DE2342214C3

DE2342214C3 - Heilmittel

Info

Publication number: DE2342214C3
Application number: DE2342214A
Authority: DE
Inventors: Johannes Ernst Dr. Basel Blum
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1972-09-21
Filing date: 1973-08-21
Publication date: 1981-12-03
Also published as: SE423594B; IL43030A0; DD113438A5; AU471785B2; DE2342214A1; FR2199992B1; BE805055A; DE2342214B2; ES418931A1; LU68442A1; NL7312363A; US3864486A; NL177279B; NL177279C; CA1004597A; AU5944773A; ZA735524B; GB1393226A; FR2199992A1

Description

a) Bromazepam oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon und

b) Sulpiride oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon

in einer Menge von 4 bis 200 Gewichtsteilen b) zu 1 Gewichtsteil a) bzw. jeweils die äquivalente Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon enthält.

Testsubstanz(en)

Dosis in Verminderung der mg/kg p. o. Haltezeit (Verweildauer) in Prozent (Kontrolle= 100%)

Diazepam Diazepam

Sulpiride Diazepam

. Sulpiride

3,5	47,0 ±1,53
3,5 + 10	81,0 ±2,65
3,5 + 30	84,3 ±3,76
3,5 + 100	86,0 ±5,0
3,5 + 300	67,3 ±2,19
3,5 + 1000	73,7 ±5,79

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Heilmittel, welches als Wirkstoffe

a) 7-Brom-13-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-

l,4-benzodiazepin-2-oin (nachfolgend Bromazepam genannt)

Andererseits zeigt sich im bekannten, für die Erfassung von antikonvulsiven Wirkungen repräsentativen Pentetrazolrest, daß die antikonvulsive Wirkung des Diazepams bei Zumischung von Sulpiride praktisch nicht beeinflußt wird, wie dies aus den folgenden Resultaten hervorgeht:

oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon und Testsubstanz(en)

b) N-[(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-

2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid (nachfolgend Sulpiride genannt)

Dosis in mg/kg p. o.

Pentetrazol-Ratio

oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon in einer Menge von 4 bis 200 Gewichtsteilen b) zu 1 Gewichtsteil a) bzw. jeweils die äquivalente Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon enthält Gegebenenfalls enthält das neue Heilmittel außer den genannten beiden Wirkstoffen auch zur therapeutischen Verabreichung geeignete, nicht-toxische, inerte, an sich in solchen Präparaten übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.

Das Bromazepam ist eine bekannte Substanz mit ausgeprägten muskelrelaxierenden, antikonvulsiven, se· dierenden und antiaggressiven Eigenschaften. Das Sulpiride ist ebenfalls eine bekannte Substanz, welche einen ausgeprägten Antagonismus gegen Apomorphinwirkunsen sowie antipsychotische Wirkungen entfaltet, wogegen eine sedative Aktivität nicht vorhanden ist und kataleptische Wirkungen erst in hohen Dosen auftreten.

Aus der französischen Patentschrift 6 834 M ist eine psychotrope Kombination bekannt, welche als Wirkstoffe /'Chlor-U-dihydro-l-methyl-S-phenyl^H-IA· benzodiazepin-2-on (Diazepam) und Sulpiride enthält. Wie aus der nachfolgenden Tabelle hervorgeht, kann in dem bekannten, für die Erfassung von sedativ-muskelrelaxierender Aktivität repräsentativen Test am Rotierstab bei Verabreichung von Diazepam allein einerseits und von Diazepam und Sulpiride andererseits gezeigt werden, daß bei Zumischung von Sulpiride die sedativ-muskelrelaxierende Wirkung von Diazepam stark erhöht wird:

Diazepam Diazepam

Sulpride Diazepam

Sulpiride Diazepam

Sulpiride

2	1,968 ±0,04
2 10	1,864 ±0,05
2 30	1,959 ±0,14
2 100	1,987 ±0,04
2 300	1,809 ±0,13
2	2,066 ±0,02

1000

Demgegenüber wurde nun überraschenderweise gefunden, daß beim erfindungsgemäßen neuen Heilmittel, in welchem die beiden genannten Wirkstoffe Bromazepam und Sulpiride in Kombination vorliegen, völlig andere Verhältni jse vorliegen, indem die sedativmuskelrelaxierende Wirkung des Bromazepams durch die Kombination mit dem Sulpiride erheblich verminden wird.

