HRP990049A2 - Oral liquid formulations of benzoxazinones hiv reverse transcriptase inhibitors - Google Patents

Oral liquid formulations of benzoxazinones hiv reverse transcriptase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP990049A2
HRP990049A2 HR60/074,881A HRP990049A HRP990049A2 HR P990049 A2 HRP990049 A2 HR P990049A2 HR P990049 A HRP990049 A HR P990049A HR P990049 A2 HRP990049 A2 HR P990049A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
reverse transcriptase
benzoxazinone
mixture according
hiv reverse
fatty acids
Prior art date
Application number
HR60/074,881A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael B Maurin
Original Assignee
Michael B. Maurin
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Michael B. Maurin filed Critical Michael B. Maurin
Publication of HRP990049A2 publication Critical patent/HRP990049A2/hr

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Stanje tehnike
Predstavljeni izum se odnosi na farmaceutske smjese ugodna okusa, spojeva benzoksazinona, koji su korisni za inhibiciju retrovirusa označenog kao virus humane imunodeficijencije (HIV), prevenciju ili liječenje infekcije HIV-om i u liječenju nastalog stečenog sindroma imunodeficijencije (AIDS).
Za predstavljeni izum od osobitog je interesa klasa benzoksazinonskih spojeva objelodanjenih u U.S. patentu 5,519,021. Predstavnik ove klase spojeva je spoj () 6-kloro-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-bezoksazin-2-on.
Nađeno je, da ovi benzoksazinonski spojevi u vodenim formulacijama mogu kod oralnog davanja uzrokovati neželjenu nadraženost i pečenje u grlu i zbog ovog razloga bi bile neprikladne formulacije za tržište. Također je nađeno, da tradicionalna bezvodna otapala, kao npr. propilen-glikol, alkohol i polietilen-glikoli ne poboljšavaju značajno njihov okus. Štoviše, nađeno je, da je otopina ovih lijekova u mineralnom ulju također neprihvatljiva.
Stoga je predmet predstavljenog izuma da dade oralne tekuće smjese benzoksazinonskih inhibitora povratne transkriptaze HIV-a, koji su prihvatljiva okusa i ugodni kada se gutaju.
Kratak sadržaj izuma
Predstavljeni izum se odnosi na oralne tekuće smjese ugodna okusa koje sadrže benzoksazinonski inhibitor povratne transkriptaze HIV-a i tekući nosilac, koji sadrži poliolne estere masnih kiselina srednjeg lanca. Druge komponente koje mogu biti prisutne u smjesama ovog izuma, uključuju agense za zaslađivanje, agense za emulgiranje, konzervanse protiv mikroba, agense za suspendiranje, agense za aromu, pigmente za boju, antioksidanse, ili oralne lokalne anestetike.
U smjesama ovog izuma, benzoksazinonski spoj je u otopini u komponenti estera masne kiseline srednjeg lanca, ali kada se koristi netopive agense za zaslađivanje, smjese poprimaju fizikalni izgled suspenzije.
Detaljan opis izuma
Glavna komponenta smjese ovog izuma je benzoksazinonski inhibitor, prisutan u terapeutski učinkovitoj količini.
Kako je prethodno spomenuto, spojevi ove klase objelodanjene u U.S. patentu 5,519,021 su od posebnog interesa za smjese ovog izuma. Otkriće U.S. patenta 5,519,021 u njegovoj cjelini je time referentno uklopljeno kao detaljno objelodanjenje klase benzoksazinonskih inhibitora koji se smatraju korisnim u smjesama ovog izuma i namjera je, da budu uključeni u pojam "benzoksazinonski inhibitorski agens transkriptaze HIV-a", kako se ovdje koristi. Naročito se daje prednost spoju () 6-kloro-4-ciklopropil-etinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-on, koji ima generičko ime lijeka "efavirenz". Međutim, spojevi iz drugih srodnih klasa spojeva za koje je nađeno da su aktivni inhibitori povratne transkriptaze HIV-a, mogu biti pogodni kao aktivan terapeutski agens u smjesama ovog izuma, i ako je takav slučaj, također su uključeni u pojam "benzoksazinonski inhibitorski agens povratne transkriptaze HIV-a", kako se ovdje koristi.
Koncentracija inhibitorskog agensa povratne transkriptaze HIV-a varirat će u smjesi ovisno o prirodi pacijenta, željenom terapeutskom učinku, primijenjenoj veličini jedinice doziranja, učestalosti doziranja i drugim razmatranjima unutar znanja farmaceutskih stručnjaka.
Općenito, raspon inhibitorskog agensa povratne transkriptaze HIV-a može u smjesi varirati od 0,1 do 15 tež.%. Pogodnije će komponenta supstance lijeka biti u rasponu od 1 do 5 tež.% u smjesi.
Druga glavna komponenta smjese ovog izuma je tekući nosilac sastavljen od poliolnih estera masnih kiselina srednjeg lanca. Za ovaj pojam "poliolni esteri masnih kiselina srednjeg lanca" se smatra da uključuje estere i miješane estere glicerola, propilen-glikola ili drugih poliola otvorenog lanca, kao npr. polietilen-glikola, koji reagiraju s masnim kiselinama srednjeg lanca, gdje navedena kiselina ima lanac duljine između 6 i 12 ugljikovih atoma.
Od osobite prednosti za smjese ovog izuma su trigliceridi ili digliceridi C8-C10 masnih kiselina, komercijalno dostupnih iz frakcinacije ulja kokosovog oraha. Komercijalno dostupni produkti ovog opisa se prodaju pod trgovačkim imenima "Miglyol" i "Captex 300" za koje se opisuje da imaju tipični sastav od oko 68% triglicerida C8 masne kiseline (kaprilna) i oko 28 % triglicerida C10 masne kiseline (kaprinska) s manjim razinama triglicerida C6 i C14 masnih kiselina.
Esterska komponenta masne kiseline srednjeg lanca služi kao otapalo-prenosilac za aktivni agens u formuliranju smjesa izuma i prisutan je u smjesi u rasponu od 50 do 99 tež.%, pogodnije od 70 do 99 tež.%.
Smjese izuma sadržavati će po mogućnosti agens za zaslađivanje koji je koristan za smanjenjenje uljastog okusa estera masne kiseline srednjeg lanca, i tako značajno doprinosi poboljšanju okusa smjesa.
Agens za zaslađivanje može se odabrati od šećera, kao npr. saharoze, manitola, sorbitola, ksilitola, laktoze, itd., ili šećernog supstituta, kao npr. ciklamata, saharina, aspartama, itd. Ako se kao zaslađujući agens izabiru šećerni supstituti, primijenjena količina u smjesama izuma biti će bitno manja, nego ako se primjenjuju šećeri. Uzimajući to u obzir, agens za zaslađivanje može se koristiti u smjesi u rasponu od 0,1 do 50 tež.%, a pogodnije u rasponu od 0,5 do 30 tež.%.
Agensi za zaslađivanje kojima se više daje prednost, su šećeri i osobito saharoza. Nađeno je da veličina čestica praškaste saharoze ima značajan utjecaj na fizikalni izgled zgotovljene smjese i na njenu temeljnu prihvatljivost za okus. Kada se koristi komponenta saharoze, njena preferirana veličina čestica je u području od 200 do manje od 325 očica standardnih U.S. sita.
Smjese ovog izuma mogu također sadržavati druge komponente rutinski iskorištene u formuliranju farmaceutskih smjesa.
Jedan primjer takvih komponenata je lecitin. Njegova uporaba u smjesama izuma kao agensa za emulgiranje u rasponu od 0,05 do 1 tež.%, pogodnije od 0,1 do 0,5 tež.%, može možda služiti da poboljša apsorpciju aktivnog agensa lijeka. Drugi primjeri komponenata koje se mogu koristiti, su konzervansi protiv mikroba, kao npr. benzojeva kiselina ili parabeni; suspendirajući agensi, kao npr. koloidni silicijev dioksid; antioksidansi; lokalni oralni anestetici; agensi za aromu; i pigmenti za boju.
Odabir takvih komponenata po izboru i nivo njihovog korištenja u smjesama izuma je unutar razine struke i čak će se bolje procijeniti iz radnih primjera navedenih niže dolje.
U primjerima I-IV, lecitin, konzervansi benzojeva kiselina ili parabeni, ako se koriste, prvo se otapaju u trigliceridima kaprilne-kaprinske kiseline koristeći miješalicu Lightnin® ili drugu prikladnu miješalicu. Lijek se tada otapa u nosiocu. Kada se koristi, koloidni silicijev dioksid se tada dispergira i dodaju boja i aroma. Saharoza ili drugi agens za zaslađivanje, ako se koristi, se tada doda i smjesa se miješa da se dobije homogena disperzija u nosiocu. Redoslijed dodavanja sastojaka može se varirati da se pripremi suspenzija koja fino izgleda.
Lijek je u otopini, ali produkt ima izgled fine farmaceutske suspenzije. Bez da je vezano mehanizmom prevencije od neželjenog izazivanja žarenja u grlu, čini se da otapanje lijeka u trigliceridu kaprilne-kaprinske kiseline sprječava izravan doticaj lijeka s oralnom sluznicom dok se guta lijek, zbog nemogućnosti da se lijek odijeli iz ulja do probavljanja.
Primjer I
Sastojak formulacije Smjesa, per 100 ml
I II
Supstanca lijeka Efavirenz 0,1g 15g
Trigliceridi kaprilne-kaprinske
kiseline qs ad 100ml 100ml
Primjer II
Sastojak formulacije Smjesa, per 100 ml
Supstanca lijeka Efavirenz 2g
Koloidni silicijev dioksid, NF 0,1g
Željezov (III)-oksid, NF (pigment za boju) 0,1g
Aroma jagode 0,04g
Slastičarski šećer, NF 30g
Trigliceridi kaprilne-kaprinske kiseline, qs ad 100ml
Primjer III
Sastojak formulacije Smjesa, per 100 ml
Supstanca lijeka Efavirenz 2g
Lecitin, NF 0,5g
Benzojeva kiselina, USP 0,1g
Koloidni silicijev dioksid, NF 1,5g
Željezov (III)-oksid, NF (pigment za boju) 0,1 g
Aroma jagode 0,04 g
Slastičarski šećer, NF 30 g
Trigliceridi kaprilne-kaprinske kiseline, qs ad 100 ml
Primjer IV
Sastojak formulacije Smjesa, per 100 ml
A B C D E
Supstanca lijeka Efavirenz 0,1g 10g 2g 5g 0,1g
Lecitin, NF 0,05g - - 0,1g 0,5g
Benzojeva kiselina, USF 0,1g 0,1g 0,2g - -
Metilparaben, NF - 0,1g - - 0,1g
Propilparaben, NF - 0,02g - 0,1g 0,02g
Koloidni silicijev dioksid, NF 0,2g 0,5g 0,1g 0,2g -
Pigment za boju - qs - qs -
Aroma - qs qs - -
Saharoza, NF, fini prah 10g 50g - - -
Manitol, USP, fini prah - - 30g - 30g
Sorbitol, NF, fini prah - - - 30g -
Trigliceridi kaprilne-kaprinske kiseline,
Ph. Eur. qs ad 100ml 100ml 100ml 100ml 100ml
Svaka od gornjih formulacija iz primjera I-IV može se davati oralno od manje od jedne do nekoliko čajnih žličica dnevno pacijentu, kojemu je potrebno liječenje od AIDS-a.
U drugoj izvedbi izuma, tekuća formulacija izuma može se puniti u mekane želatinske kapsule za oralnu primjenu pacijentu. Ovo se ilustrira slijedećim radnim primjerom:
Primjer V
Supstanca lijeka Efavirenz 20 g
Trigliceridi kaprilne-kaprinske kiseline 130 mg
Gornje količine supstance lijeka i triglicerida su se zajedno miješale u prikladnoj posudi dok se supstanca lijeka nije potpuno otopila u trigliceridima.
Nastala otopina je tada punjena u mekane želatinske kapsule uobičajenog tipa koristeći za ovu svrhu uobičajenu farmaceutsku proizvodnu opremu. Mekane želatinske kapsule, uz to što sadrže želatinu i vodu, obično sadrže i plastifikator kao npr. glicerin i/ili sorbitol. Također mogu biti uključeni dodatni agensi, kao npr. agensi za boju i za neprozirnost.
Po želji, može punjenje, pripravljeno kako je opisano gore, također biti punjeno u čahure kapsula od tvrde želatine.

