DE1617508C3 - Antidepressive Mittel - Google Patents

Description

Pharmakodynamische Experimente haben gezeigt, daß die Kombination im Vergleich mit den einzelnen Wirkstoffkomponenten die folgenden unerwarteten unterschiedlichen Effekte aufweist:

eine Komplementärwirkung auf einige zentralvegetative Funktionen (Hemmung der Physo- stigmin-Toxizität, Hemmung des Tremorintremors und Verkürzung der durch Physostigmin hervorgerufenen Weckreaktion im EEG);
einen starken synergistischen Effekt bei der analgetischen Wirkung;

^L5 einen Antagonismus hinsichtlich der sedativen und einen starken Antagonismus hinsichtlich der neuroleptischen Wirkungen von Thioridazin (Narkosepotenzierung, Hemmung der Amphetamin-Stimulierung, Hemmung der motorischen Aktivität, Ataxie, Hemmung von bedingten Reaktionen und kataleptische Wirkung) und hinsichtlich der Wirkungen von Imipramin auf einige Funktionen des peripheren vegetativen Nervensystems (Adrenalin- und Noradrenalin-Effekte und mydriatische Wirkung);

die unerwünschten Kreislauf reaktionen der Einzelkomponenten werden gegenseitig aufgehoben.

Auf der anderen Seite bleiben einige Wirkungen von Imipramin auf das Zentralnervensystem unverändert (Verlängerung der hyperthermischen Wirkung von Amphetamin, Hemmung der durch Perphenazin und Tetrabenazin verursachten kataleptischen Wirkungen), und ferner ist auch der Antagonismus hinsichtlich der Wirkung von Tetrabenazin auf die lokomotorische Aktivität unverändert, was im Hinblick auf die kataleptische Wirkung von Thioridazin sehr überraschend ist.

Weil viele der für Antidepressiva charakteristischen Wirkungen von Imipramin auf das Zentralnervensystem in dieser neuen Kombination unverändert unverändert erhalten bleiben und zudem unerwünschte Wirkungen der Einzelkomponenten, wie gewisse Wirkungen auf das periphere vegetative Nervensystem, die starken sedativen und neuroleptischen Wirkungen und die Kreislaufwirkungen alle stark reduziert oder gar ausgeschaltet sind, stellt diese neue Wirkstoffkombination ein wertvolles Antidepressivum dar, das die Einzelkomponenten infolge seiner spezifischeren Wirkung und der gleichzeitig vorhandenen schnelleren Absorption nicht nur in qualitativer, sondern auch infolge einer stärkeren Wirkung bei gleicher Toxizität, d. h. seines verbesserten therapeutischen Indexes, auch in quantitativer Hinsicht überragt. Diese Wirk-Stoffkombination ist daher zur Behandlung von Psychosen, insbesondere Depressionen, und von psychosomatischen Störungen geeignet. Die schwache sedative Wirkung macht die Kombination besonders nützlich zur Behandlung von agitierten Depressionen.

Präparate mit solcher Wirkung sind besonders zur ambulanten Behandlung angezeigt.

Die starke analgetische Wirkung der Wirkstoffkombination läßt diese darüber hinaus zur Behandlung von Schmerzsyndromen organischer und funktioneller Art als indiziert erscheinen. Zusätzlich dazu sprechen die depressiven Symptome, die oftmals mit Schmerzzuständen einhergehen, auf die Therapie mit der erfindungsgemäßen Kombination an.

Wichtige weitere Möglichkeiten sind Behandlungsmethoden, insbesondere solche zur Behandlung von Psychosen, von Depressionen, von psychosomatischen Störungen sowie von Schmerzen, wobei dem Patienten eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Stoffzusammensetzung verabreicht wird. Besonders nützlich sind Behandlungsmethoden, insbesondere von Psychosen, von Depressionen, von psychomatischen Störungen sowie von Schmerzen, wobei dem Patienten eine wirksame Menge einer Stoffzusammensetzung, die a) Thioridazin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und b) etwa 0,4 bis 1 Teil Imipramin, Desipramin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon pro Gewichtsteil des genannten Thioridazins oder dessen Salz enthält, verabreicht wird.

