TW528596B - Oral liquid formulations of benzoxazinones HIV reverse transcriptase inhibitors - Google Patents

Description

528596 五、

發明背t ^發用係、有關苯幷十井基酮類化合物之可口⑽口服醫藥 組合物，其適用於抑制稱爲人類免疫缺乏症病毒（HIV)之反 轉錄祸毒，預防或治療mv感染及治療所導致之後天免疫 缺之症候群（AIDS)。 ―特2値彳于/王思之本發明爲美國專利案5，5 1 9，0 2 1所揭示 丰^亏口井基酮類化合物。此類化合物代表爲化合物㈠氯， 裒丙基乙炔基-4-二氟甲基_；[，4二氫_2H-3，1-苯幷噚畊_ 2 -酉同。 已毛現，王水性凋配物之此等苯幷噚畊基酮類化合物口 服時，會在喉中引起不要的刺激與灼熱感覺，因此不適合 製成此調配物上市。此外並發現，傳染的非水性溶劑如:丙 二醇、醇類及聚乙二醇並未顯著改善其適口性。此外，亦 發現含此等藥物之礦物油溶液亦無法接受。 因此，本發明一項目的爲提供苯幷嘮畊基酮類HIV反轉 綠I#抑制劑之口服液態組合物，其服用時可口宜人。 發明概要 本發明係有關可口之口服液態組合物，其包含苯幷呤畊，， 基酮類HIV反轉綠酶抑制劑及含中鏈脂肪酸之多元醇酯之 液態載劑。本發明組合物中可包含之其他成份包括·甜^劑 、乳化劑、抗微生物劑、防腐劑、懸浮劑、調味劑、著色 劑、抗氧化劑、或局部口服麻醉劑。 本發明組合物中，笨幷呤畊基酮類化合物係呈含於中鏈 脂肪酸酯成份中之溶液形式，但當使用不可溶之ς味 -4- 本紙張尺度適國家標华（CNS ) Λ^Π^ι〇χ 297公楚） 528596 A7 五、發明説明（2 ’組合物則呈懸浮液之物理性外觀。 ! 主之詳細 本發明組合物之主要成份爲呈醫療有效含量之苯 基酮類抑制劑。 幵 如前述，揭示於美國專利案5,519,〇21之化合物 別適於本發明組合物之化合物。美國專利案5,519 〇2"特 揭不内容已完全以提及之方式併入本 又 、女m +人甲，孩案砰細揭予 通用於本發明组合物之苯幷十井基明類化合物，且涵、 本又所採用"苯并哼啡基酮類H〗v反轉綠酶抑制劑”—詞 。特別佳者爲（_)6_氣_4環丙基·乙炔 = / 氫如山苯并…-酮，其藥物俗二 (efaVIrenz) '然而，來自其他被發現爲活性hiv反轉 ㈣制劑之相關化合物類可能適合作爲本發明組合物活性 醫繚劑，而且此等化合物亦包括在本文所採用”苯并噚畊基 酮類ΗI V反轉綠酶抑制劑”一詞中。 土 組合物中HIV反轉綠酶抑制劑濃度將隨患者之性質、所 需f醫療效果、所採用劑量單位大小、投藥頻率、及醫藥 技藝專家們知識範圍内習知之其他因素等變化。 通^，組合物中ΗI V反轉錄酶抑制劑範圍可在〇 .丨至丨5重 !_/〇中又化。更佳者，藥物成份應佔組合物重量之1至5 量％ 〇 本卷明組合物之其他主要成份爲由中鏈脂肪酸之多元醇 酉曰組成足液體載體。此名詞"中鏈脂肪酸之多元醇酯"係包 括甘/甴、丙二醇或其他開放鏈多元醇（如：聚乙二醇）與中鏈 [•祕尺度4 ;ί]巾目目料(CNSY/W規格（2丨GX 297公i (請先閱讀背面之注意事項再填c 線---------- -1 i-- — 528596 經满部中央掠準局消抡合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（3 ^ 局至12個蛟原子）反應之酯及混合酯。 特別丨通合本發明組合物者爲 口〜可馬目帀面上取得椰子油餾份之 C 8 - C丨〇脂肪酸之三甘油酷式— ， 、 、、 甘，由§日^ —甘油酯。自市面上取得之這 種產口口之商品名稱爲"去故 冉馬未格洛，，（Miglyol)及”卡培斯 (Captex) 3 0 0，，，並主要細 士乂 仏 " 要、、且成馬約6 8 % C 8脂肪酸（辛酸）三 甘油酯及約2 8 % Γ , π日士 π / % a 10月曰肪(癸鉍）三甘油酯，及少量C 6及 C丨4脂肪酸三甘油醋。 中鏈脂肪酸酯成份作&❺I々 、、 风切作馬凋配本發明組合物之活性成份用 (溶劑載劑，且佔組合物之含量範圍爲5〇至99重量％，以 7 0至9 9重量％更佳。 、幸:佳者’本發明組合物應包含適用於降低中鏈脂肪酸酯 :月曰未之甜未劑’因此對造成組合物更可口上具有顯著影 響。 、甜未劑=自糖如：薦糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇 " =等或代糖如：賽克美（eye lam ate)、糖精、阿 =巴甜、’等等。若選用代糖作爲甜味劑時，其在本發明組 :中（用I將大幅少於若改用糖時之用I。因此，组合 物中甜味劑之用量範圍爲Ql[5”量％，以Μ·重量 %較佳。 更㈣味劑爲糖類，料言之·。已發現所使用粉狀 …、♦子大小對所製成組合物之物理性外觀及立最狄之 口味接受性有顯著影響。若使用蔑糖成份時，較佳粒^大 小馬2 00至3 2 5美國標準篩網篩目之範圍内。 本發明'组合物*可包含其他調配醫藥組合物丨常用之成 )八4規格（2丨Οχ 297公浚