Claims (9)

1. Tekuća farmaceutska smjesa za oralnu primjenu, karakterizirana time, da se sastoji od 0,1 do 15 tež.% benzoksazinonskog inhibitorskog agensa povratne transkriptaze HIV-a i od 50 do 99 tež.% tekućeg nosioca koji sadrži poliolne estere masnih kiselina srednjeg lanca.
2. Smjesa prema zahtjevu 1, karakterizirana time, da je (-) 6-kloro-4-ciklopropil-etinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-on, benzoksazinonski inhibitor povratne transkriptaze HIV-a.
3. Smjesa prema zahtjevu 2, karakterizirana time, da se poliolni esteri masnih kiselina srednjeg lanca sastoje u biti od triglicerida C8 i C10 masnih kiselina.
4. Smjesa prema zahtjevu 3, karakterizirana time, da se nalazi u mekanoj želatinskoj kapsuli.
5. Smjesa prema zahtjevu 1, karakterizirana time, da sadrži agens za zaslađivanje u rasponu od 0,1 do 50 tež.%.
6. Smjesa prema zahtjevu 5, karakterizirana time, da je saharoza agens za zaslađivanje.
7. Tekuća farmaceutska smjesa za oralnu primjenu, karakterizirana time, da sadrži od 1 do 5 tež.% benzoksazinonskog inhibitorskog agensa povratne transkriptaze HIV-a, od 70 do 99 tež.% triglicerida C8-C10 masnih kiselina, od 0,5 do 30 tež.% agensa za zaslađivanje i od 0,1 do 0,5 tež.% lecitina.
8. Smjesa prema zahtjevu 7, karakterizirana time, da je (-) 6-kloro-4-ciklopropil-etinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-on, benzoksazinonski inhibitorski agens povratne transkriptaze HIV-a.
9. Smjesa prema zahtjevu 7, karakterizirana time, da je agens za zaslađivanje saharoza, koja ima veličinu čestica od 200 do manje od 325 očica U.S. standardnih sita.
HR60/074,881A 1998-02-17 1999-02-17 Oral liquid formulations of benzoxazinones hiv reverse transcriptase inhibitors HRP990049A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7488198P 1998-02-17 1998-02-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP990049A2 true HRP990049A2 (en) 1999-12-31

Family

ID=22122226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/074,881A HRP990049A2 (en) 1998-02-17 1999-02-17 Oral liquid formulations of benzoxazinones hiv reverse transcriptase inhibitors

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6235733B1 (hr)
EP (1) EP1054674B1 (hr)
JP (1) JP2002502878A (hr)
CN (1) CN1170541C (hr)
AR (1) AR018092A1 (hr)
AT (1) ATE345802T1 (hr)
AU (1) AU745008C (hr)
BR (2) BRPI9908132B8 (hr)
CA (1) CA2319609C (hr)
DE (1) DE69934097T2 (hr)
ES (1) ES2277429T3 (hr)
HK (1) HK1030749A1 (hr)
HR (1) HRP990049A2 (hr)
IL (1) IL137763A0 (hr)
MY (1) MY139034A (hr)
NZ (1) NZ506579A (hr)
TW (1) TW528596B (hr)
WO (1) WO1999040921A2 (hr)
ZA (1) ZA99981B (hr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018071547A1 (en) * 2016-10-11 2018-04-19 Aucta Pharmaceuticals Powder for oral suspension containing lamotrigine

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0484281B2 (en) * 1990-11-02 2000-11-22 Novartis AG Cyclosporins
US5494936A (en) * 1992-04-27 1996-02-27 Vyrex Corporation Delivery formulation for probucol
US5663169A (en) 1992-08-07 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
WO1995020389A1 (en) 1994-01-28 1995-08-03 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase
JP2000509392A (ja) 1996-05-02 2000-07-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド Aidsの治療に有効なhivプロテアーゼ阻害剤
ATE248826T1 (de) * 1996-10-02 2003-09-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co 4,4-disubstituierte 1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-one die anwendbar sind als hiv- reverstranskriptase-inhibitoren, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
TW528596B (en) 2003-04-21
CN1291098A (zh) 2001-04-11
HK1030749A1 (en) 2001-05-18
EP1054674B1 (en) 2006-11-22
DE69934097D1 (de) 2007-01-04
US6235733B1 (en) 2001-05-22
NZ506579A (en) 2002-11-26
AU2682799A (en) 1999-08-30
AU745008C (en) 2003-03-27
AR018092A1 (es) 2001-10-31
CA2319609A1 (en) 1999-08-19
AU745008B2 (en) 2002-03-07
BRPI9908132C1 (pt) 2021-05-25
EP1054674A2 (en) 2000-11-29
WO1999040921A2 (en) 1999-08-19
CA2319609C (en) 2007-09-18
BRPI9908132B8 (pt) 2016-11-16
DE69934097T2 (de) 2007-06-28
MY139034A (en) 2009-08-28
IL137763A0 (en) 2001-10-31
WO1999040921A3 (en) 1999-11-04
JP2002502878A (ja) 2002-01-29
ZA99981B (en) 2000-08-08
CN1170541C (zh) 2004-10-13
ATE345802T1 (de) 2006-12-15
BRPI9908132B1 (pt) 2015-07-14
BR9908132A (pt) 2000-12-05
ES2277429T3 (es) 2007-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69732412T2 (de) Bukales, polares spray
US5200192A (en) Instant oral-release capsule containing nifedipine
IE883843L (en) Granules of cimetidine useful in preparing tablets thereof
CA2907195A1 (en) Racecadotril lipid compositions
ES2684491T3 (es) Tecnología para la administración de fármacos
JPH07242536A (ja) 皮膜に精油成分が含有されたゼラチンカプセル剤
CA2319609C (en) Oral liquid formulations of benzoxazinones hiv reverse transcriptase inhibitors
AU2013288231B2 (en) Pediatric oral liquid compositions containing Nepadutant
ES2325373T3 (es) Composicion farmaceutica destinada a la administracion oral de un derivado de pirazol-3-carboxamida.
US20020061884A1 (en) Oral liquid formulations of benzoxazinones HIV reverse transcriptase inhibitors
EP0228223A2 (en) Non-irritating suprofen solution
US7632853B2 (en) Soluble, stable and concentrated pharmaceutical composition compromising ritonavir and process for preparing thereof
MXPA00007579A (en) Oral liquid formulations of benzoxazinones hiv reverse transcriptase inhibitors
JP2002540158A (ja) レトロウイルスプロテアーゼインヒビター用医薬エマルジョン
KR20030074822A (ko) 약학 조성물
US20060217320A1 (en) Soft gel formulations for saquinavir
OA17358A (en) Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant.

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBC Application rejected