Von besonderem Wert sind erfindungsgemäße Stoffzusammensetzungen aus Thioridazin und Desipramin oder Imipramin, in denen die Wirkstoffe in Form deren Säureadditionssalze mit Embonsäure vorliegen. Zusätzliche Vorteile dieser Ausführungsform beruhen auf einer bemerkenswerten hohen oralen Wirksamkeit, verbunden mit extrem niederer Toxizität. Überdies ist die Verwendung solcher Stoffzusammensetzungen nicht mit irgendeiner unangenehmen Geschmacksempfindung verbunden. Demgemäß sind die Ausführungsformen, die Embonate enthalten, trefflich geeignet für orale Applikationsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, die über lange Intervalle wirksam sind und die geeignet sind, den Abusus zu erschweren, besonders bei ambulant behandelten Patienten.

Die Verbindung Thioridazin, auch als 3-Methylthio-N-[2'-(N'-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-phenothiazin bekannt, ist ein bekanntes, in der erfolgreichen klinischen Behandlung von Geisteskrankheiten verwendetes Arzneimittel, das mittels dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung organischer Verbindungen hergestellt werden kann. Die Verbindungen Imipramin, Desipramin und deren Salze sind wohlbekannte Arzneimittel, indiziert für eine Kontrolle von depressiven Zuständen auf lange Sicht. Imipramin, auch bekannt als 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und Desipramin, auch bekannt als 5-(3-Methylaminopropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt. Embonsäure, auch bekannt als 2,2'-Dihydroxy-l,l'-dinaphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure, ist im freien Handel erhältlich.

Die Ausdrücke »Psychosen« und »psychosomatische Störungen« beziehen sich im weiten Sinne auf Krankheitszustände, die Symptome hervorrufen, die vorkommen bei Patienten mit mäßigen bis starken Angst- und/oder Erregungszuständen und depressiver Stirnmung: Bei Depressiven, in denen Angst- und/oder Erregungszustände stark ausgeprägt sind, und bei chronisch körperlich Erkrankten, die unter Depression und Angstzuständen leiden. Der Ausdruck »Schizophrenie« betrifft im weiten Sinne akute und chronische Krankheits- oder andere pathologische Zustände, die durch Kontaktverlust mit der Umwelt und durch den Zerfall der Persönlichkeit gekennzeichnet sind und die gebräuchlicherweise durch die Behandlung mit psychotropen Mitteln, insbesondere Neuroleptika, gemildert werden. Beispiele solcher durch die Anwendung vorstehender Stoffzusammensetzungen und Behandlungsmethoden günstig beeinflußten Krankheitszustände sind unter anderem starke Angstzustände, Depression, Müdigkeit und Trägheit. Der hierin in Verbindung mit Thioridazin, Imipramin und Desipramin verwendete Ausdruck »pharmazeutisch-annehmbare Säureadditionssalze« betrifft solche, die von den freien Basen und organischen sowie anorganischen Säuren abgeleitet sind. Beispiele der Säuren, die außer Embonsäure ebenfalls pharmazeutisch-annehmbare Säureadditionssalze mit Thioridazin, Imipramin und Desipramin bilden, sind: Salzsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Essig-, Milch-, Bernstein-, Äpfel-, Akonit-, Phthal-, Weinsäure u. dgl.

Die vorliegenden Stoffzusammensetzungen werden von dem Patienten gut vertragen. Ihre Verwendung ist mit einem schnellen Wirkungseintritt und einer lang andauernden Wirkung verbunden. Dadurch sind sie gegen ein breites Spektrum von Krankheiten verwendbar, wie die obengenannten, und ferner bei Schizophrenie, verbunden mit depressiven Symptomen, und psychotischen Reaktionen bei Patienten mit organischem Gehirnschaden und Schwachsinn sowie überdies für die Behandlung von Schmerzen verschiedenen Ursprungs.

