HRP990049A2 - Oral liquid formulations of benzoxazinones hiv reverse transcriptase inhibitors - Google Patents
Oral liquid formulations of benzoxazinones hiv reverse transcriptase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP990049A2 HRP990049A2 HR60/074,881A HRP990049A HRP990049A2 HR P990049 A2 HRP990049 A2 HR P990049A2 HR P990049 A HRP990049 A HR P990049A HR P990049 A2 HRP990049 A2 HR P990049A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- reverse transcriptase
- benzoxazinone
- mixture according
- hiv reverse
- fatty acids
- Prior art date
Links
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 title claims description 9
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 14
- -1 polyol esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 9
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 6
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 5
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 6
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 150000002711 medium chain fatty acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241000220223 Fragaria Species 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Stanje tehnike
Predstavljeni izum se odnosi na farmaceutske smjese ugodna okusa, spojeva benzoksazinona, koji su korisni za inhibiciju retrovirusa označenog kao virus humane imunodeficijencije (HIV), prevenciju ili liječenje infekcije HIV-om i u liječenju nastalog stečenog sindroma imunodeficijencije (AIDS).
Za predstavljeni izum od osobitog je interesa klasa benzoksazinonskih spojeva objelodanjenih u U.S. patentu 5,519,021. Predstavnik ove klase spojeva je spoj () 6-kloro-4-ciklopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-bezoksazin-2-on.
Nađeno je, da ovi benzoksazinonski spojevi u vodenim formulacijama mogu kod oralnog davanja uzrokovati neželjenu nadraženost i pečenje u grlu i zbog ovog razloga bi bile neprikladne formulacije za tržište. Također je nađeno, da tradicionalna bezvodna otapala, kao npr. propilen-glikol, alkohol i polietilen-glikoli ne poboljšavaju značajno njihov okus. Štoviše, nađeno je, da je otopina ovih lijekova u mineralnom ulju također neprihvatljiva.
Stoga je predmet predstavljenog izuma da dade oralne tekuće smjese benzoksazinonskih inhibitora povratne transkriptaze HIV-a, koji su prihvatljiva okusa i ugodni kada se gutaju.
Kratak sadržaj izuma
Predstavljeni izum se odnosi na oralne tekuće smjese ugodna okusa koje sadrže benzoksazinonski inhibitor povratne transkriptaze HIV-a i tekući nosilac, koji sadrži poliolne estere masnih kiselina srednjeg lanca. Druge komponente koje mogu biti prisutne u smjesama ovog izuma, uključuju agense za zaslađivanje, agense za emulgiranje, konzervanse protiv mikroba, agense za suspendiranje, agense za aromu, pigmente za boju, antioksidanse, ili oralne lokalne anestetike.
U smjesama ovog izuma, benzoksazinonski spoj je u otopini u komponenti estera masne kiseline srednjeg lanca, ali kada se koristi netopive agense za zaslađivanje, smjese poprimaju fizikalni izgled suspenzije.
Detaljan opis izuma
Glavna komponenta smjese ovog izuma je benzoksazinonski inhibitor, prisutan u terapeutski učinkovitoj količini.
Kako je prethodno spomenuto, spojevi ove klase objelodanjene u U.S. patentu 5,519,021 su od posebnog interesa za smjese ovog izuma. Otkriće U.S. patenta 5,519,021 u njegovoj cjelini je time referentno uklopljeno kao detaljno objelodanjenje klase benzoksazinonskih inhibitora koji se smatraju korisnim u smjesama ovog izuma i namjera je, da budu uključeni u pojam "benzoksazinonski inhibitorski agens transkriptaze HIV-a", kako se ovdje koristi. Naročito se daje prednost spoju () 6-kloro-4-ciklopropil-etinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-on, koji ima generičko ime lijeka "efavirenz". Međutim, spojevi iz drugih srodnih klasa spojeva za koje je nađeno da su aktivni inhibitori povratne transkriptaze HIV-a, mogu biti pogodni kao aktivan terapeutski agens u smjesama ovog izuma, i ako je takav slučaj, također su uključeni u pojam "benzoksazinonski inhibitorski agens povratne transkriptaze HIV-a", kako se ovdje koristi.
