DE69934097T2

DE69934097T2 - Flüssige orale formulierungen von benzoxazinonen enthaltenden hiv reverse transkriptase hemmern

Info

Publication number: DE69934097T2
Application number: DE69934097T
Authority: DE
Inventors: M. Surendra Wayne BAHAL; B. Michael Wilmington MAURIN
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1998-02-17
Filing date: 1999-02-17
Publication date: 2007-06-28
Anticipated expiration: 2019-02-18
Also published as: BRPI9908132B8; WO1999040921A3; HK1030749A1; MY139034A; ZA99981B; CN1291098A; HRP990049A2; AU745008B2; CN1170541C; AR018092A1; EP1054674B1; TW528596B; BR9908132A; DE69934097D1; ES2277429T3; EP1054674A2; NZ506579A; US6235733B1; IL137763A0; AU745008C

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft trinkbare Arzneimittel aus Benzoxazinonverbindungen, die bei der Hemmung eines Retrovirus, das als humanes Immunschwächevirus (HIV) bezeichnet wird, bei der Vorbeugung oder Behandlung einer HIV-Infektion und der Behandlung des so entstandenen erworbenen Immunschwächesyndroms (acquired immune deficiency syndrome) (AIDS) nützlich sind.
HIV-Proteasehemmer sind zum Beispiel in WO 97/40833 offenbart.
Für die vorliegende Erfindung von besonderem Interesse ist die Klasse von Benzoxazinonverbindungen, die in dem U.S.-Patent Nr. 5,519,021 offenbart ist. Für diese Klasse von Verbindungen ist die Verbindung (–)-6-Chlor-4-cyclopropyl-ethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on repräsentativ.
Es ist entdeckt worden, dass diese Benzoxazinonverbindungen in wässrigen Formulierungen eine unerwünschte Irritation und ein Brennen im Hals unter oraler Verabreichung verursachen und dass sie aus diesem Grund für das In-Verkehr-Bringen ungeeignete Formulierungen wären. Ebenfalls ist entdeckt worden, dass übliche, nicht wässrige Lösungsmittel wie Propylenglykol, Alkohol und Polyethylenglykole ihre Trinkbarkeit nicht signifikant verbessern. Zudem wurde eine Lösung dieser Arzneistoffe in Mineralöl ebenfalls für inakzeptabel befunden.
Deshalb ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, orale flüssige Zusammensetzungen von Benzoxazinon HIV Reverse Transkriptase Hemmern bereitzustellen, die trinkbar und angenehm sind, wenn sie aufgenommen werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft trinkbare orale flüssige Zusammensetzungen umfassend einen Benzoxazinon HIV Reverse Transkriptase Hemmer und ein flüssiges Vehikel umfassend Polyolester von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge. Andere Bestandteile, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhanden sein können, schließen Süßstoffe, Emulgatoren, antimikrobielle Konservierungsstoffe, Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Färbemittel, Antioxidantien oder topische orale Anästhetika ein.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegt die Benzoxazinonverbindung in Lösung in dem Esterbestandteil von einer Fettsäure mittlerer Kettenlänge vor, wenn jedoch unlösliche Süßstoffe verwendet werden, nimmt die Zusammensetzung die physikalische Erscheinung einer Suspension an.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Ein wesentlicher Bestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist der Benzoxazinonhemmer, der in einer therapeutisch wirksamen Menge vorhanden ist.
Wie vorstehend erwähnt sind die Verbindungen der in dem U.S.-Patent 5,519,021 offenbarten Klasse für die erfindungsgemäße Zusammensetzung von besonderem Interesse. Die Offenbarung des U.S.-Patents 5,519,021 ist hiermit in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen worden als detaillierte Offenbarung der Klasse von Benzoxazinonhemmern, die in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als nützlich angesehen werden und die in den Begriff "Benzoxazinon HIV Transkriptase hemmendes Mittel" wie hierin verwendet eingeschlossen sein sollen. Besonders bevorzugt ist die Verbindung (–)-6-Chlor-4-cyclopropyl-ethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on, die den generischen Arzneistoffnamen "Efavirenz" hat. Jedoch können Verbindungen von anderen, verwandten Verbindungsklassen, von denen entdeckt wurde, dass sie als HIV Reverse Transkriptase Hemmer wirksam sind, als wirksames therapeutisches Mittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignet sein, und wenn dies der Fall ist, werden sie ebenfalls in den Begriff "Benzoxazinon HIV Reverse Transkriptase hemmendes Mittel" wie hierin verwendet eingeschlossen.
Die Konzentration des HIV Reverse Transkriptase hemmenden Mittels in der Zusammensetzung wird in Abhängigkeit von der Natur des Patienten, der gewünschten therapeutischen Wirkung und der Größe der verwendeten Dosierungseinheit, der Dosierungshäufigkeit und in Abhängigkeit von anderen fachlichen Erwägungen eines Fachmanns der Pharmazie variieren.