Die tägliche Dosis für die erfindungsgemäßen Stoffzusammensetzungen variiert zwischen etwa 20 und 600, und vorzugsweise 60 bis 450 mg für Erwachsene. Bei dieser täglichen Dosis beträgt die Menge Imipramin, Desipramin oder deren Salze vorzugsweise etwa 0,4 bis 1 Gewichtsteil pro Gewichtsteil des Thioridazins oder der Salze davon. Besonders bevorzugte Doseneinheitsformen zur oralen Verabreichung an Menschen sind Tabletten oder Gelatinekapseln mit 100, 10 und 50 mg Thioridazin-hydrochlorid und 40, 10 und 25 mg Imipramin- oder Desipramin-hydrochlorid. Die Verabreichung von 3 bis 4 Doseneinheitsformen dieser Stoffzusammensetzungen an erwachsene Patienten zeigen ein ausgezeichnetes Ansprechen bei Erscheinungen, verbunden mit Psychosen, insbesondere Depressionen und auch psychosomatischen Störungen sowie Schmerzzuständen verschiedenen Ursprungs. Zur Herstellung von Doseneinheitsformen zur peroalen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Stoffzusammensetzungen z. B. mit festen, pharmazeutisch-annehmbaren, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken wie Kartoffel-, Maisstärke oder Amylopectin, auch Laminariapulver, hochdispergierte Kieselsäure oder Zitruspulpenpulver, verbunden werden, Zellulosederivate oder Gelatine, auch Glyzerin und Gleitmittel wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykole mit geeignetem Molekulargewicht können beigefügt werden, um Tabletten, Dragoes oder Kerne zu bilden. Die letzteren sind z. B. mit konzentrierten Zuckerlösungen, die z. B. Gummiarabikum, Talk und/oder Titandioxyd oder mit einem filmbildenden Polymer überzogen, das in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder einer Mischung organischer Lösungsmittel gelöst wird.

Diesen Überzügen können auch Farbstoffe beigefügt werden, um z. B. zwischen den verschiedenen Gehalten aktiver Substanz zu unterscheiden.

Harte Gelatinekapseln enthalten z. B. Pulvermischungen oder Granulate der vorliegenden Stoffzusammensetzungen . mit festen pulverisierten Trägerstoffen wie z. B. Milchzucker, Saccharose, Sorbit, Mannit oder auch Stärken, wie Kartoffel- oder Maisstärke oder Amylopectin, Zellulosederivate oder

Gelatine sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure und Talk.

Solche Tabletten, Dragoes, überzogene Tabletten und Kapseln enthalten vorzugsweise etwa 10 bis 150 mg der vorliegenden Stoffzusammensetzungen. Die angegebenen Mengen machen 10 bis 90%, vorzugsweise 40 bis 80% des Gesamtgewichts der Tabletten, Dragoes, überzogenen Tabletten und Kapseln aus.

Die folgenden Beispiele sollen die Stoffzusammensetzungen und die Herstellungsmethoden näher erklären.

Beispiel 1

Herstellung von harten Gelatinekapseln

100 g Thioridazin-hydrochlorid werden gut mit 40 g Imipramin-hydrochlorid und 135 g Maisstärke vermischt. Die Mischung wird dann mit 65 ml einer Lösung aus gleichen Teilen entsalztem Wasser und Äthanol angefeuchtet. Die feuchte Mischung wird granuliert und getrocknet. 10 g Maisstärke und 15 g Talk werden dann beigemischt und 1000 harte Gelatinekapseln mit je 300 mg dieses Endgranulats gefüllt. Jede Kapsel enthält so 100 mg Thioridazin-hydrochlorid und 40 mg Imipramin-hydrochlorid.

Beispiel 2
Herstellung harter Gelatinekapseln

10 g Thioridazin-hydrochlorid werden mit 10 g Imipramin-hydrochlorid und 255 g Maisstärke gut vermischt. Die Mischung wird dann mit 65 ml einer Lösung, die aus gleichen Teilen entsalztem Wasser und Äthanol besteht, angefeuchtet. Die angefeuchtete Mischung wird granuliert und getrocknet. 10 g Maisstärke und 15 g Talk werden dann beigefügt und 1000 harte Gelatinekapseln damit gefüllt, wovon jede 300 mg des Endgranulats enthält. Jede Kapsel enthält so 10 mg Thioridazin-hydrochlorid und 10 mg Imipramin-hydrochlorid.

