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Verfahren zur Herstellung eines corticosteroid-und thiaminhaltigen Arzneimittels
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe neuer, therapeutischer Gemische, die gegenüber ihren einzeln bekannten und verwendeten Bestandteilen neuartige und unerwartet günstige
Wirkungen ausüben. Allgemein betrachtet, können diese Gemische als Kombinationen mindestens eines
Corticosteroids mit mindestens einem Thiaminderivat bezeichnet werden.
Unter"Corticosteroiden"versteht man die Derivate des Cortisons, wie Cortison als solches, das
Hydrocortison, 6-Cortison oder Prednison, 6-Hydrocortison oder Prednisolon sowie deren Derivate z. B. die fluorierten Cortisonderivate, gleichgültig, ob es sich dabei um Verbindungen natürlichen oder synthetischen Ursprungs handelt.
Unter"Thiaminderivate"fallen Thiamin als solches, Thiaminchlorhydrat. Diacetylthiamin bzw. analoge Thiaminderivate mit offenem Thiazolring.
Der Einfachheit halber wird in der nachfolgenden Beschreibung Bezug auf das Cortison und das Thiamin genommen, doch gehören natürlich auch die Kombinationen anderer Cortisonderivate mit andern Thiaminderivaten zum Schutzumfange der Erfindung, da die Erfahrung gezeigt hat, dass Art und Ausmass der durch die Kombination dieser Derivate hervorgerufenen Wirkungen bei den entsprechenden Kombinationen aller übrigen Derivate in derselben Grössenordnung liegen.
Die Einzelwirkungen des Cortisons und des Thiamins sind gut bekannt und die genannten Verbindungen haben bereits ein weites Verwendungsgebiet gefunden.
Jedoch werden die unbestreitbar vorteilhaften Wirkungen des Cortisons bei seiner Verabreichung stets von Sekundärerscheinungen begleitet, deren Natur und Mechanismus noch recht unbekannt sind, die sich aber insgesamt durch Astenie und Müdigkeit des Kranken, durch nervöse Störungen, wie Schlaflosigkeit und sogar durch Muskelschwund kundtun.
Im Laufe von klinischen Untersuchungen an einer beachtlichen Zahl mit Cortison (und seinen Derivaten) behandelter Kranker hat man die überraschende Beobachtung gemacht, dass die Kombination des Cortisons mit Thiamin (oder einem Thiaminderivat) eine Besserung des allgemeinen Zustandes und des Befindens des Kranken bewirkt, wobei sich diese Besserung im wesentlichen auf das Gefühl körperlicher Schwäche und auf die geringere Widerstandskraft gegenüber Anstrengungen, die beide weitgehend verschwinden, auswirkt.
Eine solche Besserung kann natürlich nur subjektiv empfunden werden, und es erwies sich daher als angebracht, ihr Ausmass durch quantitative pharmakologische Untersuchungen zu prüfen. Wie nachstehend näher ausgeführt, haben diese Untersuchungen die oben genannten klinischen Feststellungen vollauf bestätigt.
Gegenstand der Erfindung sind also Kombinationen von mindestens einem Cortisonderivat und mindestens einem Thiaminderivat als Arzneimittel für Anwendungsgebiete, für die Cortison und seine Derivate allgemein indiziert sind. Diese neuen Kombinationen zeichnen sich dadurch aus, dass sie die
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Sekundärerscheinungen des Cortisons, nämlich die Körperschwäche und den Sauerstoffmangel ausschal- ten. Die Mengenverhältnisse, in denen die einzelnen Bestandteile dieser Kombinationen dabei zu ver- wenden sind, können innerhalb sehr weiter Grenzen schwanken. So hat man festgestellt, dass eine
Kombination aus 20 mg Thiamin und 100 mg Steroid günstige Wirkungen ausübt ; ebenso kann man
Kombinationen aus 5 mg Steroid und 250 mg Thiamin in Betracht ziehen.
