JP2002502878A - ベンゾキサジノンｈｉｖ逆転写酵素阻害剤の経口液体調合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤として有用なベンゾキサジノン化合物の口に合う経口液体医薬組成物であって、ベンゾキサジノン活性成分を中鎖脂肪酸トリグリセリドを含んでいる液体賦形剤中に含む組成物。甘味剤、レシチン懸濁剤などの他の調合剤は、任意で添加されてもよい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本発明は、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルスの阻
害、ＨＩＶ感染の予防および治療ならびに結果として生じる後天性免疫不全症候
群（ＡＩＤＳ）の治療において有用な、ベンゾキサジノン化合物の口に合う医薬
組成物に関する。

【０００２】 本発明できわめて重要なものは、米国特許第５，５１９，０２１号に開示され
ている、ベンゾキサジノン化合物のクラスである。この化合物のクラスの代表物
は、化合物、（−）６−クロロ−４シクロプロピル−エチニル−４−トリフルオ
ロメチル−１，４ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オンである。

【０００３】 水性調合物中のこれらのベンゾキサジノン化合物は、経口投与でのどに好まし
くない炎症および焼けを引き起こすことが見出されており、そのため市場での売
買には不適当な調合物であろう。さらに、プロピレングリコール、アルコールお
よびポリエチレングリコールなどの従来の非水溶媒は、それらの嗜好性が十分に
改善されないことが見出されている。そのうえ、これらの薬剤の鉱油溶液も、不
適格であることが見出された。

【０００４】 それゆえ、本発明の一目的は、ベンゾキサジノンＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の経
口液体組成物であって、摂取したときに口に合い、飲みやすい組成物を提供する
ことである。

【０００５】 （発明の要約） 本発明は、口に合う経口液体組成物であって、ベンゾキサジノンＨＩＶ逆転写
酵素阻害剤および中鎖脂肪酸のポリオールエステルを含んでいる液体賦形剤を含
む組成物に関する。本発明の組成物中に存在してもよい他の成分には、甘味剤、
乳化剤、抗菌防腐剤、懸濁剤、香味剤、着色剤、酸化防止剤、または局部経口麻
酔剤が含まれる。

【０００６】 本発明組成物において、ベンゾキサジノン化合物は中鎖脂肪酸エステル成分の
溶液であるが、不溶性の甘味剤を用いる場合は、組成物は懸濁液の物理的様相を
呈する。

【０００７】 （詳細な説明） 本発明組成物の主な成分は、治療上有効な量中に存在するベンゾキサジノン阻
害剤である。

【０００８】 前述のように、米国特許第５，５１９，０２１号に開示されているクラスの化
合物は、本発明の組成物においてきわめて重要である。米国特許第５，５１９，
０２１号の開示は、ベンゾキサジノン阻害剤のクラスの詳細な開示として、参考
により本明細書にそっくりそのまま組み入れられ、これは、本発明の組成物にお
いて有用であると思われており、本明細書中で用いられる「ベンゾキサジノンＨ
ＩＶ逆転写酵素阻害剤」という用語に含まれると意図される。特に好ましいのは
、一般薬名「ｅｆａｖｉｒｅｎｚ」を有する、化合物（−）６−クロロ−４シク
ロプロピル−エチニル−４−トリフルオロメチル−１，４ジヒドロ−２Ｈ−３，
１−ベンゾキサジン−２−オンである。しかしながら、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
として活性であることが見出されている他の関連する化合物クラス由来の化合物
は、本発明組成物中の活性治療薬として適当であり得、および、そのような場合
にはそれらもまた本明細書中で用いられる用語「ベンゾキサジノンＨＩＶ逆転写
酵素阻害剤」に含まれる。

【０００９】 組成物中のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の濃度は、患者の性質、所望される治療効
果、用いられる投与量単位の大きさ、投与回数および製薬分野の当業者の知識範
囲内の他の考慮すべき事柄によって変化するであろう。

