DE69127285T2 - Verwendung von verbindungen zur behandlung von altersbedingtem gedächtnisschwund und anderen kognitiven störungen - Google Patents
Verwendung von verbindungen zur behandlung von altersbedingtem gedächtnisschwund und anderen kognitiven störungenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Gruppe bestimmter α&sub2;-Rezeptor-Antagonisten bei der Herstellung eines Medikaments für die Verwendung bei der Behandlung von altersbedingtem Gedächtnisschwund und anderen kognitiven Störungen, insbesondere der Alzheimer'schen Krankheit.
- Die aktiven Verbindungen der Erfindung sind Imidazolderivate, welche potente und selektive α&sub2;-Rezeptor-Antagonisten sind und die folgende allgemeine Formel besitzen:
- wobei
- X gleich -CH&sub2;- oder - - ist;
- R&sub1; gleich H, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Benzyl ist, welches unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, welche unabhängig C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy sind, substituiert ist;
- R&sub2; gleich H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkenyl, OH oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy ist;
- R&sub3; gleich H, CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub3;, OCH&sub3; oder Hal ist;
- R&sub4; gleich H, CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub3;, OCH&sub3; oder Hal ist, und wobei Hal gleich Halogen wie F, Cl, Br oder I ist,
- unter der Voraussetzung, daß wenn R&sub2; gleich OH oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy ist, X dann nicht CO sein kann,
- und deren nichttoxische pharmazeutisch akzeptable Salze.
- Die Verbindungen der Formel (I) bilden Säureadditionssalze mit sowohl organischen als auch anorganischen Salzen.
- Sie können somit viele pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze wie zum Beispiel Chloride, Bromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, Formiate, Tartrate, Maleate, Citrate, Benzoate, Salicylate, Ascorbate und dergleichen bilden.
- Bestimmte Mitglieder der oben erwähnten Verbindungen wurden früher, z.B. in EP 183492 und EP 247764, als selektive α&sub2;-Antagonisten offenbart, welche als Antagonisten für Beruhigungsmittel und Schmerzmittel bei der Tierbehandlung wertvoll sind.
- Gemäß dieser Erfindung zeigte sich, daß Verbindungen der Formel (I) wertvolle pharmakologische Aktivitäten besitzen und sie somit als brauchbar bei der Herstellung eines Medikamentes für die Verwendung zur Behandlung von altersbedingtem Gedächtnisschwund und dessen kognitiven Störungen angesehen werden.
- R&sub1; ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. Wenn R&sub1; Benzyl ist, kann es gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, substituiert sein. R&sub2; ist vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy, weiter vorzugsweise Methyl oder Methoxy.
- R&sub3; und R&sub4; sind vorzugsweise H.
- Besonders wertvolle Verbindungen der Formel (I) sind Atipamezol oder 4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H- imidazol, MPV-1260 BI oder 1-Methyl-4-(2-methoxymethyl- 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazol und MPV-1705 AI oder 2-Ethyl-2-(1-ethyl-1H-imidazol-4-yl)-1-indanon.
- Anatomische und elektrophysiologische Eigenschaften von noradrenergen Neuronen, welche aus dem locus coeruleus des Vorderhirns herausragen, legen nahe, daß dieses System eine Rolle bei der selektiven Aufmerksamkeit, dem Lernen und Gedächtnis spielen. Eine Funktionsstörung des noradrenergen Systems, möglicherweise zusammen mit einer Funktionsstörung des cholinergen Systems, kann ebenfalls einigen Aspekten von altersbedingten Wahrnehmungsdefiziten unterliegen.
- Es zeigte sich, daß die Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen, welche durch pharmakologische (z.B. Scopolamin) oder chirurgische Manipulation (Z.B. cholinerge Kern-Basal- Läsion) oder altersbedingt verursacht wurden, mit ausgeprägten Veränderungen in kortikalen EEG-Aufzeichnungen (Zunahme der slow-wave-Aktivität und der Anzahl der Hochspannungsspindeln) einhergehen.
- Es zeigte sich nun, daß das Auftreten von Hochspannungsspindeln bei einer Unterpopulation von alten Ratten, welche im Test auf passive Vermeidung eine beeinträchtigte Gedächtnisleistung aufzeigen, hoch ist. Verbindungen dieser Erfindung waren in der Lage, das Auftreten von Hochspannungsspindeln bei diesen Tieren deutlich zu verringern. Injektionen der Verbindungen vor einem Retentionstest verbesserten auch die passive Vermeidungsleistung.
- Es wurden junge erwachsene (3 Monate) und alte (26 Monate) weibliche Kuo:-Wistar Ratten verwendet.
- Die Vorrichtung der passiven Vermeidung bestand aus einem rechteckigen Plexiglaskasten, welcher durch eine gleitende Guillotinen-Tür in eine dunkle und eine beleuchtete Abteilung unterteilt war. Die dunkle Abteilung besaß einen Metallgitterboden. Es wurden Ratten in die beleuchtete Abteilung gegeben. Nach 60 s öffnete sich eine Tür zu der dunklen Abteilung. 5 s nach dem Betreten der dunklen Seite wurde den Füßen der Ratten ein 1,0 mA Schock verabreicht. Der Schock dauerte an bis die Ratte in die beleuchtete Seite zurückkehrte. Das Training dauerte an bis die Ratte 60 s lang auf der beleuchteten Seite blieb. Während des Trainingsversuchs wurde die mittlere Wartezeit bis zum ersten Eintritt in die dunkle Kammer und die Anzahl der Wiedereintritte aufgezeichnet. Der Test fand 6 Tage später statt. Die Ratte wurde auf die beleuchtete Seite gegeben und die Tür nach 60 s geöffnet. Die Sitzung dauerte an bis die Ratte in die dunkle Seite eintrat oder bis 600 s. Die Wartezeit bis zum Eintritt (Retentionswartezeit) wurde aufgezeichnet.
- Die Tiere wurden mit Chloralhydrat betäubt (350 mg/kg) und in einen stereotaktischen Rahmen gegeben, bei dem der Schneidezahnbalken auf -3,3 mm eingestellt war. Die aktiven Aufzeichnungselektroden (Edelstahlschrauben mit einem Durchmesser von 0,5 mm) waren auf dem Schädel an den folgenden Koordinaten plaziert: ML = 3,0 mm, AP = 2,0 mm und -7,0 mm relativ zum Bregma. Die Referenz- und Erdungselektroden waren in der Mittellinie oberhalb des Cerebellum angeordnet. Die Elektroden und die Anschlußbuchsen waren in Zahnacryl eingebettet. Bevor irgendeine Aufzeichnung durchgeführt wurde, wurde ein Erholungszeitraum von 7 Tagen gewährt.
- Die EEG-Werte von Ratten wurden zwischen 1000 - 1400 h aufgenommen. Man lies die Ratten sich frei in einem Plexiglaskäfig bewegen. Es wurden Proben simultan von Aufzeichnungsstellen am Vorder- und Hinterkopf erhalten. Das Auftreten und die Dauer von Spitzen und wellenförmigen HVS's (Hochspannungsspindeln, Aston-Jones & Bloom (1981a), Journal of Neuroscience, 1, 876 - 886) wurde von Polygraphaufzeichnungen unter Verwendung eines Lineals analysiert. Die Ratten wurden 15 Minuten nach den Salz- oder Atipamezol-Injektionen (3 mg/kg s.c.) aufgezeichnet. In separaten Experimenten wurde MPV-1260 BI (30 mg/kg p.o.) und MPV-1705 AI (6 mg/kg p.o.) oder NaCl verabreicht, und die EEG-Aufzeichnungen wurden 1 und 4 Stunden später aufgenommen.
- Tabelle 1 offenbart den positiven Effekt von Atipamezol auf die passive Vermeidungsleistung (PA-Leistung). Tabelle 2 zeigt auf, daß Atipamezol die durch ein hohes Alter der Ratten verursachten EEG-Veränderungen (Zunahme der Anzahl der HVS's) mildert. Tabelle 3 zeigt auf, daß MPV-1260 BI und MPV-1705 AI denselben Effekt besitzen. Tabelle 1: Retention der inhibierten Vermeidungsaufgabe. Die Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt.
- * p < 0,05, Duncan-Test Tabelle 2: Auswirkung von Atipamezol auf die Anzahl und Dauer (s) der Hochspannungsspindeln (HVS) bei alten und jungen Ratten. Die Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt.
- * p < 0,05 gegen junge Ratten, Duncan-Test
- p < 0,05 gegen HVS-Werte von alten Ratten, aufgezeichnet nach Salzinjektionen, Bewertungstest nach Wilcox. Tabelle 3: Die Auswirkung der α&sub2;-Antagonisten MPV-1260 BI und MPV-1705 AI auf die Anzahl und Dauer der Hochspannungsspindeln bei alten Ratten.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können auf herkömmliche Weise unter Verwendung von einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Arzneimittelträgern zubereitet werden. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch akzeptablen Salze werden vorzugsweise für die orale oder parenterale Verabreichung zubereitet. Die bevorzugte Dosierung liegt im Bereich von 0,1 bis 1 mg/kg/Tag für eine parenterale Verabreichung und von 1 bis 10 mg/kg/Tag für eine orale Verabreichung.
Claims (4)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
wobei
X gleich -CH&sub2;- oder - - ist;
R&sub1; gleich H, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Benzyl ist, welches
unsubstituiert oder mit einem oder mehreren
Substituenten, welche unabhängig C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen oder
C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy sind, substituiert ist;
R&sub2; gleich H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkenyl, OH oder
C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy ist;
R&sub3; gleich H, CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub3;, OCH&sub3; oder Hal ist;
R&sub4; gleich H, CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub3;, OCH&sub3; oder Hal ist, und wobei
Hal gleich Halogen ist,
unter der Voraussetzung, daß wenn R&sub2; gleich OH oder
C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy ist, X dann nicht CO sein kann,
oder eines nichttoxischen pharmazeutisch akzeptablen
Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes für
die Verwendung zur Behandlung von altersbedingtem
Gedächtnisschwund und anderen kognitiven Störungen,
insbesondere der Alzheimer'schen Krankheit.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der
Formel (I) Atipamezol oder deren nichttoxisches
pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der
Formel (I) 1-Methyl-4-(2-methoxymethyl-2,3-dihydro-
1H-inden-2-yl)-1H-imidazol oder deren nichttoxisches
pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz ist.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der
Formel (I) 2-Ethyl-2-(1-ethyl-1H-imidazol-4-yl)-
1-indanon oder deren nichttoxisches pharmazeutisch
akzeptables Säureadditionssalz ist.
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