Beispiel 3
Herstellung von harten Gelatinekapseln

50 g Thioridazin-hydrochlorid werden gut mit 25 g Imipramin-hydrochlorid und 200 g Maisstärke vermischt. Die Mischung wird dann mit 65 ml einer Lösung, die aus gleichen Teilen entsalztem Wasser und Äthanol besteht, angefeuchtet. Die feuchte Mischung wird granuliert und getrocknet.

10 g Maisstärke und 15 g Talk werden dann beigemischt und damit 1000 harte Gelatinekapseln gefüllt, jede mit 300 mg des Endgranulats. Jede Kapsel enthält so 50 mg Thioridazin-hydrochlorid und 25 mg Imipramin-hydrochlorid.

Wenn in den Beispielen 1 bis 3 das Imipraminhydrochlorid durch gleiche Teile Desipramin-hydrochlorid ersetzt wird, erhält man harte Gelatinekapseln mit 100 mg Thioridazin-hydrochlorid und 40 mg Desipramin-hydrochlorid, 10 mg Thioridazin-hydrochlorid und 10 mg Desipramin-hydrochlorid bzw. 50 mg Thioridazin-hydrochlorid bzw. 25 mg Desipramin-hydrochlorid.

Die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Mittel ist aus den nachstehenden Versuchen ersichtlich.

I. Wirkstoffkonzentration in den Organen
Methodik

Die Organverteilung der Wirkstoffe Imipramin und Thioridazin bei Einzelgabe und in Kombination im

Verhältnis 2 : 5 wurde an männlichen Wistar-U-Ratten von etwa 200 g Gewicht ermittelt. Zur Verwendung gelangten ¹⁴C-Imipramin, das in der Äthylenbrücke, und ³H-Thioridazin, das in 5-Stellung (Beilstein-Numerierung) markiert war. Die spezifischen Aktivitäten der markierten Verbindungen betrugen 2,5 μθ/ kg für ¹⁴C-Imipramin und 200 μθ/η^ für ³H-Thioridazin. In vier Versuchsreihen betrugen die Dosen 4 mg/kg ¹⁴C-Imipramin, 4 mg/kg ¹⁴-C-Imipramin

ίο -f 10 mg/kg nicht markiertes Thioridazin, 10 mg/kg ³H-Thioridazin und 10 mg/kg ³H-Thioridazin + 4 mg/ kg nicht markiertes Imipramin. Die Versuchstiere waren eine Nacht nüchtern gehalten worden und erhielten dann die Wirkstoffe in wäßriger Lösung mittels einer Magensonde. Die Organe der 1 Stunde nach der Applikation getöteten Tiere wurden radiometrisch untersucht. Die gefundene Radioaktivität wurde auf unveränderte Wirksubstanz umgerechnet. Die Zahlenangaben in Tabellen 1 und 2 sind Mittelwerte von jeweils drei Versuchstieren.

Tabelle 1

Organ

Blut

Gehirn ,

Herz ,

Hoden

Knochenmark

Leber

Lunge

Lymphknoten .

Milz

Muskulatur ..,
Nebennieren ..

Nieren

Speicheldrüse..
Thyreoidea ...

Organ

γ Imipramin pro g Frischgewebe 1 Stunde nach peroraler Applikation von

4 mg ¹¹C-Imipramin/kg

0,3 0,4 1,3 0,2

1,1 10,8 6,6 0,9 2,2 0,4 2,4 2,8

1,1 0,8

Tabelle 2

4 mg ¹⁴C-Imipramin

+ 10 g Thiorid-

azin/kg

0,7

1,3

2,6

0,6

5,6

15,5

19,0

3,4

11,9

0,7

6,6

9,2

5,4

4,1

Blut

Gehirn

Herz

Hoden

Knochenmark
Leber

Lunge

Lymphknoten .

Milz

Muskulatur ...
Nebennieren ..

Nieren

Speicheldrüsen

Thyreoidea ...

