BRPI9908132B1 - Composição farmacêutica líquida para administração oral - Google Patents

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Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDA PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL” Fundamentos da Invenção A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas palatáveis de compostos de benzoxazinona que são úteis na inibição de um retrovírus designado por vírus da imunodeficiência humana (HIV), na prevenção ou no tratamento da infecção por HIV, e no tratamento da síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) resultante.
De interesse particular para o presente a invenção, é a classe dos compostos de benzoxazinona apresentada na patente norte-americana 5.519.021, Um representante desta classe de compostos é o composto (-) 6-cloro-4-ciclopropil-etinil-4-trifluorometil-l,4-diidro-2H-3,l-benzoxazin-2-ona.
Foi verificado que estes compostos de benzoxazinona em formulações aquosas causam uma irritação indesejável e uma queimação na garganta na administração oral, e por esse motivo são formulações inadequadas para a comercialização. Além disso, foi verificado que os solventes não aquosos tradicionais, tais como o propileno glicol, glicòis de álcool e de polietileno, não melhoram de maneira significativa a sua palatabilidade. Além disso, também foi verificado que uma solução destas drogas em óleo mineral é inaceitável.
Conseqüentemente, um objetivo da presente invenção consiste na apresentação de composições líquidas orais de benzoxazinona inibidores da transcriptase reversa de HIV que são palatáveis e agradáveis quando ingeridas.
Descrição Resiimtda da Invenção A presente invenção refere-se a composições líquidas orais palatáveis que compreendem um inibidor de benzoxazinona inibidor da transcriptase reversa de HIV e um veículo líquido que compreende ésteres de polióis de ácidos graxos de cadeias médias. Outros componentes que podem estar presentes nas composições da presente invenção incluem agentes adoçantes, agentes emulsificantes, conservantes microbicidas, agentes de suspensão, agentes flavorizantes, corantes, antioxidantes, ou anestésicos orais tópicos.
Nas composições da presente invenção, o composto de benzoxazinona está em solução no componente de éster de ácido graxo de cadeia média, porém, quando agentes adoçantes insolúveis são empregados, as composições assumem a aparência física de uma suspensão.
Descrição Detalhada da Invenção Um componente principal da composição da presente invenção é o inibidor de benzoxazinona atual em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
Conforme mencionado anteriormente, os compostos da classe apresentada na patente norte-americana 5.519.021 são de interesse particular para as composições da invenção. A citação da patente norte- americana 5..519.021 em sua totalidade está aqui incorporada a título de referência como uma descrição detalhada da classe de inibidores de benzoxinona que é considerada como utilizável nas composições da presente invenção e devem ser incluídos na expressão “agente de benzoxazinona ✓ inibidor da transcriptase de HIV”, conforme aqui empregado. E especialmente preferido o composto (-) 6-cloro-4-ciclopropil-etinil-4-trifluorometil-l,4-diidro-2H-3,l-benzoxazin-2-ona, o qual possui o nome de droga genérico “efavirenz”. Entretanto, os compostos de outras classes de compostos correlatas que se descobriu serem inibidores ativos da transcriptase reversa de HIV podem ser apropriados como o agente terapêutico ativo nas composições da presente invenção, e, quando é esse o caso, eles também são incluídos na expressão “agente de benzoxazinona inibidor da transcriptase dreversa de HIV”, conforme aqui empregado. A concentração do agente inibidor da transcriptase reversa de HIV na composição vai variar dependendo da natureza do paciente, do efeito terapêutico desejado, do tamanho da unidade de dosagem empregada, da freqüência de dosagem e de outras considerações bem dentro do conhecimento dos técnicos nas técnicas farmacêuticas.