Das ergibt also ein Mengen- verhältnis von 5 : 1 bis 1 : 50. Vorzugsweise verwendet man aber in der Praxis 1 Gew.-Teil Steroid auf
5 Gew.-Teile Thiamin, z. B. 10 mg Cortison auf 50 mg Thiamin. Diese Mengenverhältnisse sind als für den Menschen bestimmte tägliche Dosen zu verstehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines corticosteroid-undthiaminhaltigen Arznei- mittels ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man ein Corticosteroid, insbesondere Cortison, Hydro- cortison, Prednison, Prednisolon oder ein fluoriertes Cortisonderivat zusammen mit Thiaminchlorhydrat oder Diacetylthiamin bzw. analogen Thiaminderivaten mit offenem Thiazolring im Gewichtsverhältnis 1 : 1-1 : 5 unter Verwendung eines gemeinsamen Lösungsmittels, z. B. Wasser, oder eines niederen ali- phatischen Alkohols, wie Methanol, unter Rückflussbedingungen miteinander umsetzt.
Nachstehend werden nun die Bedingungen und Ergebnisse von an Tieren durchgeführten Versuchen beschrieben, die in quantitativer Hinsicht die klinischen Beobachtungen, auf denen die Erfindung basiert, bestätigten.
Diese Versuche betrafen :
1. Den Nachweis dafür, dass beim Tier durch die Corticosteroide eine den Körper schwächende, messbare Wirkung eintritt, dass aber dann bei diesen Tieren die Widerstandskraft gegen Ermüdungs- erscheinungen durch die Hinzunahme eines Thiaminderivats zu dem Corticosteroid erhöht wird.
2. Den Nachweis dafür, dass bei dem mit Corticosteroiden behandelten Tier die Sauerstoffzuführung zum Herzmuskel unzureichend ist ; dies wurde numerisch durch Erhöhung der Empfindlichkeit gegenüber digitalishaitigen Arzneimitteln, d. h. durch die Verringerung der tödlichen Dosis dieser Alcaloide, dann durch die Beobachtung des Eintrittes einer wieder normalen Empfindlichkeit infolge der Zugabe eines Thiaminderivats zu dem Corticosteroid ermittelt.
3. Den Sauerstoffverbrauch von Organen mit Cortison allein bzw. mit der Cortison-Thiamin-Kombination behandelter Tiere ; eine solche Messung des Sauerstoffverbrauches zeigte ; dass durch Cortison derselbe verringert wird, während die Cortison-Thiamin-Kombination die Gewebeatmung wieder normalisiert.
1. Die Auswirkung der Corticosteroid-Thiaminderivat-Kombination auf den bei der Ratte durchgeführten Schwimmtest :
Bekanntlich wird durch die Verabreichung einer einmaligen Dosis von Corticosteroid die Widerstandsfähigkeit der Muskeln gegen Anstrengungen erhöht. Doch wird durch eine Nebennierenresektion dieser Widerstand der Muskeln unwirksam. Im vorliegenden Falle sollte gezeigt werden, wie sich die Wiederholung der Corticoid-Verabreichung bei einem normalen Tier auf dessen Muskelwiderstand auswirkt. Unter"Muskelwiderstand"versteht man die Dauer einer Anstrengung, die ein bestimmtes Lebewesen für eine Arbeit (Drehkäfig, Schwimmen) aufbringt, nicht aber das Auftreten von Ermüdungserscheinungen an einem Skelettmuskel, da die Wirkung des Cortisons unter diesen Bedingungen nicht in Erscheinung tritt.
Die vorliegende Untersuchung geht auf die Arbeiten von Ingle und de Ratsinmanga zurück und bestand darin, dass man den Schwimmtest unter folgenden Bedingungen durchführte :
Der Versuch wurde an männlichen Wister-Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 200 g durchgeführt. Der Schwimmtest erfolgte in einem Behälter von einer Länge von 1, 30 m, einer Breite von 0, 60 m und einer Tiefe von 0, 80 m, wobei die Wasseroberfläche durch Pressluft bewegt wurde, so dass sich die Tiere nur unter Bewegen an der Oberfläche halten konnten. Auf dem Tier wurde ein Gewicht von 50/0 seines Körpergewichtes befestigt. Die Temperatur des Wassers betrug 180 C, was für die Erzielung einer guten Leistung ungünstig ist, da sich die Schwimmzeit proportional zur Wassertemperatur verhält (J. Leblanc, Proc. Soc. Ext. Biol.
Med. 1958-98).
Die Tiere wurden in drei Gruppen eingeteilt :
1. Gruppe = Kontrollratten mit normaler Ernährung ohne Behandlung.
2. Gruppe = Ratten, die während einer Woche auf intramuskulösem Wege mit Corticosteroiddosen von 1 bis 5 mg/kg behandelt wurden.
3. Gruppe = Ratten, die unter den Bedingungen der 2. Gruppe behandelt wurden und ausserdem auf oralem Wege tägliche Thiaminderivatdosen (Thiaminchlorhydrat) von 5 bis 25 mg/kg (ausgedrückt als Thiamin) erhielten.
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Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt :
Die Schwimmzeit jedes Tieres wird ermittelt, und die abweichenden Tiere werden entfernt. Eine
Ruhepause von mehreren Tagen gestattet den Tieren, sich einerseits von der ersten Anstrengung wieder zu erholen und anderseits den Einfluss des Trainings auszuschalten.
Nach einer Behandlung von 8 Tagen unter obigen Bedingungen wird der Schwimmtest durchge- führt, und es werden die Ergebnisse beobachtet, die man bei den beiden Massnahmen in den drei Grup- pen erhält.
Diese Ergebnisse lauten :
1. Gruppe- (normale Kontrolltiere) - durchschnittliche Schwimmzeit von 24 Tieren am ersten Tage :
14 : k 6 min - durchschnittliche Schwimmzeit von 8 Tieren acht Tage später : 15, 30 : ! : 5, 10 min.
2. Gruppe- (nur mit Corticoid behandelte Tiere) : - durchschnittliche Schwimmzeit nach 8-tägiger Behandlung : die Abnahme verhält sich zwar nicht genau proportional zu den verabreichten Dosen, ist aber dennoch maximal bei den stärksten Dosen an Corticoiden. Sie beträgt im
Durchschnitt 4, 25 : ! : 8, 10 gemessen an sechs Ratten. Gleichzeitig beobachtet man eine viel stärkere Abweichung als bei den Kontrolltieren.
3. Gruppe- (mit Corticoid und Thiamin behandelte Tiere) : - durchschnittliche Schwimmzeit nach 8-tägiger Behandlung :
11, 05min 3, 50-
Ausser einer sehr starken Wert erhöhung stellt man im Schwimmtest einheitlichere
Ergebnisse fest.
Bedenkt man, dass die Thiaminderivate keinen Einfluss auf den Leistungsgrad ausüben, wenn sie normalen Tieren verabreicht werden (Molitor H. Fed. Proced. [1942] - I -3), so handelt es sich hier um einen Antagonismus zwischen den Thiaminderivaten und der sich aus einer längeren Corticosteroid-
Verabreichung ergebenden Wirkung.
Diese Wirkung kann nicht mit der einer Stillegung der Nebenniere durch die von aussen stammende
Beigabe von Corticoid gleichgesetzt werden, denn das zugeführte Corticoid müsste, wie bei einem Tier mit Nebennierenresektion, die Leistung im Vergleich zu dem Kontrolltier erhöhen. Es handelt sich hier auch nicht um die Resultate zweier entgegengesetzter Wirkungen (die eine durch Abnahme der Wider- standskraft gegenüber einer Anstrengung, hervorgerufen durch das Cortison ; die andere, eine Steigerung, ausgelöst durch die Thiaminderivate), denn das Thiamin als solches erhöht nicht die Widerstandskraft gegenüber einer Anstrengung. Das Verhalten der mit der neuen Kombination behandelten Tiere weicht von dem der mit dem einen oder dem andern ihrer Bestandteile behandelten Tiere ab.
2. Untersuchung der Wirkung der Corticosteroid-Thiaminderivat-Kombination auf die Herz- muskeltätigkeit :
Diese Untersuchung stützt sich auf die doppelte Feststellung, dass das sauerstoffarme und ischämische
Herz gegenüber der Wirkung von Digitalis-Arzneimitteln (Loubatieres, Ther. [1953] - XVIII) besonders empfindlich ist und dass anderseits ein solches schwaches Herz diese Digitalis-Arzneimitteln besonders gut festhält.
Misst man die Wirkung eines mit den richtigen Mengen an Digitalisstoffen versetzten Präparates (Auftreten anomaler elektrocardiographischer Zeichen, Messung der tödlichenDosis nach den klassischen
Verfahrensweisen) so wird es dadurch möglich, zwei verschiedene Gruppen Tiere auf die Intensität ihrer
Herzmuskeltätigkeit durch vergleichsweise Messung zu prüfen.
Diese Auswertung der Empfindlichkeit gegenüber Digitalis-Arzneimitteln wurde wie folgt durch- geführt :
Versuchstiere : männliche und weibliche (in jeder Gruppe zu gleicher Anzahl verteilt) Meerschweinchen mit einem Gewicht von 250 und 350 g. Anästhesie mit Äthylurethan (1 g/kg IP) nach Induktion durch ein Barbitursäurepräparat mit schwacher Wirkungsdauer. Einsetzen einer Kanüle in die Halsader. Anlegen der Elektroden andie vier Beine, um das Elektrocardiogramm (Typ Racia) aufzuzeichnen. Beginn der Aufzeichnung : 45 min nach der Anästhesierung.
Nach Feststellung des Kontroll-Elektrocardiogramms am normalen, nichtbehandelten Tier wird eine stetige Perfusion (Braun'scher Perfusionsapparat) einer Lösung von natürlichem Digitalin in einer
Verdünnung von 1/5000 mit einer Geschwindigkeit von 0, 2 cm3/min, d. h. 40 y Digital/min in Gang
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gesetzt. Aufnahme eines Elektrocardiogramms bis zum Tode des Tieres ; die Perfusion wird bis zum Tode fortgesetzt, wobei das letzte elektrocardiographische Zeichen der Herztätigkeit als Kriterium des Todes anzusehen ist.
Es wurden drei Gruppen von Tieren untersucht :
Gruppe a) : normale Kontrolltiere, an denen die verwendete Digitallösung nach standartisiertem
Verfahren (La Barre. Arch. Int. Pharm. [1948] - 56) auf den richtigen Verdünnungsgrad eingestellt wurde.
Gruppe b) : intramuskular mit Corticoiden behandelte Tiere, wobei die Dosierungen zwischen 1 und
10 mg/kg schwankten.
Gruppe c) : in der gleichen Weise wie in Gruppe b) mit mit Corticoiden behandelte Tiere, die aber ausserdem noch 10 - 25 mg/kg eines Thiaminderivats erhielten.
Es wurden folgende Ergebnisse erzielt :
Gruppe a), Kontrolltiere : Tödliche Digitalindosis =2, 35 17 mg/kg ; Gruppe b), mitCorticoidenbehandelteTiere ; TodlicheDigitalindosis=l, 50 21-1, 72 j : 13 mg/kg, je nach den verwendeten Corticoiddosen.
Gruppe c), mit der Corticoid-Thiaminderivat-Kombination behandelte Tiere : tödliche Digitalin- dosis = 1, 82 21-2, 05 i 11 mg/kg, je nach den verwendeten Dosen.
Es ist sicher, dass infolge der bekannten Veränderlichkeit im Auftreten der elektrocardiographischen
Zeichen keine wirklich quantitative Untersuchung der betreffenden Erscheinung vorgenommen werden kann. Doch ist es auf Grund der Stetigkeit der toxischen Digitalindosen (unter vorher bestimmten Bedingungen) möglich, die Bedeutung der festgestellten Veränderungen abzumessen.
Angesichts der Tatsache, dass die Empfindlichkeit des Herzens von seinem "Schwäche"-Zustand (Sauerstoffmangel oder Ischämie) abhängt, ist festzustellen, dass eine langandauernde Behandlung mit Cortison oder Corticoidderivaten diese Empfindlichkeit erhöht, wobei diese Erhöhung durch die Verwendung der Cortison-Thiamin-Kombination vermindert wird.
Eine weitere Untersuchung galt den elektrocardiographischen Störungen, wobei man sich auf die beiden Zeichen der Toxizität des Digitalins stützte, das den Herzschwächezustand hervorruft. Bei diesen beiden Zeichen handelt es sich um die Veränderung der T-Welle (Umkehrung), und die Arhythmie.
Man hat diese Untersuchung an nichtanästhesierten Hunden vorgenommen, die in Form einer Perfusion auf venösem Wege Digitalin und Ouabain (C,H 0) erhielten.
Nur die klaren cardiographischen Zeichen (Umkehrung der T-Welle und Arhythmie) wurden berücksichtigt. Die Untersuchung wurde an 13 Hunden durchgeführt, wobei die einen als Kontrolltiere dienten, andere mit Cortison und eine dritte Gruppe mit der Cortison-Thiaminderivat-Kombination behandelt worden waren.
Dabei konnte eine bestimmte Zahl von Tieren gleichzeitig als Kontrolltier dienen, da die verschiedenen Verabreichungen von Digitalispräparaten in mehrtägigem Abstand erfolgten.