Koncentracija inhibitorskog agensa povratne transkriptaze HIV-a varirat će u smjesi ovisno o prirodi pacijenta, željenom terapeutskom učinku, primijenjenoj veličini jedinice doziranja, učestalosti doziranja i drugim razmatranjima unutar znanja farmaceutskih stručnjaka.
Općenito, raspon inhibitorskog agensa povratne transkriptaze HIV-a može u smjesi varirati od 0,1 do 15 tež.%. Pogodnije će komponenta supstance lijeka biti u rasponu od 1 do 5 tež.% u smjesi.
Druga glavna komponenta smjese ovog izuma je tekući nosilac sastavljen od poliolnih estera masnih kiselina srednjeg lanca. Za ovaj pojam "poliolni esteri masnih kiselina srednjeg lanca" se smatra da uključuje estere i miješane estere glicerola, propilen-glikola ili drugih poliola otvorenog lanca, kao npr. polietilen-glikola, koji reagiraju s masnim kiselinama srednjeg lanca, gdje navedena kiselina ima lanac duljine između 6 i 12 ugljikovih atoma.
Od osobite prednosti za smjese ovog izuma su trigliceridi ili digliceridi C8-C10 masnih kiselina, komercijalno dostupnih iz frakcinacije ulja kokosovog oraha. Komercijalno dostupni produkti ovog opisa se prodaju pod trgovačkim imenima "Miglyol" i "Captex 300" za koje se opisuje da imaju tipični sastav od oko 68% triglicerida C8 masne kiseline (kaprilna) i oko 28 % triglicerida C10 masne kiseline (kaprinska) s manjim razinama triglicerida C6 i C14 masnih kiselina.
Esterska komponenta masne kiseline srednjeg lanca služi kao otapalo-prenosilac za aktivni agens u formuliranju smjesa izuma i prisutan je u smjesi u rasponu od 50 do 99 tež.%, pogodnije od 70 do 99 tež.%.
Smjese izuma sadržavati će po mogućnosti agens za zaslađivanje koji je koristan za smanjenjenje uljastog okusa estera masne kiseline srednjeg lanca, i tako značajno doprinosi poboljšanju okusa smjesa.
Agens za zaslađivanje može se odabrati od šećera, kao npr. saharoze, manitola, sorbitola, ksilitola, laktoze, itd., ili šećernog supstituta, kao npr. ciklamata, saharina, aspartama, itd. Ako se kao zaslađujući agens izabiru šećerni supstituti, primijenjena količina u smjesama izuma biti će bitno manja, nego ako se primjenjuju šećeri. Uzimajući to u obzir, agens za zaslađivanje može se koristiti u smjesi u rasponu od 0,1 do 50 tež.%, a pogodnije u rasponu od 0,5 do 30 tež.%.
Agensi za zaslađivanje kojima se više daje prednost, su šećeri i osobito saharoza. Nađeno je da veličina čestica praškaste saharoze ima značajan utjecaj na fizikalni izgled zgotovljene smjese i na njenu temeljnu prihvatljivost za okus. Kada se koristi komponenta saharoze, njena preferirana veličina čestica je u području od 200 do manje od 325 očica standardnih U.S. sita.
Smjese ovog izuma mogu također sadržavati druge komponente rutinski iskorištene u formuliranju farmaceutskih smjesa.
Jedan primjer takvih komponenata je lecitin. Njegova uporaba u smjesama izuma kao agensa za emulgiranje u rasponu od 0,05 do 1 tež.%, pogodnije od 0,1 do 0,5 tež.%, može možda služiti da poboljša apsorpciju aktivnog agensa lijeka. Drugi primjeri komponenata koje se mogu koristiti, su konzervansi protiv mikroba, kao npr. benzojeva kiselina ili parabeni; suspendirajući agensi, kao npr. koloidni silicijev dioksid; antioksidansi; lokalni oralni anestetici; agensi za aromu; i pigmenti za boju.
Odabir takvih komponenata po izboru i nivo njihovog korištenja u smjesama izuma je unutar razine struke i čak će se bolje procijeniti iz radnih primjera navedenih niže dolje.
