DE2800954A1 - Derivate des meta-trifluoromethylphenylpiperazins und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents
Derivate des meta-trifluoromethylphenylpiperazins und deren verwendung als arzneimittelInfo
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Description
62 ν :.öaden
JOU 2
METABIO-JOULLIE
MEUDON, Hauts-de-Seine (Frankreich)
Derivate des meta-Trifluaromethylphenylpiperazins und deren
Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate des meta-Trifluoromethylphenylpiperazins
und die therapeutische Anwendung dieser Verbindung, insbesondere im Bereich des zentralen Nervensystems
und im kardiovaskulären Bereich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der Formel
N N R2 (I)
in welcher
R1 ein Wasserstoff- oder Fluoroatom darstellt, und
R2 einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen
Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei jeder dieser Reste eine oder zwei Hydroxy-
oder eine oxogruppe oder gegebenenfalls eine m-Trifluoromethyl-4-piperazin-
oder (Trifluoromethyl-3-fluoro—4-phenyl)-4-piperazinogruppe
trägt mit der Maßgabe, daß R2 dann kein Monohydroxyalkylrest sein soll, wenn R1 ein Wasserstoffatom ist,
einschließlich der Anlagerungssalze dieser Verbindungen mit
pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche, bei denen R1 in der Formel (I) ein Wasserstoffatom und R„ einen der
folgenden Reste darstellt: Dihydroxy-2,3-propyl, Hydroxy-2-cyclohexyl,
Oxo-2-cyclohexyl-methyl, (m-Trifluoromethylphenyl-4-piperazino)-3-hydroxy-2-propyl,
Oxo-2-cyclopentylmethyl,
Hydroxy-2-cyclohexylmethyl, (m-Trifluoromethylphenyl-4-piperazino)
3-oxo-2-propyl oder Oxo -2-cycloheptylmethyl.
und solche Verbindungen, bei denen R1 ein Fluoratom und R2 einen
der folgenden Reste darstellt: Hydroxy-2-äthyl, Oxo-2-cyclohexylmethyl,
£~ (Trifluoromethyl-3-fluoro-4-phenyl)-4-piperazino_7 -3-hydroxy-2-propyl
oder Dihydroxy-2,3-propyl.
809829/0784
Die erfindungsgeraäßen Verbindungen können hergestellt werden
durch umsetzung einer Verbindung mit der Formel
—N NH (II)
in welcher R.. ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt, mit
einem Halogen- oder Epoxi-Derivat des Rests R2, wobei R_ die
oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Derivat R2H und
Formaldehyd, wenn R2 eine Oxogruppe trägt, wobei sich an diese
Umsetzung eine in herkömmlicher Weise durchgeführte Oxidation oder Reduktion anschließen kann.
Die Verbindungen mit der Formel (II) sind bekannt und im Handel erhältlich. Das N-m-Trifluoromethylphenylpiperazin (R1 = H) ist
in der GB-PS 948 767 und das N-(Trifluoromethyl-3-fluoro-4-phenyl-piperazin
ist in der US-PS 3 637 705 beschrieben.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
/_ (m-Trifluoromethylphenyl) -4 | piperazino T - | N-CH | 3-propandiol-1,2 |
N \ |
2-CHOH-CH2OH | ||
CF3 |
Man löst 13,5 g (58,6 mMol) m-Trifluororaethylphenylpiperazin
in einem Gemisch aus 67,5 ml Butanol und 7,5 ml Chlorο-3-propan-
diol-1,2 (90,5 mMol). Man setzt 10,6 g feinpulvriges Natrium-
809829/0784 °Ομγ
c 6
carbonat hinzu und erwärmt unter Rühren für 16 Stunden zum Rückfluß
. Dann kühlt man ab und filtriert die Lösung, worauf man den Rückstand mit heißem Propanol wäscht und die Lösung eindampft.
Der Rückstand wird mit Äther und einer 10%-igen Natriumcarbonat-Lösung
aufgenommen. Man dekantiert, wäscht mit Wasser und dampft ein. Es bleibt ein öl zurück, dessen I.R.-, kernmagnetische
Resonanz- und MassenSpektren mit denen der angenommenen Struktur übereinstimmen.