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份。 此等丨成份之一項實例爲卵磷 1杆力日 其在本發明组人物中之 用途爲乳化劑，用量範圍爲0 、，、口物中 舌曰。/兩从 々·υ ύ主1重I %内，以0 . 1至0.5 重I%更佳，可改善活性藥剞 - 4' ^ ^ 及收性。其他可使用之成份 貝、例馬抗微生物防腐劑，如·茇 滿h ^ 如·奉甲或對氧苯甲酸酯；懸浮 釗如：二氧化矽膠體；抗轰仆卞 • 柷虱化別，局邵口服麻醉劑；調味劑 ，及奢色劑。 此等視需要選用的成份及並A太 、 刀次具於本發明組合物中之用量之 遠擇係在相關技藝之範圍内 例中更了解。 且知了由下又出示之操作實 實例WV中，若使用㈣脂、苯甲酸或對氧苯甲酸醋防 腐劑時，係先使用菜特搴f τ · · Θ 、 又J木行丁（Ughtnin®)混合機或其他合適混 合機，溶於辛酸·癸酸三甘油財。然後再溶解藥物至載劑 Γ。若使用二氧化石夕膠體時，則使之分散，然後添加著色 制與調味劑。若使用薦糖或其他甜味劑時，則隨後添加， 並攪拌混合物，在載劑中得到均勾分散液。成份之添加順 序可以變化，以便製成外觀宜人之懸浮液。 藥物係呈溶液，但該產物則呈宜人之醫藥懸浮液外觀。/ 在不受防止不要之喉嚨灼熱刺激感之機轉限制下，藥物溶 於辛酸-癸酸三甘油酯中似乎可在吞服該產物時，防止藥物 與口腔粘膜直接接觸，因爲藥物在經過消化之前，無法滲 出油外。 本紙張尺度適用中國國家標净.（CNS ) Λ4規格（210X 297公產） 528596 A7 B7 五、發明説明

實例I 調酉己物成份 伊法儉茲藥物 辛酸-癸酸三甘油酯 調配物成份 組合物，每1 0 0毫升L LI 0. 1克 1 5克 100毫升 100毫升 組合物，每1 0 0毫升 2克 0· 1克 0. 1克 0.04 克 30克 1 00毫升 組合物，每1 0 0毫升 2克 0.5克 0. 1克 1 .5克 〇· 1克 0.04 克 30克、 1 00毫升 請 先 閱 讀 背 ιέ 冬 事 項 再 經濟部中央標準〈工消费合作社印製

適量，力口至 實例II 伊法儉茲藥物 二氧化矽膠體，NF 氧化鐵，NF(著色劑） 草莓香料 甜點用糖，N F 辛酸-癸酸三甘油酯， 調配物成份 適量5力口至 實例111 伊法倫茲藥物 卵磷脂，NF 苯甲酸，USP 二氧化矽膠體，NF 氧化鐵，N F (著色劑） 草莓香料 甜點用糖，N F 辛酸-癸酸三甘油S旨，適量，加至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 528596 A7 B7 五、發明説明（6 調配物成份 伊法倫茲藥物 卵磷脂，NF 苯甲酸，USF 對氧苯甲酸甲酯，NF 對氧苯甲酸丙酯，NF 二氧化矽膠體，NF 著色劑 香料 蔑搪，NF，細粉 甘露糖醇，USP，細粉 山梨糖醇，NF，細粉 實例I V 組合物，每1 0 0毫升 ABC 0.1克 10克 2克 0.0 5 克- - 0.1克 0.1克 0.2克 - 0· 1 克- - 0.02 克-0·2克 0.5克 0.1克 0,2克 - 適量 - 適量 - 適量 適量 - 10克 50克 - _ 辽 Ε 5克 〇.1克 0·1克0.5克 一 0.1 克 0.1克 0.02克 (請先閱讀背面之注意事項再 —裝— 經^‘部屮央^^局員丁；消资合忭社印¥ - _ 30 克- 3〇 克 - - - 30克- 辛酸-癸酸三甘油酯，Ph· 100毫升100毫升100毫升1〇〇毫升1〇〇毫升 E u r ·適量，加至 上述實例I-IV各調配物可以.口服，由需要治療AIDS之患 者每天服用1匙以下至數匙。 本發明另一項具體實施例中，本發明液體調配物可包埋 在軟明膠囊中，供患者口服。此點說明於下列操作實例中： 實例V 伊法倫茲藥物 20克 辛酸-癸酸三甘油酯 13〇毫克 取上述用量藥物與三甘油酯於合適容器中共同混合，直 本紙張尺度適 A4規格（210X 297公釐） 訂 線 528596 A7 i、發明説明 B7 到藥物完全溶於三甘油酯中爲止。 然後採用傳統之醫莖舍 香 造設備，將所得溶液填入一般勒 月膠囊中。軟明膠囊 中除了明膠及水外，通常尚包含增塑 Μ如：甘油與/或山型拖 I 木搪醇。亦可包含其他成份，如：著色劑 與不透明劑。若需要時，依上述芻I 匕 .^ 灰備又％无物亦可包埋在硬明膠囊夕卜 殼中。 (請先閱讀背面之注意事項再

—裝I 訂 線 -决樣準局炅.T消贤合作社印裝 適 一度 尺 張 纸 本 準 |標 1 豕 國 « 公

Claims (1)

1. 修正』Q 第88 t本》/年崎逆, 補无 〇2274號專利申請案 益 請專利範圍修正本（91年2月）CS

   f 明 示 k案 修 Jii後是 :變

   實内容 1· 一種口服液態醫藥組合物，其包含丨至5重量％苯并呤畊 基酮類HI V反轉錄酶抑制劑及5 〇至9 9重量％含中鏈脂肪 酸之多元醇酯之液態載劑。 2·如申請專利範圍第丨項之組合物，其中苯并啰畊基酮類 ΗIV反轉錄酶抑制劑為（_) 6 •氯_ 4環丙基_乙炔基_ 4 _二氟 甲基-1,4二氫-2Η-3，1-苯并嘮畊-2-酮。 3·如申請專利範圍第！項之組合物，其中中鏈脂肪酸之多元 醇醋基本上由（：8與(：1()脂肪酸三甘油酯組成。 4 _如申#專利範圍弟1項之組合物，其係含在款明膠囊中。 5.如申請專利範圍第丨項之組合物，其包含〇1至5〇重量％ 之甜味劑。 6·如申請專利範圍第5項之組合物，其中甜味劑為蔗搪。 7· —種口服用液態醫藥組合物，其包含丨至5重量％苯并呤 畊基酮類ΗIV反轉錄酶抑制劑，7 〇至9 9重量％ c 8 - c i脂 肪酸二甘油酯，〇 · 5至3 0重量％甜味劑及〇 · }至〇 · 5重量％ 卵磷脂。 8·如申請專利範圍第7項之組合物，其中苯并呤畊基酮類 HIV反轉錄酶抑制劑為（-)6•氯環丙基·乙炔基三氟 甲基_1，4二氫-2H-3，1-苯并嘮畊-2-酮。 9·如申請專利範圍第7項之組合物，其中甜味劑為粒子大小 在2 0 0至3 2 5美國標準筛網筛目之蔗糖。 10·如申請專利範圍第i項之組合物，另包括^…至！重量％ 之卵磷脂。 11·如申請專利範圍第1〇項之組合物，其中該組合物包括

   A BCD 528596 六、申請專利範圍 至0 · 5重量％之卵磷脂。 12.如申請專利範圍第1項之組合物，其中該組合物包括7 0至 99重量％之液態載劑。 13·如申請專利範圍第1項之組合物，其中該中鏈脂肪酸之多 元醇酯由C 8 - C丨〇脂肪酸三甘油酯組成。 14·如申請專利範圍第1項之組合物，其中該中鏈脂肪酸之多 元醇酯本質上由68%之辛酸三甘油酯及28%之癸酸三甘 油酉旨組成。 15·如申請專利範圍第5項之組合物，其中該組合物包含0.5 至30重量％之甜味劑及該甜味劑為粒子大小在2 0 0至小 於3 2 5美國標準篩網篩目之蔗糖。 16· —種口服液態醫藥組合物，其包含1 - 5重量％之苯并嘮畊 基酮類ΗIV反轉錄酶抑制劑及5 0 - 9 9重量％之C 8 - C i 〇脂 肪酸三甘油酉旨。 17·如申請專利範圍第1 6項之組合物，其中該劑為（-)6 -氯-4 環丙基-乙炔基-4 -三氟甲基-l，t二氫- 2H-3，1-苯并哼畊-2 -嗣及該組合物包含7 0 - 9 9重量％之脂肪酸三甘油酯及 該脂肪酸三甘油g旨本質上由68%之辛酸三甘油g旨及28% 之癸酸三甘油酯組成。 18.如申請專利範圍第1 7項之組合物，另包含〇 · 1 _ $ 〇重量％ 之甜味劑及0 · 0 5 - 1重量％之卵磷脂。 19·如申請專利範圍第i 8項之組合物，其中該組合物包含 0.5-30重量％之甜味劑及〇,ΐ-〇·5重量％之卵磷脂，其 中該甜味劑為蔗糖。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 528596 六、申請專利範圍 20.如申請專利範圍第1 9項之組合物，其中該蔗糖具有2 0 0 至小於3 2 5美國標準篩網篩目之粒子大小及該組合物係包 膠於軟明膠膠束。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)