U primjerima I-IV, lecitin, konzervansi benzojeva kiselina ili parabeni, ako se koriste, prvo se otapaju u trigliceridima kaprilne-kaprinske kiseline koristeći miješalicu Lightnin® ili drugu prikladnu miješalicu. Lijek se tada otapa u nosiocu. Kada se koristi, koloidni silicijev dioksid se tada dispergira i dodaju boja i aroma. Saharoza ili drugi agens za zaslađivanje, ako se koristi, se tada doda i smjesa se miješa da se dobije homogena disperzija u nosiocu. Redoslijed dodavanja sastojaka može se varirati da se pripremi suspenzija koja fino izgleda.
Lijek je u otopini, ali produkt ima izgled fine farmaceutske suspenzije. Bez da je vezano mehanizmom prevencije od neželjenog izazivanja žarenja u grlu, čini se da otapanje lijeka u trigliceridu kaprilne-kaprinske kiseline sprječava izravan doticaj lijeka s oralnom sluznicom dok se guta lijek, zbog nemogućnosti da se lijek odijeli iz ulja do probavljanja.
Primjer I
Sastojak formulacije Smjesa, per 100 ml
I II
Supstanca lijeka Efavirenz 0,1g 15g
Trigliceridi kaprilne-kaprinske
kiseline qs ad 100ml 100ml
Primjer II
Sastojak formulacije Smjesa, per 100 ml
Supstanca lijeka Efavirenz 2g
Koloidni silicijev dioksid, NF 0,1g
Željezov (III)-oksid, NF (pigment za boju) 0,1g
Aroma jagode 0,04g
Slastičarski šećer, NF 30g
Trigliceridi kaprilne-kaprinske kiseline, qs ad 100ml
Primjer III
Sastojak formulacije Smjesa, per 100 ml
Supstanca lijeka Efavirenz 2g
Lecitin, NF 0,5g
Benzojeva kiselina, USP 0,1g
Koloidni silicijev dioksid, NF 1,5g
Željezov (III)-oksid, NF (pigment za boju) 0,1 g
Aroma jagode 0,04 g
Slastičarski šećer, NF 30 g
Trigliceridi kaprilne-kaprinske kiseline, qs ad 100 ml
Primjer IV
Sastojak formulacije Smjesa, per 100 ml
A B C D E
Supstanca lijeka Efavirenz 0,1g 10g 2g 5g 0,1g
Lecitin, NF 0,05g - - 0,1g 0,5g
Benzojeva kiselina, USF 0,1g 0,1g 0,2g - -
Metilparaben, NF - 0,1g - - 0,1g
Propilparaben, NF - 0,02g - 0,1g 0,02g
Koloidni silicijev dioksid, NF 0,2g 0,5g 0,1g 0,2g -
Pigment za boju - qs - qs -
Aroma - qs qs - -
Saharoza, NF, fini prah 10g 50g - - -
Manitol, USP, fini prah - - 30g - 30g
Sorbitol, NF, fini prah - - - 30g -
Trigliceridi kaprilne-kaprinske kiseline,
Ph. Eur. qs ad 100ml 100ml 100ml 100ml 100ml
Svaka od gornjih formulacija iz primjera I-IV može se davati oralno od manje od jedne do nekoliko čajnih žličica dnevno pacijentu, kojemu je potrebno liječenje od AIDS-a.
U drugoj izvedbi izuma, tekuća formulacija izuma može se puniti u mekane želatinske kapsule za oralnu primjenu pacijentu. Ovo se ilustrira slijedećim radnim primjerom:
Primjer V
Supstanca lijeka Efavirenz 20 g
Trigliceridi kaprilne-kaprinske kiseline 130 mg
Gornje količine supstance lijeka i triglicerida su se zajedno miješale u prikladnoj posudi dok se supstanca lijeka nije potpuno otopila u trigliceridima.
Nastala otopina je tada punjena u mekane želatinske kapsule uobičajenog tipa koristeći za ovu svrhu uobičajenu farmaceutsku proizvodnu opremu. Mekane želatinske kapsule, uz to što sadrže želatinu i vodu, obično sadrže i plastifikator kao npr. glicerin i/ili sorbitol. Također mogu biti uključeni dodatni agensi, kao npr. agensi za boju i za neprozirnost.
Po želji, može punjenje, pripravljeno kako je opisano gore, također biti punjeno u čahure kapsula od tvrde želatine.