Das Jodhydrat wird hergestellt, indem konzentrierte Jodwasserstoff
säure zu einer 10%-igen Lösung der Base in Isopropanol gegeben wird. Man filtriert und kristallisiert aus Isopropanol
um. Man erhält 13,9 g (Ausbeute 55%) weiße Kristalle; Schmp.: 156-157° (LJ 1142).
C14H2OF3JN2°2
Berechnet %: C 38,9 H 4,66 N 6,48 I 29,4 Gefunden %: C 38,6 H 4,77 N 6,40 I 29,6
(m-Trifluoromethy!phenyl)-4-piperazino_/r -2-cyclohexanol
Man erwärmt ein Gemisch aus 14 g (60 mMol) m-Trifluoromethylphenylpiperazin
und 5,88 g (6 ml, 60 mMol) Cyclohexanoxid für 4 Stunden auf 145°. Man kühlt ab und chromatographxert an 200 g
Kieselsäure. Nacheinander wird mit Methylenchlorid und Chloroform, das zunehmend mit Methanol angereichert wird, eluiert.
Es scheiden sich 7,9 g (Ausbeute 40%) eines Öls ab, dessen I.Ri-,
kernmagnetische Resonanz und Massen-Spektren mit der angeommenen Struktur übereinstimmen. Die Base wird in Aceton gelöst, und
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es wird nach und nach konzentrierte Salzsäure zugegeben. Man erhält das Dichlorhydrat;
Schmp.: 225-229° (LJ 1143).
Schmp.: 225-229° (LJ 1143).
C17H25CL2F3N2°
Berechnet %: C 50,88 H 6,2 N 6,98 Cl 17,66 Gefunden %: C 50,98 H 6,43 N 7,06 Cl 17,53
j (m-Trifluoromethylphenyl)-4-piperazinV - methyl-2-cyclohexanon
N - CH2-
Man gibt 12,8 g (55,6 mMol) m-Trifluoromethylphenylpiperazin-Bromhydrat
zu 68 ml Äthanol und setzt 2,0 g (66 mMol) Paraformaldehyd und 4,8 g (5,1 ml, 49 mMol) Cyclohexanon unter Rühren zu,
danach 0,025 ml 48%-ige Bromwasserstoffsäure, worauf man zum Rückfluß erwärmt. Die Kristalle lösen sich nach und nach auf. Man
erwärmt 8 Stunden und läßt dann abkühlen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei
man 14,1 g (Ausbeute 70%) des Bromhydrats erhält/ Schmp.: 175-176° (LJ 1144)
18 24 "3 2 | C | 51 | ,22 | H | 6, | 1 | 9 | N | 6 | ,65 | Br | 18 | ,88 |
Berechnet %: | 51 | ,25 | 6, | 1 | 0 | 6 | ,67 | 18 | ,97 | ||||
Gefunden %: | |||||||||||||
Durch Neutralisieren mittels 10%-iger wässriger Natriumcarbonatlösung
in Gegenwart von Benzol erhält man die freie Base in Lösung. Man trocknet und dampft ein. Die I.R.-, kernmagnetischen
Resonanz- und Massen-Spektren stimmen mit der angenommenen Struktur überein.
809829/0784
copy
-* 3
Fumarat (LJ 1151): Schmp. 145
C22H27F3N2O5 | : C 57 | ,89 | H 5 | ,96 | N 6 | ,14 |
Berechnet %: | : 57 | ,67 | 5 | ,87 | 5 | ,98 |
Gefunden %; | ||||||
Beispiel 4 | ||||||
bis Z~ (m-Trifluoromethy!phenyl)-4 piperazino^7 -1,3 propanol-2
CHOH
Man gibt 64 g m-Trifluoromethylphenylpiperazin (0,28 Mol) in einen
auf einem Ölbad erwärmten Kolben. Hierzu gibt man unter Rühren 7,5 ml (0,096 Mol) Epichlorhydrin und erwärmt nach und nach
während einer Stunde bis auf 120°. Während der folgenden 6 Stunden erhöht man zunehmend die Temperatur um 10° pro Stunde, bis die
Temperatur des Ölbads 180° erreicht hat. Auf diese Temperatur erwärmt man noch 4 Stunden und läßt dann abkühlen. Man nimmt
mit Chloroform und 1 N Soda auf, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Man löst das Rohprodukt in Äthanol und setzt konzentrierte
Salzsäure bis zu saurem pH zu. Durch Zugabe von Wasser wird das Chlorhydrat ausgefällt. Man filtriert, kristallisiert
aus einem Gemisch aus 1/3 Äthanol und 2/3 Wasser (Volumen) um und erhält 46,5 g Chlorhydrat-Hemihydrat; Schmp.: 240-245°
(LJ 1145) .