So ergeben sich beispielsweise im Test am Rotierstab bei Verabreichung von Bromazepam allein einerseits und von Bromazepam und Sulpiride in verschiedenen

Mengenverhältnissen andererseits die folgenden Resultate;

Testsubstanz(en)	Dosis in mg/kg p. o.	Verminderung der Haltezeii (Verweil dauer) in Prozent (Kontrolle = 100%)
Bromazepam	0,4	53 ±5
Bromazepam + Sulpiride	0,4 + 10	19 ±2,6
Bromazepam + Sulpiride	0,4 + 30	20±5
Bromazepam + Sulpiride	0,4 + 100	15 ±0,8
Bromazepam + Sulpiride	0,4 + 300	21 ±10
Bromazepam + Sulpiride	0,4 + 1000	16 ±2,5

Andererseits zeigt sich beispielsweise im Pentetrazoltest, daß die antikor.-uisive Wirkung des Bromazepams (ähnlich wie diejenige des Diazepams) bei Zumischung von Sulpiride weitestgehend erhalten bleibt, wie dies aus den folgenden Resultaten hervorgeht:

Testiubstanz(en) S	Dosis in mg/kg p. o.	Pentetrazol-Ratio
I Bromazepam	1,4	2,58 ±0,13
I Bromazepam 1 Sulpiride	1,4 + 10	2,18 ±0,08
i Bromazepam i + y Sulpiride	1,4 + 30	2,25±0,16
'L Bromazepam I + 3 Sulpiride	1,4 + 100	2,53 ±0,14

Bei der Durchführung der oben erwähnten Versuche wurden die Testsubstanzen als freie Basen und das ' Bromazepam in mikronisierter Form verabreicht.

Das erfindungsgemäOe neue Heilmittel eignet sich zur Behandlung von psychosomatischen Störungen, Psychoneurosen und gewisser Formen der Schizophrenie, und es kann auch als Antiemeticum verwendet werden; es ist — ganz allgemein ausgedrückt — charakterisiert durch eine Erweiterung des Wirkungsspektrums der einzelnen Komponenten bei nur geringer Sedation, welch letzterer Umstand in vielen Fällen von erheblichem Vorteil sein kann.

In dem erfindungsgemäßen neuen Heilmittel werden die beiden Wirkstoffe vorzugsweise als freie Basen verwendet, aber sie können auch in Form von pharmazeutisch anwendbaren Salzen verwendet werden, beispielsweise als Hydrochloride, Hydrobromide, p-Toluolsulfonate, Methylsulfonate u,dgl, wobei die Hydrochloride die bevorzugten Salze darstellen.

Das eingangs definierte neue Heilmittel kann erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man Bromazepam oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon und Sulpiride oder ein pharmazeutisch

ίο anwendbares Salz davon sowie gegebenenfalls zur therapeutischen Verabreichung geeignete, nicht-toxische, an sich in solchen Präparaten übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe miteinander vermischt Die erhaltenen Gemische können in geeignete orale Dosierungs-

form, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Tropflösungen, oder in zur parenteralen Verabreichung geeignete Dosierungsform gebracht werden. Die Methoden zur Herstellung dieser verschiedenen Dosierungsformen sind jedem Fachmann geläufig, und es können dabei die üblicherweise verwendeten Trägerstoffe zur Anwendung gelangen, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearai, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. Gegebenenfalls sind die Präparate sterilisiert und/oder sie enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer,

Das Mengenverhältnis der beiden Wirkstoffe Bromazepam und Sulpiride kann innerhalb der eingangs

definierten Grenzen variieren. Vorzugsweise verwendet man pro Gewichtsteil Bromazepam (bzw. der äquivalenten Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon) etwa 20 bis 100 Gewichtsteile Sulpiride (bzw. die äquivalente Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon). Eine für Erwachsene bevorzugte Einzeldosis liegt bei etwa 2 bis 6 mg Bromazepam (bzw. der äquivalenten Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon) und etwa 50 bis 200 mg Sulpiride (bzw. der äquivalenten Menge

eines pharmazeutisch anwendbaren i'.plzes davon), wobei selbstverständlich für Kinder oder für ältere oder geschwächte Patienten kleinere Dosen verwendet werden und die erwähnten Mengenbereiche nicht bindend sind und auch Dosierungen außerhalb der genannten Bereiche verwendet werden können.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

	Variante A	Variante B
Beispiel 1	3 mg	12 mg
	50 mg	50 mg
Es werden Tropfenlösungen folgender Zusammenset	5 mg	5 mg
zung hergestellt:	0,6 mg	0,6 mg
	0,6 mg	0,6 mg
Bromazepam	0,1mg	0,1mg
Sulpiride
Saccharin-Natrium
Amaranth 85%	q.s.	q.s.
Patentblau V 85%	ImI	ImI
Dinatriumsalz der
Äthylendiamintetra-
essigsäure
Aroma
Propylenglycol ad

Im Propylenglycol werden bei 70° Saccharin-Natrium, Dinatriumsalz der Aethylendiamin-tetraessigsäure, Amaranth 85% und Patentblau V 85% gelöst. Nach Abkühlung der erhaltenen Lösung auf 40° werden darin das Bromazepam und das Sulphide gelöst Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der Lösung Aroma beigemischt

Beispiel 2

Es werden Injektionslösungen in Doppelampullen folgender Zusammensetzung hergestellt:

Variante A

Variante B

A) Wirkstoff-Ampulle Bromazepam 3,0 mg Sulpiride 50,0 mg Alkohol absolut 500,0 μΐ Benzylenglycol 100,0 mg Propylenglycol ad 2,5 ml B) Diluens-Ampulle

p-Hydroxybenzoe- 2,0 mg

säure-methylester

p-Hydroxybenzoe- 0,25 mg

säure-propylester

Wasser zu 2,5 ml Injektionszwecken ad

12,0 mg

50,0 mg

500,0 μΐ

100,0 mg

2,5 ml

2,0 mg
0,25 mg 2,5 ml

Zur Herstellung der Wirkstoffampulle werden die Wirkstoffe im Benzylalkohol und Propylenglycol unter leichtem Erwärmen aufgelöst Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Alkohol beigefügt und mit Propy!?nglycol auf das Endvolumen aufgefüllt Die Wirkstofflösung wird zu je 2,5 ml in 5 ml Ampullen abgefüllt

Für die Herstellung der Diluens-Ampulle werden die beiden p-Hydroxybenzoesäure-Ester unter starkem Erwärmen in Wasser zu Injektionszwecken aufgelöst Das Diluens wird zu je 2,5trl in Ampullen zu 3ml Volumeninhalt abgefüllt

Die Wirkstoff- und die Diluensampullen sind entweder durch Keimfiltration oder durch Autoklavierung antimikrobiell zu behandeln. Zur Herstellung der spritzfertigen Lösung werden 2,5 ml Wirkstofflösung mit 2,5 ml Diluens vermischt

her:

Beispiel 3 Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung

Bromazepam

Sulpiride

Milchzucker

Maisstärke

Kollidon

Talk

Magnesiumstearat

6,0 mg 50,0 mg 80,0 mg 44,0 mg 14,0 mg 5,4 mg 0,6 mg 200,0 mg

Die beiden Wirkstoffe, der Milchzucker und etwa ⁵/6 der Maisstärke werden mit einer 10%igen Kollidonlösung befeuchtet Die erhaltene Paste wird granuliert und bei etwa 43° C getrocknet Das getrocknete Granulat wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mischer mit dem Rest der Maisstärke, dem Talk und dem Magnesiumstearat vermischt und sodann zu Tabletten von 200 mg verpreßt Die Tabletten können erwünschtenfalls mit einem wasserlöslichen, gegebenenfalls pigmentierten Lackübetiugversehen werden,

Beispiel 4

Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

Bromazepam

Sulpiride

Lactose sprühgetrocknet

mikrokristalline Zellulose

Magnesiumstearat Totalgewicht

12,0 mg 50,0 mg 80,0 mg

155,0 mg 3,0 mg

300,0 mg

Die angerührten, gut gemischten Ingredienzien werden direkt zu Tabletten von 300 mg verpreßt und können erwünschtenfalls noch mit einem wasserlöslichen, gegebenenfalls pigmentierten Lacküberzug versehen werden.

Beispiel5

Es werden Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:

Bromazepam	3,0 mg
Sulpiride	50,0 mg
Milchzucker	172,0 mg
Maisstärke	35,0 mg
Talk	18,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
Gesamtgewicht	280.0 me

Die angeführten Ingredienzien werden gut vermischt und in Hartgdatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt

Claims

Patentanspruch:

Zur Behandlung von psychosomatischen Störungen, von Psychoneurosen und von gewissen Formen der Schizophrenie sowie als Antiemeticum verwendbares Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es