Geralmente, a faixa para o agente inibidor da transcriptase reversa de HIV na composição pode variar de 0,1 a 15% em peso (p/p). Mais preferivelmente, o componente da substância da droga vai variar de 1 a 5% em peso na composição. O outro componente principal da composição da presente invenção é o veículo líquido composto de ésteres de polióis de ácidos graxos de cadeias médias. Essa expressão "ésteres de polióis de ácidos graxos de cadeias médias" deve incluir ésteres e ésteres mistos de glicerol, propileno glicol ou de outros polióis de cadeias abertas, tais como o polietileno glicol, reagidos com ácidos graxos de cadeias médias, sendo que o dito ácido tem um comprimento de cadeia entre seis e doze átomos de carbono. São particularmente preferidos, para as composições da presente invenção, os triglicerídios ou diglicerídios dos ácidos graxos C8-C10 comercialmente disponíveis a partir do fracionamento do óleo de coco. Os produtos comercialmente disponíveis desta descrição são vendidos sob as marcas “Miglyol” e “Captex 300”, que estão descritos como dotados de uma composição típica de aproximadamente 68% de triglicerídio de ácido graxo C8 (caprílico) e aproximadamente 28% de triglicerídio de ácido graxo C10 (cáprico) com níveis menores de triglicerídios de ácidos graxos C6 e C14. O componente de éster de ácido graxo de cadeia média serve como o veículo solvente para o agente ativo na formulação das composições da invenção, e está presente na composição na faixa de 50 a 99% em peso, mais preferivelmente de 70% a 99% em peso.
Preferivelmente, as composições da invenção devem conter um agente adoçante que seja útil na redução do gosto oleoso do éster de ácido graxo de cadeia média e desse modo contribua de maneira significativa para tornar as composições mais palatáveis. O agente adoçante pode ser selecionado dentre um açúcar, tal como a sacarose, manitol, sorbitol, xilitol, lactose, etc., ou um substituto do açúcar, tal como o ciclamato, a sacarina, o aspartame, etc. Se os substitutos do açúcar forem selecionados como agente adoçante, a quantidade empregada nas composições da invenção deve ser substancialmente menor do que se os açúcares forem empregados. Levando-se isso em consideração, o agente adoçante pode ser empregado na composição na faixa de 0,1 a 50% em peso, e mais preferivelmente na faixa de 0,5 a 30% em peso.
Os agentes adoçantes mais preferidos são os açúcares, e particularmente a sacarose. Foi verificado que o tamanho de partículas da sacarose em pó utilizada tem uma influência significativa na aparência física da composição final e sua aceitação final quanto ao sabor. O tamanho de partícula preferido do componente de sacarose quando utilizado é na faixa de malha US Standard Screen de 200 a menos de 325.
As composições da presente invenção também podem conter outros componentes utilizados rotineiramente na formulação de composições farmacêuticas.
Um exemplo de tais componentes é a lecitina. O seu uso nas composições da invenção como um agente emulsificante na faixa de 0,05 a 1% em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 0,5% em peso, pode possivelmente servir para melhorar a absorção do agente ativo da droga. Outros exemplos de componentes que podem ser utilizados são os conservantes microbicidas, tais como o ácido benzóico ou os parabenos; agentes de suspensão, tal como o dióxido de silício coloidal; antioxidantes; anestésicos orais tópicos; agentes flavorizantes; e corantes. A seleção de tais componentes opcionais e de seu nível do uso nas composições da invenção se enquadra dentro do nível de capacidade na técnica e deve até mesmo ser melhor apreciada a partir dos exemplos práticos fornecidos em seguida.
Nos exemplos I-IV, a lecitina, o conservante de ácido benzóico ou de parabenos, quando utilizados, são primeiramente dissolvidos nos trigicerídios caprílico-cáprico utilizando-se um misturador Lightnin® ou um outro misturador apropriado. A droga é dissolvida então no veículo. Quando utilizado, o dióxido de silício coloidal é então disperso e a cor e o sabor são adicionados. A sacarose ou um outro agente adoçante, quando utilizados, são então adicionados, e a mistura é agitada para se obter uma dispersão homogênea no veículo. A ordem de adição dos ingredientes pode ser variada para se preparar uma suspensão com uma aparência elegante. A droga está em solução, mas o produto tem a aparência de uma suspensão farmacêutica elegante. Sem ficar limitado pelo mecanismo da prevenção de irritação de queimação da garganta indesejável, parece que a solubilização da droga em triglicerídio caprílico-cáprico impede o contato direto da droga com a mucosa oral enquanto o produto é engolido, devido à incapacidade da droga se separar do óleo até a digestão.
Exemplo I
Ingrediente da Formulação Composição, por 100 ml L II
Substância da Droga Efavirenz 0,1 g 15 g / Acido caprílico-cáprico 100 ml 100 ml Triglicerídios qs ad Exemplo II
Ingrediente da Formulação Composição, por 100 ml Substância de Droga Efavirenz 2 g Dióxido de silício coloidal, NF 0,1 g Óxido férrico, NF (corante) 0,1 g Flavorizante de morango 0,04 g Açúcar de confeiteiro, NF 30 g Triglicerídios de ácido caprílico-cáprico, qs ad 100 ml Exemplo III
Ingrediente da Formulação Composição, por 100 ml Substância de Droga Efavirenz 2 g Lecitina, NF 0,5 g Ácido benzoico, USP 0,1 g Dióxido de silício coloidal, NF 1,5 g Oxido férrico, NF (corante) 0,1 g Flavorizante de morango 0,04 g Açúcar de confeiteiro, NF 30 g Triglicerídios de ácido caprílico-cáprico, qs adlOO ml Exemplo IV
Ingrediente da Formulação Composição, por 100 ml A B C D E
Substância de Droga Efavirenz 0,1 g 10 g 2 g 5g 0,lg Lecitina, NF 0,05 g - - 0,1 g 0,5 g Ácido benzoic, USP 0,lg 0,1 g 0,2 g Metil parabeno, NF - 0,1 g - - 0,1 g Propil parabeno, NF - 0,02 g - 0,1 g 0,02 g Dióxido de silício coloidal, NF 0,2 g 0,5 g 0,1 g 0,2 g - Corante - qs - qs Flavorizante - qs qs Sacarose, NF, Pó Fino 10 g 50 g Manitol, USP, Pó Fino - - 30 g - 30 g Sorbitol, NF, Pó Fino - - - 30 g - Ácido caprílico-cáprico lOOml lOOml lOOml lOOml lOOml Triclicerídios, Ph.Eur. qs ad Cada uma das formulações acima dos exemplos I-IV pode ser administrada oralmente por desde menos de uma a várias colheres de chá por dia a um paciente com necessidade do tratamento para a AIDS.
Em uma outra realização da invenção, a formulação líquida da invenção pode ser encapsulada em uma cápsula de gelatina mole para a administração oral aos pacientes. Isto é ilustrado pelo seguinte exemplo prático: Exemplo V
Substância da Droga Efavirenz 20 g Triglicerídios de ácido caprílico-cáprico 130 mg As quantidades acima de substância da droga e de triglicerídios foram misturadas entre si em um vaso apropriado até a substância da droga ficar completamente dissolvida nos triglicerídios. A solução resultante foi então colocada em cápsulas de gelatina mole de um tipo convencional utilizando-se um equipamento de fabricação farmacêutica convencional para a sua finalidade. As cápsulas de gelatina mole, além de conterem gelatina e água, contêm geralmente um plastificante tal como glicerina e/ou sorbitol. Ingredientes adicionais, tais como agentes corantes e opacificantes, também podem ser incluídos.
Caso desejado, o enchimento preparado tal como descrito acima também pode ser encapsulado em duas metades de cápsulas de gelatina dura.

Claims (6)

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDA PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL, caracterizada pelo fato de compreender de 0,1 a 15% em peso de (-) e-cloro-d-ciclopropil-etinil-d-trifluorometil-lM-diidro-2H-3,l-benzoxazin-2-ona e de 50 a 99% em peso de um veículo líquido que compreende ésteres de polióis de ácidos graxos de cadeias médias, sendo que o dito ácido tem um comprimento de cadeia entre 6 e 12 átomos de carbono.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os ésteres de polióis de ácidos graxos de cadeias médias consistem essencialmente em triglicerídios de ácidos graxos de Cs e Cio.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de conter um agente adoçante em uma faixa de 0,1 a 50% em peso.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o agente adoçante é a sacarose.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de conter de 1 a 5% em peso de (-) 6~cloro~4-ciclopropil-etinil^4^trifluorometil·1.4^diidro-2H-3.1^benzoxazin^2^ona. de 70 a 99% em peso de triglicerídeos de ácidos graxos de Ce'Cio, de 0,5 a 30% em peso de um agente adoçante e, adicionalmente, de 0,1 a 0,5% em peso de lecitina.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o agente adoçante é a sacarose que tem um tamanho de partícula de malha US Standard Screen de 200 a menos de 325.
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