C25H32Cl2F6N4O | C | 1/ | 2 H2O | H | 5 | ,63 | N | 9 | ,22 | Cl | 1 | 1 | ,67 |
Berechnet %: | 49 | ,43 | 5 | ,81 | 9 | ,24 | 1 | 1 | ,64 | ||||
Gefunden %: | 49 | ,70 | |||||||||||
809829/0784
Das Chlorhydrat wird in Chloroform suspendiert, und unter starkem Rühren wird nach und nach 1 N Soda zugesetzt. Wenn alles in
Lösung gegangen ist, wäscht man mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet und dampft ein. Man erhält ein öl, dessen
I.R.-, kernmagnetische Resonanz- und Massen-Spektren mit der angenommenen Struktur vereinbar sind. Das Fumarat-Hemihydrat wird
in Propanol zubereitet (L.J. 1152).
C33H38P6N4°9' | 1 | C | /2 | H2O | H | 5/ | 15 | N | 7 | ,39 |
Berechnet %: | 52 | /31 | 5, | 29 | 7 | ,35 | ||||
Gefunden %: | 52 | /23 | ||||||||
Das Diphosphat wird in Äthanol zubereitet und aus Äthanol umkristallisiert;
Schmp.: 190-192° (LJ 1154).
Schmp.: 190-192° (LJ 1154).
C25H36F6N4°9P2
Berechnet %: C 42,14 H 5,09 N 7,86 P 8,69 Gefunden %: 42,02 5,21 7,99 9,10
C
(m-Trifluoromethy!phenyl)-4-piperazino
J
methyl-2-cyclopentanon
Man löst 12,8 g (55,6 mMol) m-Trifluoromethylphenylpiperazin-Bromhydrat,
2,0 g (66 mMol) Paraformaldehyd und 4,10 g (49 mMol)
Cyclopentanon in 68 ml Äthanol. Man gibt 0,025 ml 48%-ige Bromwasserstoff
säure dazu und erwärmt 16 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man die gebildeten Kristalle ab und
kristallisiert sie aus Isopropanol um, wobei man 12,9 g (Ausbeute 65 %) Bromhydrat erhält; Schmp.: 180-185° (LJ 1160).
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- 40
ft ττ Ό ν" T? U O 17 22 3 2 |
C | 50 | ,13 | H | 5 | ,44 | N | 6 | ,87 |
Berechnet %: | 50 | ,54 | 5 | ,68 | 6 | ,92 | |||
Gefunden %: | |||||||||
Die mit 0,1 N Soda freigesetzte Base wird mit Benzol extrahiert. Nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels sind die I.R.-,
kernmagnetischen Resonanz- und Massen-Spektren in Übereinstimmung mit der angenommenen Struktur.
£~
(m-Trifluoromethylphenyl)-4-piperazino_7 methyl-2-c clohexanol
OH N N CH0
Man löst 11,0 g JT" (m-Trifluormethylphenyl)-4-piperazine^ methyl-2-cyclohexanon
(32 mMol), das man gemäß Beispiel 1 erhalten hat, in Äthanol und kühlt ab. Unter Rühren werden nach und nach 10g
Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugegeben. Man verfolgt in einer Kieselsäure-Dünnschicht den Fortgang der Reaktion (die
Dünnschicht-Chromatographie wird auf Kieselsäureplatten (Merck) durchgeführt, wobei mit Chloroform eluiert wird, das 10 Vol.%
Methanol enthält. Man entwickelt durch Pulverisieren mit Dragendorf f-Reagenz). Wenn sich alles umgewandelt hat, setzt man Aceton
hinzu, darauf Wasser und schließlich 1 N Soda. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über
Natriumsulfat und dampft ein. Es bleibt ein öl zurück, dessen Fumarat in einem Isopropanol/Wasser-Gemisch zubereitet wird.
Man erhält 9,3' g Produkt (Ausbeute 63 %; Schmp.: 156-158° (LJ 1161).
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-vr- /ft
Berechnet %: C 57,63 H 6,37 N 6,11 Gefunden %: 57,70 6,45 6,00
Durch Neutralisieren des Fumarats erhält man die freie Base,
deren Spektren I.R.-,Massen- und kernmagnetische Resonanz- mit
der vorgeschlagenen Struktur übereinstimmen.
bis ^~(m-Trifluoromethylphenyl)-4 piperazino
J-Λ
,3 propanol-2
f~\
N-CH,
CO
Man löst 13,2 g (25,5 mMol) bis/"~m-Trif luoromethylphenyl) -4-piperazino)-1,3-propanol-2,
das gemäß Beispiel 4 erhalten wurde, in 132 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid (DMSO) und gibt
15,76 g Dicyclohexylcarbodiimid (76,6 mMol) und danach 56 mMol wasserfreie Phosphorsäure hinzu(kristallin). Man läßt 48 Stunden
bei Umgebungstemperatur stehen und setzt dann 1,8 ml Wasser zu, worauf man 2 Stunden rührt und filtriert. Man wäscht mit
Äther und danach 3 χ mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung.
Man trocknet, dampft ein und chromatographiert an Kieselsäure, wobei mit Methylenchlorid und danach mit Chloroform, das
zunehmend mit Methanol angereichert wird, eluiert wird. Die I.R.-,
kernmagnetischen Resonanz- und Massen-Spektren der erhaltenen Base sind in Übereinstimmung mit der angenommenen Struktur.
Man bereitet das hydratisierte Chlorhydrat in Äther zu, indem man
mit Chlorwasserstoff gesättigten Äther zusetzt. Ausbeute: 40 %; Schmp.: 260-265° (LJ 1163).
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C25H32C12F6N4°2
Berechnet %: C 49,59 H 5,32 N 9,25 Cl 11,71 Gefunden %: 49,20 5,60 9,20 11,19
/~(m-Trifluoromethy!phenyl)-4-piperazine^ inethyl-2-cycloheptanon
0.
- N N
Man erwärmt ein Gemisch aus 12,8 g (0,041 Mol) m-Trifluoromethylphenylpiperazin-Bromhydrat,
5,47 g (0,04 Mol) Cycloheptanon, 2,0 g (0,066 Mol) Paraformaldehyd und 0,1 ml konzentrierte Bromwasserstoff
säure während 12 Stunden in 68 ml Äthanol zu Rückfluß. Man läßt abkühlen, filtriert und kristallisiert aus Isopropanol
um.
Man erhält 9,47 g ( Ausbeute 53 %) Produkt (Bromhydrat); Schmp.: 197° (LJ 1176).
C19H25F3N29' HBr
Berechnet %: C 52,42 H 6,02 N 6,43 Br 18,36 Base 81,4
Gefunden %: 52,36 6,16 6,35 18,65 80,6
£~(Trifluoromethyl-3-fluoro-4-phenyl) -4-piperazino Jr-2"äthanol
f V.'
N - CH2 - CH2 - OH
CF3
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Man erwärmt 10 g (0,04 Mol) (Trifluoromethyl-3-fluoro-4-phenyl)-4-piperazin
und 7 g (0,056 Mol) Bromo-2-äthanol während 4 Stunden in 60 ml n-Butanol zum Rückfluß. Man läßt abkühlen,
filtriert und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält 9,15 g (Ausbeute 61 %) weiße Kristalle (Bromhydrat); Schmp. (Zers.):
248-249° (LJ 1195).
C13H16F4N20' HBr
Berechnet %: C 41,84 H 4,59 N 7,51 Br 21,41 Base 78,3 Säure 21,7
Gefunden %: 41,69 4,58 7,42 21,66 79,7 22,1,
£""( Tr if luoromethyl-3-fluoro-4-phenyl) -4-piperazin _/ methyl-2-
cyclohexanon
Man erwärmt 10,5 g (0,032 Mol) (Trifluoromethyl)-3-fluoro-4-phenyl)-4-piperazin,
5 ml (4,74 g-0,048 Mol) Cyclohexanon, 1,6 g (0,053 Mol) Paraformaldehyd und 'J, 05 ml konzentrierte
Bromwasserstoffsäure in 53 ml Äthanol während 14 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen verdampft man das Lösungsmittel und
kristallisiert aus Isopropanol um.
Man erhält 4,6 g (Ausbeute 33 %) Bromhydrat; Schmp.: 190°
(LJ 1196).
C18H21F4N2O, HBr
Berechnet %: C 49,33 H 5,06 N 6,39 Gefunden %: 49,21 5,22 6,37
bis /T(Trifluoromethyl-3 fluoro-4-phenyl)-4-piperazino
J-\
,3-
propanol-2
F if λ>-Ν N- CH2 - CHOH - CH3-N Ν—(' N>—F
N—(' N)—I
CF;
809829/0784
/!ψ
Man rührt ein Gemisch aus 10 g (Trifluoromethyl-3-fluoro-4-phenyl)-4-piperazin
(0,04 Mol) und 1,56 ml (1,84 g; 0,02 Mol) Epichlorhydrin während 2 Stunden bei Umgebungstemperatur. Man
gibt 2,8 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat hinzu und erwärmt das Gemisch für 2,5 Stunden zum Rückfluß. Man filtriert, wäscht mit
Propanol und dampft die organische Lösung ein. Danach extrahiert man den Rückstand mit Äther und wäscht mit einer 0,1 N Sodalösung,
darauf mit einer gesättigten Kochsalzlösung. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Man dampft
ein, um die rohe Base zu erhalten, welche man in Äthanol bei 90° auflöst, worauf man 2 Äquivalente kristallisierte Phosphorsäure
zusetzt. Nach dem Abkühlen in Eis filtriert man die Kristalle ab und kristallisiert sie aus Äthanol bei 90° um.
Man erhält 4,28 g (Ausbeute 28 %) weiße Kristalle; Schmp.: 190°
(Diphosphat; LJ 1198).
C25H38F8N4°' 2W H2°
Berechnet %: C 39,17 H 4,73 N 7,30 Gefunden %: 38,98 4,65 7,25
C"
(Trifluoromethyl-3-fluoro-4-phenyl)-4-piperazino .7-3-
propandiol-1,
2
N - CH2 - CHOH - CH2OH
Man erwärmt ein Gemisch aus 4,5 g (0,018 Mol) Trifluoromethyl-3-f luoro-4-phenyl)-4-piperazin
und 4,0 g (0,026 Mol) Bromo- propandiol - 1,3 zum Rückfluß. Im Verlauf der Umsetzung setzt
man nach und nach 2,8 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat zu.
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Nach 11 Stunden Erwärmen läßt man abkühlen, verdampft das Butanol, nimmt mit Wasser auf und extrahiert mit Chloroform.
Man erhält 6,7 g eines roten Öls, welches kristallisiert. Man chromatographiert dieses öl an Kieselsäure und eluiert mit
Chloroform, das 2 % Methanol enthält.
Man verfolgt die Trennung an Dünnschichten. Man vereinigt die Fraktionen, die das Produkt enthalten und dampft ein. Es werden
4,5 g gelbes öl erhalten. Dieses öl wird in kochendem Isopropanol
gelöst, welchem man nach und nach 1 ml konzentrierte Bromwasserstoff säure zusetzt. Beim Abkühlen erhält man Kristalle, welche
man abfiltriert.
Ausbeute: 3,45 g (47 %) weiße Kristalle (Bromhydrat); Schmp. 222° (LJ 1211).
C14H18F4N2°2' HBr
Berechnet %: C 41,70 H 4,75 N 6,95 Gefunden %: 41,76 4,78 6,93
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterworfen.
Die Produkte wurden in steigenden Dosismengen (arithmetische Progression) an Gruppen von jeweils 5 weiblichen Mäusen (SWISS,
EOPS, NMRI/Han aus der Zucht EVIC CEBA) mit einem Durchschnittsgewicht
von 22 g verabreicht.