Claims (9)
1. Tekuća farmaceutska smjesa za oralnu primjenu, karakterizirana time, da se sastoji od 0,1 do 15 tež.% benzoksazinonskog inhibitorskog agensa povratne transkriptaze HIV-a i od 50 do 99 tež.% tekućeg nosioca koji sadrži poliolne estere masnih kiselina srednjeg lanca.
2. Smjesa prema zahtjevu 1, karakterizirana time, da je (-) 6-kloro-4-ciklopropil-etinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-on, benzoksazinonski inhibitor povratne transkriptaze HIV-a.
3. Smjesa prema zahtjevu 2, karakterizirana time, da se poliolni esteri masnih kiselina srednjeg lanca sastoje u biti od triglicerida C8 i C10 masnih kiselina.
4. Smjesa prema zahtjevu 3, karakterizirana time, da se nalazi u mekanoj želatinskoj kapsuli.
5. Smjesa prema zahtjevu 1, karakterizirana time, da sadrži agens za zaslađivanje u rasponu od 0,1 do 50 tež.%.
6. Smjesa prema zahtjevu 5, karakterizirana time, da je saharoza agens za zaslađivanje.
7. Tekuća farmaceutska smjesa za oralnu primjenu, karakterizirana time, da sadrži od 1 do 5 tež.% benzoksazinonskog inhibitorskog agensa povratne transkriptaze HIV-a, od 70 do 99 tež.% triglicerida C8-C10 masnih kiselina, od 0,5 do 30 tež.% agensa za zaslađivanje i od 0,1 do 0,5 tež.% lecitina.
8. Smjesa prema zahtjevu 7, karakterizirana time, da je (-) 6-kloro-4-ciklopropil-etinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-on, benzoksazinonski inhibitorski agens povratne transkriptaze HIV-a.
9. Smjesa prema zahtjevu 7, karakterizirana time, da je agens za zaslađivanje saharoza, koja ima veličinu čestica od 200 do manje od 325 očica U.S. standardnih sita.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7488198P | 1998-02-17 | 1998-02-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP990049A2 true HRP990049A2 (en) | 1999-12-31 |
Family
ID=22122226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR60/074,881A HRP990049A2 (en) | 1998-02-17 | 1999-02-17 | Oral liquid formulations of benzoxazinones hiv reverse transcriptase inhibitors |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6235733B1 (hr) |
| EP (1) | EP1054674B1 (hr) |
| JP (1) | JP2002502878A (hr) |
| CN (1) | CN1170541C (hr) |
| AR (1) | AR018092A1 (hr) |
| AT (1) | ATE345802T1 (hr) |
| AU (1) | AU745008C (hr) |
| BR (2) | BRPI9908132B8 (hr) |
| CA (1) | CA2319609C (hr) |
| DE (1) | DE69934097T2 (hr) |
| ES (1) | ES2277429T3 (hr) |
| HK (1) | HK1030749A1 (hr) |
| HR (1) | HRP990049A2 (hr) |
| IL (1) | IL137763A0 (hr) |
| MY (1) | MY139034A (hr) |
| NZ (1) | NZ506579A (hr) |
| TW (1) | TW528596B (hr) |
| WO (1) | WO1999040921A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA99981B (hr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018071547A1 (en) * | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Aucta Pharmaceuticals | Powder for oral suspension containing lamotrigine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0484281B2 (en) * | 1990-11-02 | 2000-11-22 | Novartis AG | Cyclosporins |
| US5494936A (en) * | 1992-04-27 | 1996-02-27 | Vyrex Corporation | Delivery formulation for probucol |
| US5663169A (en) | 1992-08-07 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
| WO1995020389A1 (en) | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
| JP2000509392A (ja) | 1996-05-02 | 2000-07-25 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | Ａｉｄｓの治療に有効なｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 |
| ATE248826T1 (de) * | 1996-10-02 | 2003-09-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | 4,4-disubstituierte 1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-one die anwendbar sind als hiv- reverstranskriptase-inhibitoren, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1999
- 1999-02-08 ZA ZA9900981A patent/ZA99981B/xx unknown
- 1999-02-13 MY MYPI99000529A patent/MY139034A/en unknown