Im Allgemeinen kann der Bereich für das HIV Reverse Transkriptase hemmende Mittel in der Zusammensetzung von 0,1 bis 15 Gewichts-% (Gew.) variieren. Stärker bevorzugt wird der Arzneistoffbestandteil im Bereich von 1 bis 5 Gew.-% in der Zusammensetzung liegen.
Der andere wesentliche Bestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist das flüssige Vehikel, das sich aus Polyolestern von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge zusammensetzt. Dieser Begriff "Polyolester von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge" soll Ester und gemischte Ester von Glycerin, Propylenglykol oder anderen offenkettigen Polyolen wie Polyethylenglykol, die mit Fettsäuren mittlerer Kettenlänge umgesetzt wurden, einschließen, wobei die Säure eine Kettenlänge zwischen 6 und 12 Kohlenstoffatomen aufweist.
Besonders bevorzugt für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind Triglyceride oder Diglyceride der C₈-C₁₀-Fettsäuren, die im Handel aus der Fraktionierung von Kokosnussöl erhältlich sind. Im Handel erhältliche Produkte dieser Beschreibung werden unter den Handelsnamen "Miglyol" und "Captex 300" verkauft, welche als typische Zusammensetzungen beschrieben werden, die etwa 68% C₈-Fettsäure-(Capryl-) Triglycerid und etwa 28% C₁₀-Fettsäure-(Caprin-) Triglycerid mit geringen Anteilen von C₆- und C₁₀-Fettsäure-Triglyceriden aufweisen.
Der Esterbestandteil von einer Fettsäure mittlerer Kettenlänge dient als das Lösungsmittelvehikel für den Wirkstoff beim Formulieren der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und ist in der Zusammensetzung im Bereich von 50 bis 99 Gew.-%, stärker bevorzugt von 70 bis 99 Gew.-% vorhanden.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen der Erfindung einen Süßstoff enthalten, der nützlich ist, um den öligen Geschmack des Esters von einer Fettsäure mittlerer Kettenlänge zu verringern und der deshalb auf eine signifikante Weise dazu beiträgt, die Zusammensetzungen trinkbarer zu machen.
Der Süßstoff kann aus einem Zucker wie Sucrose, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Lactose etc. oder einem Zuckerersatzstoff wie Cyclamat, Saccharin, Aspartam etc. ausgewählt werden. Wenn Zuckerersatzstoffe als Süßstoff ausgewählt werden, wird die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendete Menge wesentlich geringer sein, als wenn Zucker verwendet werden. Unter Berücksichtigung dessen kann der Süßstoff in der Zusammensetzung in einem Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-% und stärker bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 30 Gew.-% verwendet werden.
Die stärker bevorzugten Süßstoffe sind die Zucker und insbesondere Sucrose. Es wurde entdeckt, dass die Teilchengröße der verwendeten pulverisierten Sucrose einen signifikanten Einfluss auf die physikalische Erscheinung der fertigen Zusammensetzung und ihre endgültige Akzeptanz bezüglich des Geschmacks aufweist. Die bevorzugte Teilchengröße des Sucrosebestandteils liegt, wenn diese verwendet wird, im Bereich von 200 bis weniger als 325 mesh US Standard Screen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch auch andere Bestandteile, die üblicherweise beim Formulieren von Arzneimitteln verwendet werden, enthalten.
Ein Beispiel für einen derartigen Bestandteil ist Lecithin. Seine Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Emulgator im Bereich von 0,05 bis 1 Gew.-%, stärker bevorzugt von 0,1 bis 0,5 Gew.-%, kann möglicherweise dazu dienen, die Absorption des Wirkstoffs zu verbessern. Andere Beispiele von Bestandteilen, die verwendet werden können, sind antimikrobielle Konservierungsstoffe wie Benzoesäure oder Parabene; Suspendiermittel wie kolloidales Siliciumdioxid; Antioxidantien; topische orale Anästhetika; Geschmacksstoffe; und Färbemittel.
Die Auswahl derartiger fakultativer Bestandteile und ihr Verwendungsanteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegt im Ermessen des Fachmanns und wird noch besser aus den hierin nachstehend bereitgestellten Arbeitsbeispielen ersichtlich werden.
In den Beispielen I–IV werden Lecithin, Benzoesäure oder Paraben-Konservierungsmittel, wenn sie verwendet werden, zuerst in den Capryl-/Caprin-Triglyceriden unter Verwendung eines Lightnin^®-Mischers oder eines anderen geeigneten Mischers gelöst. Dann wird der Arzneistoff in dem Vehikel gelöst. Wenn verwendet, wird dann das kolloidale Siliciumdioxid dispergiert und Färbemittel und Geschmacksstoffe werden zugegeben. Sucrose oder ein anderer Süßstoff wird dann, wenn verwendet, zugegeben und das Gemisch wird gerührt, um eine homogene Dispersion in dem Vehikel zu erreichten. Die Reihenfolge des Zugebens der Bestandteile kann variiert werden, um eine geschmackvoll aussehende Suspension herzustellen.

Der Arzneistoff ist in Lösung, dennoch weist das Produkt die Erscheinung einer geschmackvollen pharmazeutischen Suspension auf. Ohne an einen Mechanismus der Vorbeugung unerwünschter brennender Halsirritation gebunden zu sein, hat es den Anschein, dass die Solubilisierung des Arzneistoffs in dem Capryl-/Caprin-Triglycerid den direkten Kontakt des Arzneistoffs mit der Mundschleimhaut, während das Produkt geschluckt wird, verhindert aufgrund der Unfähigkeit des Arzneistoffs, sich bis zur Verdauung außerhalb des Öls zu verteilen. Beispiel I

Beispiel II

Bestandteil der Formulierung	Zusammensetzung, pro 100 ml

Efavirenz Arzneistoff	2 g
Kolloidales Siliciumdioxid, NF	0,1 g
Eisentrioxid, NF (Färbemittel)	0,1 g
Erdbeergeschmacksstoff	0,04 g
Puderzucker, NF	30 g
Capryl-/Caprinsäure-Triglyceride qs auf	100 ml

Beispiel III

Bestandteil der Formulierung	Zusammensetzung, pro 100 ml

Efavirenz Arzneistoff	2 g
Lecithin, NF	0,5 g
Benzoesäure, USP	0,1 g
Kolloidales Siliciumdioxid, NF	1,5 g
Eisentrioxid, NF (Färbemittel)	0,1 g
Erdbeergeschmacksstoff	0,04 g
Puderzucker, NF	30 g
Capryl-/Caprinsäure-Triglyceride qs auf	100 ml

Beispiel IV

Jede der vorstehenden Formulierungen aus den Beispielen I–IV kann oral von weniger als 1 bis mehreren Teelöffeln pro Tag an einen Patienten, der einer AIDS-Behandlung bedarf, verabreicht werden.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die erfindungsgemäße flüssige Formulierung in eine Weichgelatinekapsel zur oralen Verabreichung an die Patienten eingekapselt sein. Dies wird durch das folgende Arbeitsbeispiel veranschaulicht: Beispiel V