γ Thioridazin pro g Frischgewebe 1 Stunde nach peroraler Applikation von

10 mg ³H-Thioridazin/kg

0,2 0,3 1,0 0,2 1,2 10,1 5,8 1,0 2,1 0,3 3,1 3,0 1,4 1,7

10 mg ^SH-Thiorid-

azin + 4 mg Imi-

pramin/kg

0,4 0,5 2,0 0,3 4,1 16,5 13,0 1,9 4,6 0,6 6,1 4,3 2,6 6,7

Resultat

Aus den Tabellen 1 und 2 geht hervor, daß 1 Stunde nach Applikation in fast allen Organen die Wirkstoffkonzentrationen sowohl an Imipramin als auch an Thioridazin, bei gleichzeitger Applikation zwei- bis dreimal so hoch sind wie nach Applikation von Imipramin bzw. Thioridazin allein.

II. Untersuchung der analgetischen Wirkung der einzelnen Verbindungen und der erfindungsgemäßen Kombinationen

a) untersuchte Verbindungen

1. Thioridazin, im folgenden als Verbindung I bezeichnet,

2. Imipramin, im folgenden als Verbindung II bezeichnet,

3. Kombinationen von Thioridazin und Imipramin (1 : 1- und 2 : 1-Kombinationen)

b) Testmethoden
1. Phenylchinon-Strecktest

Dieser Test wurde durchgeführt gemäß dem Verfahren von E. Siegmund, R. Cadmus und G. F u (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95 [1957] 729).

Die Testverbindung wurde in Gummi arabicum suspendiert und oral jeweils jeder Maus einer Gruppe von 20 Albinomäusen verabreicht. Daraufhin wurde 20 Minuten danach durch intraperitoneale Injizierung von 0,25 ml einer 0,02 %igen Phenylchinon-Suspension in Gummi arabicum eine Schmerzreaktion hervorgerufen. Die Zahl der Tiere, die keine Schmerzreaktion zeigten, wurde im Verlauf der folgenden Zeitintervalle bestimmt: 0 bis 5, 5 bis 10, 10 bis 15, 30 bis 35, 45 bis 50 und 60 bis 65 Minuten nach der Phenylchinonzuführung. Die Tiere, die weniger als zwei Streckbewegungen innerhalb von 5-Minuten-Intervallen ausführten, wurden als frei von Schmerzen betrachtet. Die durchschnittliche Zahl der Tiere, die keine Schmerzreaktion innerhalb 5 bis 35 Minuten zeigten, wurde zur Berechnung der DE 60-Werte (diejenige Dosis, die bei 60 % der Tiere die. Schmerzreaktionen verhindert) zugrunde gelegt.

Die oral verabreichten Dosierungen und die Prozentzahlen der Tiere, die keine Schmerzreaktion innerhalb der angegebenen Zeit zeigten, sind in der folgenden Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3

	Dosierung	% der Tiere, die keine
Untersuchte	mg/kg p.o.	Schmerzreaktion
Verbindung		zwischen 5 bis
	20	35 Minuten zeigten
I	50	42
	100	95
	200	97
	50	100
II	75	42
	100	50
	5+5	100
I + 1I	10+10	55
	80

rechnet, und die Werte sind in der Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 4

Untersuchte Verbindung

I+II 1 : !-Kombination)

DE60-Werte in mg/kg,

bezogen auf das

Körpergewicht bei oraler

Verabreichung

32 79 12

2. Heiß-Platten-Test (Hot-Plate-Test)

Dieser Test wurde durchgeführt gemäß der Methode, die beschrieben wird von A. D. Woolfe und G. M c D ο η a 1 d (J. Pharmacol. Exptl. Therap. 80 [1944], 300).
Bei Gruppen von jeweils 20 Albinomäusen wurden

ao Schmerzreaktionen hervorgerufen, indem man die Tiere in ein Gefäß einbrachte, dessen Bodenplatte auf 56⁰C erhitzt war. Die Reaktionszeit, d.h. die Zeit von dem Moment, da die Tiere der Temperatur ausgesetzt waren, bis zum Beobachten der Schmerzreaktion, die sich durch Lecken oder Schütteln der Pfote oder durch Hüpfen zeigte, wurde bestimmt.

Diese Reaktionszeit wurde zweimal vor der Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Die Testverbindung wurde in Traganthsuspension oral über eine Magenröhre jedem Testtier in Dosen verabreicht, die in der Tabelle 5 angegeben sind. Dänach wurde die Reaktionszeit wieder 30, 45, 60, 90 und 120 Minuten nach der Verabreichung bestimmt. Die Tabelle 5 zeigt die mittlere Verlängerung der Reaktionszeit 60 bis 120 Minuten nach der' Verabreichung in Prozent der Reaktionszeit vor der Verabreichung.

	Dosis I	;/kg p.o. II	Tabelle 5
40	100 0 50	0 50 25
45
		Verlängerung der Reaktionszeit 60 bis 120 Minuten nach der Verabreichung
	41% 18°/o 68%

Aus den obigen Ergebnissen wurde die DE60 auf Schleicher & Schüll-Wahrscheinlichkeitspapier be-

3. Schwanz-Zuck-Test (Tail-flick-Test)

Diese Untersuchung wurde durchgeführt an weißen Mäusen gemäß dem Verfahren von F. Gross (HeIv. Physiol. Pharmac. Acta 5 [1947] C 31) mit Verwendung der Vorrichtung gemäß F r i e b e 1 und R e i c h 1 e (Arch. exp. Path, und Pharmakol. 226 [1955], 551).

Die verwendete Vorrichtung umfaßte eine elektrisch geheizte Lampe, die im Brennpunkt eines semielliptischen konkaven Metallspiegels angebracht war. Unter dem Spiegel waren auf einem Drehtisch zehn kleine Plexiglaskäfige angebracht, die jeweils eine weiße Maus derart gefangen hielten, daß der Mäuseschwanz in einer kleinen Kerbe auf einer Plexiglasplatte ausgetreckt lag. Die Drehscheibe konnte gedreht werden, so daß die Mäuseschwänze nacheinander in den zweiten Brennpunkt des elliptischen Spiegels eingebracht werden konnten. In den Schwänzen konnte durch die konvergente Hitzestrahlung des Spiegels eine Schmerzreaktion hervorgerufen werden,

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und die Zeit von dem Moment, da die Hitze den Mäuseschwanz erreicht hatte, zu dem Moment, da die Maus mit dem Schwanz zuckt, wurde bestimmt.

Der Test wurde wie folgt durchgeführt: Zwei Reihen von zehn weißen Mäusen wurden jeweils zweimal 30 und 15 Minuten vor der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung getestet, und die normalen Reaktionszeiten für jede Maus wurden bestimmt.

Die Testverbindung wurde oral in Gummi arabicum-Suspension verabreicht, und die Reaktionszeiten wurden 30, 45, 60, 90 und 120 Minuten nach der Verabreichung bestimmt.

Die mittleren Reaktionszeiten, die 30 und 15 Minuten vor der Verabreichung und 60 bis 120 Minuten nach der Verabreichung bestimmt wurden, wurden verglichen, und die Reaktionszeit wurde in Prozentzahlen berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 6 angegeben.

Tabelle 6

Dosis mg/kg p.o.
I I II

100

50

100
50

Verlängerung der Reaktionszeit
nach 120 Minuten

durch Schreien, Rückwärtsbeugen und Beißen in die Zangen. Die Verbindung wurde oral in Form einer Suspension mit Gummi arabicum an Gruppen von 20 Mäusen verabreicht, die eine positive Schmerzreaktion vor der Verabreichung zeigten. Die Verbindung ließ man 30 Minuten einwirken, und danach wurde die Schmerzreaktion wieder alle 15 Minuten bestimmt.
Tiere, die unter Schreien, Zurückbiegen und Beißen

ίο reagierten, wurden¹ als Tiere betrachtet, die eine positive Schmerzreaktion zeigten, wogegen Tiere, die lediglich sich nach hinten beugten, als Tiere bezeichnet wurden, die eine halb positive Schmerzreaktion zeigten. Tiere, die keine der beschriebenen Schmerzreaktionen zeigten, wurden als frei von Schmerz bezeichnet.

Die Ergebnisse (vgl. Tabelle 7) sind in Prozentteilen der Tiere ausgedrückt, die keine Schmerzreaktion im Verlaufe von 60 Minuten nach der ersten Schmerzreaktionsbestimmung zeigten.

Tabelle 7

+13%
+13%
+50%

Dosis mg/kg p.o.
I I II

4. Druckschmerz-Test

Diese Untersuchung wurde durchgeführt gemäß der Methode von H a f f η e r (Deutsche Med. Wschr. 24 [1929], 731).