【００１０】 一般には、組成物中のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の範囲は、０．１から１５質量
（ｗｇｔ）％まで変化できる。より好ましくは、原体成分は、組成物中１から５
質量％までの範囲である。

【００１１】 本発明組成物の他の主成分は、中鎖脂肪酸のポリオールエステルから成る液体
賦形剤である。この「中鎖脂肪酸のポリオールエステル」という用語は、グリセ
ロール、プロピレングリコールまたは中鎖脂肪酸と反応したポリエチレングリコ
ールなどの他の開鎖ポリオール（ここで、前記酸は６から１２の間の炭素原子の
鎖長を有する）のエステルおよび混合エステルを含むと意図される。

【００１２】 本発明の組成物で特に好ましいのはＣ₈〜Ｃ₁₀脂肪酸のトリグリセリドまたは ジグリセリドであり、ココナツオイルの分別として市販されている。本説明にあ
る市販されている製品は、「Ｍｉｇｌｙｏｌ」および「Ｃａｐｔｅｘ ３００」
という商品名で販売されており、これらは、Ｃ₈脂肪酸（カプリル酸の）トリグ リセリド約６８％およびＣ₁₀脂肪酸（カプリン酸の）トリグリセリド約２８％と
より少量のＣ₆およびＣ₁₄脂肪酸トリグリセリドという典型的な組成を有すると 説明されている。

【００１３】 中鎖脂肪酸エステル成分は、本発明組成物の調合において、活性剤の溶媒賦形
剤としての役割を果たし、５０から９９質量％、より好ましくは７０から９９質
量％の範囲で組成物中に存在する。

【００１４】 好ましくは、本発明組成物は甘味剤を含むであろう、この甘味剤は中鎖脂肪酸
エステルの油っぽい味を低減するのに有用であり、これにより組成物をより口に
合うものにするための重要な方法において貢献する。

【００１５】 甘味剤は、スクロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクト
ース等々のような糖、またはシクラメート、サッカリン、アスパルテーム等々の
ような糖代用品から選択することができる。もし、糖代用品を甘味剤として選択
する場合には、本発明組成物中に用いる量は、糖を用いる場合よりも十分に少な
くなるだろう。このことを考慮して、甘味剤を組成物中０．１から５０質量％の
範囲およびより好ましくは０．５から３０質量％の範囲で用いることができる。

【００１６】 より好ましい甘味剤は、糖、特にスクロースである。用いられる粉末スクロー
スの粒径が、完成組成物の物理的様相およびその味への最終合格に対して、重大
な影響を与えることが見出されている。用いられるときのスクロース成分の好ま
しい粒径は、２００から３２５メッシュ米国規格篩目未満の範囲である。

【００１７】 本発明の組成物はまた、医薬組成物の調合において決まって利用される他の成
分も含むことができる。

【００１８】 そのような成分の一例がレシチンである。これを乳化剤として、０．０５から
１質量％の範囲、より好ましくは０．１から０．５質量％の範囲で、本発明組成
物中で使用することにより、活性薬剤の吸収を改善する役割を果たすかもしれな
い。用いることのできる成分の他の例は、安息香酸若しくはパラベン類などの抗
菌防腐剤、コロイド状二酸化ケイ素などの懸濁剤、酸化防止剤、局部経口麻酔剤
、香味剤、および着色剤である。

【００１９】 このような任意の成分およびそれらの本発明組成物中の濃度の選択は、当業者
技術レベルの範囲内であり、以下に用意する実施例からより十分に認識されるで
あろう。

【００２０】 実施例１〜４では、レシチン、安息香酸またはパラベン防腐剤を用いるときは
、最初にＬｉｇｈｔｎｉｎ（登録商標）ミキサーまたは他の適当なミキサーを用
いてカプリル酸−カプリン酸トリグリセリドに溶解する。次に、この薬剤を賦形
剤に溶解する。次に、コロイド状二酸化ケイ素を使用するときに分散させ、色お
よび香味を加える。次に、スクロースまたは他の甘味剤を使用するときは、これ
を加えて混合物を撹拌し、賦形剤中に均質に分散させる。成分を加える順序を変
更してすばらしく見える懸濁液を調製することができる。