Efavirenz Arzneistoff 20 g

Capryl-/Caprinsäure-Triglyceride 130 mg
Die vorstehenden Quantitäten des Arzneistoffs und die Triglyceride werden in einem geeigneten Gefäß zusammengemischt, bis der Arzneistoff in den Triglyceriden vollständig gelöst ist.
Die so erhaltene Lösung wurde dann in Weichgelatinekapseln üblichen Typs unter Verwendung einer für diesen Zweck üblichen pharmazeutischen Herstellungsausrüstung gefüllt. Weichgelatinekapseln enthalten zusätzlich zu Gelatine und Wasser einen Weichmacher wie Glycerin und/oder Sorbitol. Zusätzliche Bestandteile wie Färbemittel und Trübungsmittel können ebenfalls eingeschlossen sein. Falls gewünscht kann die Füllung, die wie vorstehend beschrieben hergestellt wurde, auch in Hartgelatinekapselhüllen eingekapselt sein.

Claims

Flüssiges Arzneimittel zur oralen Verabreichung, umfassend 0,1 bis 15 Gew.-% eines Benzoxazinon enthaltenden HIV Reverse Transkriptase hemmenden Mittels und 50 bis 99 Gew.-% eines flüssigen Vehikels, umfassend Polyolester von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge.
Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei das Benzoxazinon enthaltende HIV Reverse Transkriptase hemmende Mittel (–)-6-Chlor-4-cyclopropyl-ethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on ist.
Arzneimittel nach Anspruch 2, wobei die Polyolester von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge im Wesentlichen aus C₈ und C₁₀-Fettsäuretriglyceriden bestehen.
Arzneimittel nach Anspruch 3, das in einer Weichgelatinekapsel enthalten ist.
Arzneimittel nach Anspruch 1, das einen Süßstoff in einem Bereich von 0,5 bis 30 Gew.-% enthält.
Arzneimittel nach Anspruch 5, wobei der Süßstoff Sucrose ist.
Flüssiges Arzneimittel zur oralen Verabreichung nach Anspruch 1, das 1 bis 5 Gew.-% eines Benzoxazinon enthaltenden HIV Reverse Transkriptase hemmenden Mittels enthält.
Flüssiges Arzneimittel zur oralen Verabreichung nach Anspruch 7, das 0,1 bis 0,5 Gew.-% Lecithin enthält.
Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8, wobei das Benzoxazinon enthaltende HIV Reverse Transkriptase hemmende Mittel (–)-6-Chlor-4-cyclopropyl-ethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on ist.
Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8, das einen Süßstoff enthält, wobei der Süßstoff Sucrose mit einer Teilchengröße von 200 bis weniger als 325 mesh US Standard Screen ist.
Arzneimittel nach Anspruch 1, ferner umfassend 0,05 bis 1 Gew.-% Lecithin.
Arzneimittel nach Anspruch 11, wobei das Arzneimittel 0,1 bis 0,5 Gew.-% Lecithin umfasst.
Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel 70 bis 99 Gew.-% des flüssigen Vehikels umfasst.
Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei die Polyolester von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge im Wesentlichen aus C₈-C₁₀-Fettsäuretriglyceriden bestehen.
Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei die Polyolester von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge im Wesentlichen aus 68% Capryltriglycerid und 28% Caprintriglycerid bestehen.
Arzneimittel nach Anspruch 5, wobei der Süßstoff Sucrose mit einer Teilchengröße von 200 bis weniger als 325 mesh US Standard Screen ist.
Flüssiges Arzneimittel zur oralen Verabreichung nach Anspruch 1, umfassend 1 bis 5 Gew.-% eines Benzoxazinon enthaltenden HIV Reverse Transkriptase hemmenden Mittels und 50 bis 99 Gew.-% C₈-C₁₀-Fettsäuretriglyceride.
Arzneimittel nach Anspruch 16, wobei das Mittel (–)-6-Chlor-4-cyclopropyl-ethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on ist und das Arzneimittel 70 bis 99 Gew.-% der Fettsäuretriglyceride umfasst und die Fettsäuretriglyceride im Wesentlichen aus 68% Capryltriglycerid und 28% Caprintriglycerid bestehen.