- 1999-02-16 US US09/250,508 patent/US6235733B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-16 AR ARP990100630A patent/AR018092A1/es active IP Right Grant
- 1999-02-17 NZ NZ506579A patent/NZ506579A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-17 ES ES99907077T patent/ES2277429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-17 JP JP2000531173A patent/JP2002502878A/ja active Pending
- 1999-02-17 CA CA002319609A patent/CA2319609C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-17 CN CNB998029505A patent/CN1170541C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-17 BR BRPI9908132A patent/BRPI9908132B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-17 EP EP99907077A patent/EP1054674B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-17 DE DE69934097T patent/DE69934097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-17 AU AU26827/99A patent/AU745008C/en not_active Expired
- 1999-02-17 HR HR60/074,881A patent/HRP990049A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-02-17 WO PCT/US1999/003318 patent/WO1999040921A2/en active IP Right Grant
- 1999-02-17 AT AT99907077T patent/ATE345802T1/de active
- 1999-02-17 BR BRPI9908132A patent/BRPI9908132C1/pt unknown
- 1999-02-17 IL IL13776399A patent/IL137763A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-23 TW TW088102274A patent/TW528596B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-08 HK HK01101680A patent/HK1030749A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW528596B (en) | 2003-04-21 |
| CN1291098A (zh) | 2001-04-11 |
| HK1030749A1 (en) | 2001-05-18 |
| EP1054674B1 (en) | 2006-11-22 |
| DE69934097D1 (de) | 2007-01-04 |
| US6235733B1 (en) | 2001-05-22 |
| NZ506579A (en) | 2002-11-26 |
| AU2682799A (en) | 1999-08-30 |
| AU745008C (en) | 2003-03-27 |
| AR018092A1 (es) | 2001-10-31 |
| CA2319609A1 (en) | 1999-08-19 |
| AU745008B2 (en) | 2002-03-07 |
| BRPI9908132C1 (pt) | 2021-05-25 |
| EP1054674A2 (en) | 2000-11-29 |
| WO1999040921A2 (en) | 1999-08-19 |
| CA2319609C (en) | 2007-09-18 |
| BRPI9908132B8 (pt) | 2016-11-16 |
| DE69934097T2 (de) | 2007-06-28 |
| MY139034A (en) | 2009-08-28 |
| IL137763A0 (en) | 2001-10-31 |
| WO1999040921A3 (en) | 1999-11-04 |
| JP2002502878A (ja) | 2002-01-29 |
| ZA99981B (en) | 2000-08-08 |
| CN1170541C (zh) | 2004-10-13 |
| ATE345802T1 (de) | 2006-12-15 |
| BRPI9908132B1 (pt) | 2015-07-14 |
| BR9908132A (pt) | 2000-12-05 |
| ES2277429T3 (es) | 2007-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69732412T2 (de) | Bukales, polares spray | |
| US5200192A (en) | Instant oral-release capsule containing nifedipine | |
| IE883843L (en) | Granules of cimetidine useful in preparing tablets thereof | |
| CA2907195A1 (en) | Racecadotril lipid compositions | |
| ES2684491T3 (es) | Tecnología para la administración de fármacos | |
| JPH07242536A (ja) | 皮膜に精油成分が含有されたゼラチンカプセル剤 | |
| CA2319609C (en) | Oral liquid formulations of benzoxazinones hiv reverse transcriptase inhibitors | |
| AU2013288231B2 (en) | Pediatric oral liquid compositions containing Nepadutant | |
| ES2325373T3 (es) | Composicion farmaceutica destinada a la administracion oral de un derivado de pirazol-3-carboxamida. | |
| US20020061884A1 (en) | Oral liquid formulations of benzoxazinones HIV reverse transcriptase inhibitors | |
| EP0228223A2 (en) | Non-irritating suprofen solution | |
| US7632853B2 (en) | Soluble, stable and concentrated pharmaceutical composition compromising ritonavir and process for preparing thereof | |
| MXPA00007579A (en) | Oral liquid formulations of benzoxazinones hiv reverse transcriptase inhibitors | |
| JP2002540158A (ja) | レトロウイルスプロテアーゼインヒビター用医薬エマルジョン | |
| KR20030074822A (ko) | 약학 조성물 | |
| US20060217320A1 (en) | Soft gel formulations for saquinavir | |
| OA17358A (en) | Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |