por exemplo, de
0,0001% a 10% do peso total da composição. Estes aditivos são introduzidos na fase graxa.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem, no entanto,
limitá-la.
Exemplo 1: comparação da estabilidade da oxima de colest-4-
en-3-ona em diferentes óleos
A estabilidade da oxima de colest-4-en-3-ona foi testada em 12 diferentes óleos. O composto é adicionado ao óleo em uma concentração de 15 mg/ml sob forma de pó micronizado, e a mistura é colocada 15 dias em estufa a 60°C. A quantidade de impureza é medida na suspensão, diluída de forma a buscar uma concentração de compostos a 2,510'4M, por HPLC UV a 255 nm. A impureza principal obtida é a colestenona. Outras impurezas podem também aparecer, algumas conhecidas (da qual se sabe que são 5 estáveis), enquanto que outras impurezas aparecidas são desconhecidas, e da qual não se conhece consequentemente o potencial de toxicidade ou de estabilidade.
As estabilidades são indicadas na tabela abaixo. O produto é considerado como bastante estável (++, bastante estável) em um óleo dado se após 15 dias de incubação em estufa a 60°C, a porcentagem da área total sob a curva do cromatograma obtido medido que corresponde a picos de produtos de degradação oxima de colest-4-en-3-ona representa menos de 1%, e são produtos conhecidos, estáveis. O produto é considerado como estável (+, estável) em um óleo se após 15 dias passados em estufa a 60°C, a porcentagem da área total sob a curva do cromatograma obtido medido que corresponde a picos de produtos de degradação da oxima de colest-4-en- 3- ona representa menos de 1%, mas corresponde a produtos de degradação desconhecidos. O produto é considerado como instável (-, instável) em um óleo se após 15 dias passados em estufa a 60°C, a porcentagem da área total sob a curva do cromatograma obtido medido que corresponde a picos de produtos de degradação da oxima de colest-4-en-3-ona representa mais de 1%. estabilidade óleo de gergelim ++ Azeite ++ óleo de soja ++ óleo de algodão ++ mistura de triglicerídeos com cadeia ++ média (ESTASAN®, MYGLIOL®) óleo de rícino + óleo de amendoim + óleo de colza + óleo de milho óleo de amêndoa óleo de girassol Acido oleico (-): instabilidade principal do produto no óleo testado, com liberação de
mais de 1% de produtos de degradação, em 2 semanas a 60°C.
(+): composto estável no óleo testado, com liberação de menos de 1% de produtos de degradação desconhecidos, em duas semanas a 60°C.
(++): composto bastante estável no óleo testado, com liberação com de
menos de 1% de produtos de degradação conhecidos, estáveis em duas semanas a 60°C.
Conclusão: os óleos preferidos são estes que degradam menos a oxima de colest-4-en-3-ona nas misturas durante o tempo. Trata-se do óleo de gergelim, azeite, óleo de soja, óleo de algodão, a mistura de triglicerídeos com cadeia média (ESTASAN®, MYGLIOL®), óleo de rícino, óleo de amendoim, e óleo de colza. O óleo de milho, óleo de amêndoa, óleo de girassol e ácido oleico, propriamente ditos, dão resultados insatisfatórios. Dentre os óleos com os quais se obtêm menos produtos de degradação, prefere-se aqueles que se degradam em compostos identificados e do qual se sabe que são estáveis no tempo (resultados não mostrados). Nesta classificação, os melhores óleos são o óleo de gergelim, azeite, óleo de soja, óleo de algodão e mistura de triglicerídeos com cadeia média (ESTASAN®, MYGLIOL®). Dentre estas últimas, o óleo de gergelim, azeite e óleo de soja são preferidos, pois apresentam o gosto mais aceitável dentre o conjunto dos 5 óleos preferidos. O óleo de gergelim é o óleo preferido dentre estes três óleos, pois permite a estabilidade mais elevada da oxima de colest-4-en-3-ona.
Exemplo 2: comparação da solubilidade da oxima de colest-4- en-3-ona na água e nos diferentes óleos.
Ensaios foram conduzidos a fim de evidenciar a solubilidade
máximo da oxima de colest-4-en-3-ona na água e nos diferentes óleos retidos na seqüência do teste de estabilidade (exemplo 1).
Solubilidade máxima (mg/ml) Água 0,001 óleo de gergelim 35 azeite 40 soja 30 algodão 28 mistura de triglicerídeos com cadeia média (ESTASAN®, 45 MYGLIOL®) Rícino <15 Amendoim <15 Colza <15 A melhor solubilidade foi obtida com a mistura de triglicerídeos com cadeia média (ESTASAN®, MYGLIOL®), seguida de azeite, gergelim e soja.
Exemplo 3: a composição seguinte é realizada
Componente % peso Oxima de colest-4-em-3-ona 43 Oleo de gergelim refinado* 50,8 Adjuvante tensoativo: lecitina de soja* 1,0 Adjuvante espessante: mistura de óleos vegetais hidrogenados NF 4,8 tipo II** * de acordo com as normas da farmacopéia européia
** de acordo com as normas da farmacopéia dos Estados Unidos
A composição é encapsulada, preferivelmente em cápsulas moles, e se apresenta consequentemente sob forma sólida. A vantagem desta composição é a grande quantidade de composto colocado em suspensão por cápsula, o que limita o volume de tomada. Não é necessário aromatizar a mistura antes da encapsulação, uma vez que a mistura tem um gosto aceitável.
Cápsulas que contêm esta composição (165 mg de oxima de colest-4-en-3-ona por cápsula) foram armazenadas em garrafas plásticas fechadas por uma tampa plástica não hermética (50 cápsulas por garrafa) a 10 40°C e 75% de umidade durante 1 e 2 meses. Após 1 e 2 meses, a composição é estável, pois o nível de impurezas recentemente surgido é inferior a 1% total.
Exemplo 4: a composição seguinte é realizada:
O composto oxima de colest-4-en-3-ona é dissolvido em 30 mg/ml em óleo de gergelim. A composição assim obtida se apresenta sob a forma de uma solução.
Esta composição líquida é particularmente interessante, pois ela é geralmente mais fácil de engolir do que uma cápsula, a dose pode ser adaptada facilmente medindo o volume necessário. A mistura não necessita 20 nem de aromatização, nem adição de edulcorante, pois o gosto é aceitável. Esta composição apresenta a vantagem de ser simples e pouco onerosa. Além disso, ela corresponde aos critérios farmacêuticos descritos para uma forma pediátrica e pode consequentemente ser utilizada nestas populações ou para populações mais idosas que não podem ser alimentadas somente por sonda 25 enteral.
A composição é particularmente estável após pelo menos 2 semanas a 40°C, pois nível de impurezas recentemente surgido é inferior a 1% total. Ela é igualmente estável a 60°C.
Claims (6)
1. Composição, particularmente composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos: + um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 13</formula> no qual X representa um grupamento =N-OH, R representa um grupamento escolhido entre <formula>formula see original document page 13</formula> A representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com B uma ligação carbono-carbono B representa um átomo de hidrogênio, um grupamento hidróxi ou juntamente com A uma ligação carbono-carbono, C representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com D uma ligação carbono-carbono, D representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com C uma ligação carbono-carbono, E representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com F uma ligação carbono-carbono, F representa um átomo de hidrogênio ou juntamente com E uma ligação carbono-carbono, ou um dos seus ésteres, e + um óleo escolhido entre o óleo de gergelim, azeite, óleo de soja, óleo de algodão, ou uma mistura de triglicerídeos com cadeia média (ESTASAN®, MYGLIOL®) ou uma mistura de óleos, preferivelmente o óleo de gergelim, azeite e óleo de soja, de maneira ainda mais preferencialmente o óleo de gergelim.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula I é escolhido entre a oxima do colest-4- en-3-ona, oxima de colestan-3-ona, oxima de colest-l,4-dien-3-ona, bastante preferencialmente a oxima do colest-4-en-3-ona, ou um de seus ésteres.
3. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o composto está presente na composição sob a forma de solução em uma quantidade que vai de 10 a 200 mg/ml.
4. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o composto está presente na composição sob a forma de suspensão em uma quantidade que vai de 30 a 500 mg/ml.
5. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o composto oxima de colest-4-en-3-ona e o óleo de gergelim.
6. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o composto oxima de colest-4-en-3-ona, o óleo de gergelim, a lecitina de soja e uma mistura de óleos vegetais hidrogenados.
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