Es wurden folgende Kontrollergebnisse erzielt :
Mindestdosen riefen elektrocardiographische Störungen hervor :
Ouabain 0, 75-1, 25mg/kg
Digitalin 1, 53-3 mg/kg.
Bei den nur mit Cortison behandelten Tieren betrugen die höchsten Dosen :
Ouabain 0, 52-0, 95 mg/kg
Digitalin 1, 10-2, 30 mg/kg.
Bei den mit der Cortison-Thiamin-Kombination behandelten Tieren gelangte man zu folgenden Werten :
Ouabain 0, 72-1, 17
Digitalin 1, 20-2, 80.
Es ist festzustellen, dass sämtliche Schwankungen im gleichen Sinne erfolgen. Wie bereits erwähnt, ist nach diesem Verfahren keine quantitative Auswertung möglich ; bedenkt man aber, dass sich die Empfindlichkeit gegenüber Digitalispräparaten weitgehend proportional zur funktionellen Integrität des Herzens verhält, so lässt sich aus diesem experimentellen Tatsachenmaterial schliessen, dass diese funktionelle Integrität durch die Verabreichung von Corticoiden gestört, aber dadurch bewahrt wird, dass man die Corticoide mit Thiaminderivaten kombiniert.
3. Untersuchung der Wirkung der Cortison-Thiamin-Kombination auf die Gewebeatmung :
Zu diesem Zwecke hat man den Sauerstoffverbrauch von Organen von nur mit Cortison behandelten Tieren mit demjenigen der Tiere verglichen, die mit der Cortison-Thiamin-Kombination behandelt wurden.
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EMI5.1
<tb>
<tb>
Sauerstoffverbrauch <SEP> in <SEP> 120 <SEP> min
<tb> (Durchschnitt <SEP> aus <SEP> 25 <SEP> Fällen)
<tb> Nur <SEP> mit <SEP> Cortison <SEP> Mit <SEP> Cortison <SEP> plus <SEP> Prozentuale
<tb> Organ <SEP> behandelte <SEP> Tiere <SEP> Thiamin <SEP> behandelte <SEP> Tiere <SEP> Erhöhung
<tb> Leber <SEP> 65, <SEP> 1 <SEP> 118,5 <SEP> 45
<tb> Gehirn <SEP> 126 <SEP> 223 <SEP> 43 <SEP>
<tb>
EMI5.2
EMI5.3
<tb>
<tb> Gruppe <SEP> Milz <SEP> Thymus <SEP> Niere <SEP> Muskel <SEP> Nebenniere <SEP> Leber
<tb> 2. <SEP> Wo. <SEP> 3. <SEP> Wo. <SEP> 2. <SEP> Wo. <SEP> 3. <SEP> Wo. <SEP> 2. <SEP> Wo. <SEP> 3. <SEP> Wo. <SEP> 2. <SEP> Wo. <SEP> 3. <SEP> Wo. <SEP> 2. <SEP> Wo. <SEP> 3. <SEP> Wo. <SEP> 2. <SEP> Wo. <SEP> 3. <SEP> Wo. <SEP>
<tb>
Kontrolltiere <SEP> 608 <SEP> 960 <SEP> 185 <SEP> 294 <SEP> 836 <SEP> 1200 <SEP> 1000 <SEP> 1394 <SEP> 21 <SEP> 27, <SEP> 5 <SEP> 4170 <SEP> 6850
<tb> HC <SEP> 375 <SEP> 340 <SEP> 117 <SEP> 35 <SEP> 1145 <SEP> 1200 <SEP> 1056 <SEP> 1080 <SEP> 8 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 5078 <SEP> 4620
<tb> HC+DAT <SEP> 465 <SEP> 408 <SEP> 121 <SEP> 92 <SEP> 1190 <SEP> 1110 <SEP> 1090 <SEP> 969 <SEP> 14, <SEP> 5 <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> 5640 <SEP> 4920 <SEP>
<tb>
HC = Hydrocortison
DAT = Diacetylthiamin
Aus den obigen Ergebnissen ist zu ersehen, dass der Schutz gegen eine allgemeine Abmagerung, die durch die Verabreichung von Hydrocortison hervorgerufen wird und als einer der wesentlichen Nachteile
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des Hydrocortisons gilt, in sehr grossem Masse durch das Diacetylthiamin behoben wird, u. zw. in spezifischer Weise zugunsten bestimmter Organe ;
so ist dieser Schutz sehr wichtig für die Nebennieren, dem Thymus und die Milz, während er für die Muskel als solche weniger feststellbar ist.