Bei weißen Mäusen beiderlei Geschlechts wurde eine Schmerzreaktion hervorgerufen, indem man einen Druck (3 kg) mit Hilfe von Zangen auf einer Oberfläche von etwa 0,5 cm² der Schwanzwurzel ausübte. Eine positive Schmerzreaktion war angedeutet

200

100

100
50

Maximale % der Tiere, die keine
Schmerzreaktion innerhalb
1 Stunde zeigten

25
15
80

Resultat

Aus den Ergebnissen der obigen Untersuchungen, die in den Tabellen zusammengefaßt sind, zeigt sich, daß die Kombination von Thioridazin und Imipramin einen analgetischen Effekt hat, der beträchtlich größer ist als der analgetische Effekt, der durch die einzeln verabreichten Bestandteile hervorgerufen wird.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Antidepressives Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt von

   a) 1 Gewichtsteil Thioridazin oder einem Säureadditionssalz davon und

   b) 0,4 bis 1 Gewichtsteil Imipramin, Desipramin oder einem Säureadditionssalz davon.

   Die vorliegende Erfindung betrifft antidepressive Mittel, die a) Thioridazin und b) Imipramin oder Desipramin bzw. deren Salze enthalten, welche zur Verabreichung an Geisteskranken geeignet sind, insbesondere an Psychotiker und an Patienten, die an psychosomatischen Störungen leiden.

   Es ist allgemein bekannt, daß die Entwicklung psychotröper Heilmittel während des vergangenen Jahrzehnts die Eingliederung von Geisteskranken in das normale Leben ermöglicht hat, die sonst einen verlängerten oder wiederholten Krankenhausaufenthalt benötigt hätten.

   Viele dieser Patienten benötigen nach anfänglicher Genesung oder Entlassung aus dem Krankenhaus eine medikamentöse Erhaltungstherapie, um einen Rückfall zu vermeiden. Die Symptomenkomplexe der Psychosen und der psychosomatischen Störungen umfassen oft eine Mischung von Symptomen der Angst- und Spannungszustände und von depressiven Krankheitszeichen. In den letzten Jahren hat sich ergeben, daß die Symptomatologie solcher Krankheiten klinisch nicht scharf abgegrenzt ist und daß die Symptome der ängstlichen Spannung und der Depression zusammen mit Erregung, Melancholie, Apathie und psychosomatischen Symptomen, welche psychophysiologische Reaktionen und körperliche Schmerzzustände einschließen, auftreten können. Solch verschiedenartige Symptomatik tritt z. B. auf bei agitierten Depressionen und bei der depressiven Schizophrenie sowie auch in anderen diagnostischen Kategorien. Zur Verbesserung dieser komplexen Symptomatik benötigt man psychotrope Präparate, die in einem weiten Bereich von Geisteskrankheiten und gegen divergente Symptome wirksam sind. Zudem ist es wünschenswert, daß solche Präparate rasch wirken zur prompten Behebung aller sichtbaren sowie der larvierten oder subklinischen Symptome, die dann in Erscheinung treten können, wenn das augenscheinliche Symptom erfolgreich geheilt wurde.

   Die erfindungsgemäßen antidepressiven Mittel sind nun gekennzeichnet durch einen Gehalt von

   a) 1 Gewichtsteil Thioridazin oder einem Säureadditionssalz davon und

   b) 0,4 bis 1 Gewichtsteil Imipramin, Desipramin oder einem Säureadditionssalz davon.

   Besonders vorteilhaft liegen Imipramin oder Desipramin in Form ihrer Säureadditionssalze mit Embonsäure oder mit Salzsäure vor.

   Diese Mittel sind auch bei Vorliegen divergenter Symptomatik von therapeutischem Nutzen.

   Pharmakologische Experimente haben gezeigl, daß die erfindungsgemäßen Kombinationen über ihre individuellen Wirkstoff komponenten hinaus die folgenden vorteilhaften Eigenschaften besitzen:

   a) schnellere Absorption,

   b) eine auf das Doppelte erhöhte Wirkstoffkonzentration in den Erfolgsorganen,

   c) eine raschere Erzielung der maximalen Wirkstoffkonzentration.