【００２１】 薬剤は溶液中に存在するが、製品はすばらしい医薬懸濁液の外観を有する。好
ましくないのどの焼け炎症の予防のメカニズムにより拘束されることなく、カプ
リル酸−カプリン酸トリグリセリドへの薬剤の可溶化は、薬剤と口内粘膜との直
接接触を防ぎ、一方、製品は、薬物が消化されるまでオイルから分配されること
がないという理由から嚥下される。

【００２２】

【表１】

【００２３】

【表２】

【００２４】

【表３】

【００２５】

【表４】

【００２６】 上記実施例１〜４の調合物はそれぞれ、ＡＩＤＳの治療が必要な患者に、１日
当り茶さじ１杯未満から数杯の量を経口投与できる。

【００２７】 本発明の別の実施態様では、本発明の液体調合物を、患者へ経口投与するため
に、軟ゼラチンカプセル内にカプセル化することができる。このことは、以下の
実施例によって例示されている。

【００２８】

【表５】

【００２９】 上記量の原体およびトリグリセリドを、適当な容器中で一緒に混合し、原体を
トリグリセリド中に十分に溶解させた。

【００３０】 次に、得られた溶液を、目的にあった通常の医薬製造装置を用いて通常のタイ
プの軟ゼラチンカプセルに充填した。ゼラチンおよび水を含む軟ゼラチンカプセ
ルは通常さらに、グリセリンおよび／またはソルビトールなどの可塑剤を含む。
着色剤および乳白剤などの付加的成分を含んでもよい。

【００３１】 所望する場合は、上述のように調製された充填材を硬ゼラチンカプセルシェル
中にカプセル化してもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/04 Ａ６１Ｐ 37/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA56 BB01 CC35 DD29 DD41 DD46 DD63 DD67T EE42 FF04 FF52 FF68 4C086 AA01 AA02 BC74 MA02 MA05 MA16 MA37 MA52 NA09 NA10 ZC20 ZC55

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 経口投与のための液体医薬組成物であって、ベンゾキサジノ
   ンＨＩＶ逆転写酵素阻害剤を０．１から１５質量％含み、中鎖脂肪酸のポリオー
   ルエステルを含んでいる液体賦形剤を５０から９９質量％含むことを特徴とする
   経口投与のための液体医薬組成物。
2. 【請求項２】 ベンゾキサジノンＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が、（−）６−ク
   ロロ−４シクロプロピル−エチニル−４−トリフルオロメチル−１，４ジヒドロ
   −２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オンであることを特徴とする請求項１に
   記載の組成物。
3. 【請求項３】 中鎖脂肪酸のポリオールエステルが、本質的にＣ₈およびＣ_{1 0} 脂肪酸トリグリセリドから成ることを特徴とする請求項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 軟ゼラチンカプセルに含まれることを特徴とする請求項３に
   記載の組成物。
5. 【請求項５】 甘味剤を０．１から５０質量％の範囲で含むことを特徴とす
   る請求項１に記載の組成物。
6. 【請求項６】 甘味剤がスクロースであることを特徴とする請求項５に記載
   の組成物。
7. 【請求項７】 経口投与のための液体医薬組成物であって、ベンゾキサジノ
   ンＨＩＶ逆転写酵素阻害剤を１から５質量％、Ｃ₈−Ｃ₁₀脂肪酸トリグリセリド を７０から９９質量％、甘味剤を０．５から３０質量％、およびレシチンを０．
   １から０．５質量％含むことを特徴とする経口投与のための液体医薬組成物。
8. 【請求項８】 ベンゾキサジノンＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が、（−）６−ク
   ロロ−４シクロプロピル−エチニル−４−トリフルオロメチル−１，４ジヒドロ
   −２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オンであることを特徴とする請求項７に
   記載の組成物。
9. 【請求項９】 甘味剤が、２００から３２５メッシュ米国規格篩目未満の粒
   径を有するスクロースであることを特徴とする請求項７に記載の組成物。