3. Azoturie.
Es ist bekannt, dass Azoturie ein ernsthafter Nachteil der Hydrocortison-Verabreichung ist. In der nachstehenden Tabelle wird gezeigt, inwieweit das Diacetylthiamin gegen diesen Nachteil Schutz gewährt.
EMI6.1
<tb>
<tb>
Stickstoffmengen <SEP> in <SEP> den <SEP> Urinproben
<tb> (mg/kg/24 <SEP> h)
<tb> Gruppe <SEP> 1. <SEP> Woche <SEP> 2. <SEP> Woche <SEP> 3. <SEP> Woche <SEP> 4. <SEP> Woche
<tb> Kontrolltiere <SEP> 488 <SEP> 560 <SEP> 532 <SEP> 490
<tb> HC <SEP> 485 <SEP> 663 <SEP> 669 <SEP> 730
<tb> HC <SEP> + <SEP> DAT <SEP> 568 <SEP> 842 <SEP> 667 <SEP> 558 <SEP>
<tb>
Wie aus obigen Werten zu ersehen ist, vermindert sich die starke Erhöhung der Stickstoff-Ausscheidung gegen die dritte und vierte Woche bei den mit Diacetylthiamin behandelten Ratten.
Schliesslich haben die Versuche noch gezeigt, dass die Erhöhung des Brenztraubensäurespiegels im Blut, der bei der Verabreichung von Hydrocortison leicht ein gefährliches Ausmass annimmt, durch die Beigabe von Diacetylthiamin auf einer zulässigen Grenze gehalten wird. So beobachtet man bei den mit einer täglichen Cortisondosis von 5 mg behandelten Tieren folgende Veränderungen :
EMI6.2
EMI6.3
<tb>
<tb> Tag <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 15 <SEP> 20 <SEP> 24 <SEP> 29 <SEP>
<tb> Cortison <SEP> 1,39 <SEP> 2,98 <SEP> 3,63 <SEP> 4,69 <SEP> 5, <SEP> 13 <SEP> 5,09 <SEP> 4,50
<tb> DAT <SEP> 1,67 <SEP> 2, <SEP> 40 <SEP> 2, <SEP> 65 <SEP> 3, <SEP> 33 <SEP> 3, <SEP> 25 <SEP> 3,07 <SEP> 2,67
<tb>
Obgleich alle vorgenannten Ergebnisse und insbesondere die Gewichtsvergleiche isolierter Organe nur an Tieren entwickelt werden können, ist es angebracht, in diesem Zusammenhang darauf hinzuweisen, dass die seit zwei Jahren an mehr als 500 Kranken gemachten klinischen Beobachtungen alle darin übereinstimmen, dass in weitaus den meisten Fällen (60-80o) die vorstehend aufgeführten schweren Nachteile einer Verabreichung der verschiedenen Cortisonderivate, insbesondere diejenigen Nachteile, die sich als Stoffwechselstörung und,
allgemeiner, als Ernährungsstörung auswirken, bedeutend verringert werden.
In dieser Hinsicht war es sogar möglich, klinisch eine bestimmte Überlegenheit gewisser Thiaminderivate gegenüber andern festzustellen. So lassen sich diese Derivate in vier Gruppen einteilen :
1. Das Vitamin BI und alle seine Salze einschliesslich Benzoat und Phosphat.
2. Die Ester des Vitamins Bl, z. B. das Monophosphorylthiamin.
3. und 4. Offenes, in diesem Zustand durch eine R-S-S- (Dithioalkylthiamin)-Gruppe oder durch den Rest-SCOR (wobei die primäre Alkoholgruppe auch verestert sein kann, u. zw. durch das gleiche oder ein anderes Alkyl), blockiertes Thiaminmolekül.
Die Derivate der Gruppen 3 und 4 haben sich als die zweckmässigeren erwiesen. Diese Einstufung stützt sich auf Beobachtungen, die nach den gleichen Verfahren gemacht wurden, so dass ein Vergleich der relativen Wirksamkeit der Derivate der verschiedenen, oben aufgeführten Gruppen gerechtfertigt erscheint. Die Erfindung umfasst jedoch die Thiaminderivate aller vier Kategorien, da die einen und die andern, allerdings bis zu einem verschiedenen Grade, einen Schutz gleicher Art gegen die unerwünschten Sekundärwirkungen des Cortisons und seiner Derivate gewähren.