Für die intravenöse Verabreichung wurden die Produkte in destilliertem Wasser aufgelöst; für die orale Verabreichung
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wurden sie in einer 10%-igen Lösung von gummi arabicum suspendiert
(verabreichtes Volumen: 0,5 ml/22 g Körpergewicht).
Die DL 50-Werte wurden berechnet nach der Methode von Karber u.
Behrens (Arch.Exp.Path.Pharmakol.1935,177,379-388). Für jede
Verabreichungsart wurden bestimmt:
- Die DL ο oder die maximale toler-<Lerte Dosis,
- die DL 100 oder die minimale letale tägliche Dosis.
Die Zahl der überlebenden Tiere in den verschiedenen Gruppen wurde definitiv 15 Tage nach Verabreichung der Produkte festgestellt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
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Produkte | Dosis in | rag/kg | intravenös | « | 25 | DL 50 | DL 100 | oral | DL 0 | DL 50 | DL 100 |
LJ 1142 | DL 0 | 25 | 252 | 300 | 750 | 1125 | 1500 | ||||
LJ 1143 | 225 | 62,5 | 69 | 81 | 250 | 625 | 1000 | ||||
LJ 1144 | 56 | 50 | 61 | 75 | 1250 | 1825 | 2250 | ||||
LJ 1145 * | 37,5 | 12,5 | - | - | 200 | 580 | . 1000 | ||||
LJ 1152 * | - | 36 | 50 | 125 | 225 | 375 | |||||
LJ 1154 * | - | 37,5' | 44 | 50 | 135 | 200 | |||||
LJ 1160 | - | 74 | 87,5 | 500 | 975 | 1500 | |||||
LJ 1161 | - | 66 | 87,5 | 750 | 1500 | 2000. | |||||
LJ 1163 | 18 | 22,5 | 125 | 180 | 250 | ||||||
LJ 1176 | - | - | ,500 | 1950 | 2500 | ||||||
LJ 1195 | - | - | 300 | 844 | 1250 | ||||||
LJ 1196 | - | - | 625 | 937 | 1250 | ||||||
LJ 1198 . | - | - | 50 | 225 | 400 | ||||||
LJ 1211 | 500 | 925 | 1250 | ||||||||
* Diese drei Produkte entsprechen unterschiedlichen Salzen einer gleichen Base
LJ 1145 Dichlorhydrat LJ 1152 Difumarat
LJ 1154 Diphosphat
I - Wirkung auf dem Gebiete des zentralen Nervensystems
A - Methoden und Untersuchungsprotokolle
1) Wirkung auf die spontane motorische Aktivität der Maus
30 Minuten nach oraler Verabreichung der zu untersuchenden Produkte
wurden die Mäuse (12 pro Gruppe) in Einzelkäfige (aktimetrische Kästen nach BOISSIER; ( S. Boissier u. Simon, Arch.Int.Pharmacodyn.
1965/158, 212-221) gesetzt, in welchen sie sich vor zwei Photozellen
bewegen, die in rechteckigen Koordinaten angeordnet sind. Zähler registrierten alle Verlagerungen innerhalb von 20 Minuten.
Die Ergebnisse wurden ausgedrückt als prozentuale Abweichungen in der motorischen Aktivität mit Bezug auf die Kontrollgruppen.
2) Wirkung auf die zentrale Temperatur bei der Maus
Die Rektaltemperatur von Mäusen (Gruppen von 10 Tieren) wurde mit Hilfe eines Thermoelements ELLAB gemessen. Die zu untersuchenden
Produkte wurden oral verabreicht, und die Temperatur wurde nach 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden, 4 Stunden
und 6 Stunden gemessen.
3) Einfluß auf die Narkose durch Pentobarbital bei der Maus
30 Minuten nach Verabreichung der Produkte erhielten die Mäuse (Gruppen von 10 Tieren) eine Pentobarbital-Injektion in einer
Dosis (50 mg/kg I.V.), die bei den Kontrolltieren, welche nur die Trägersubstanz (10%-ige Lösung von gummi arabicum) erhalten
hatten, einen Schlaf von etwa 30 bis 60 Minuten hervorrief. Die Dauer der Hypnose bei jeder Maus wurde in Minuten berechnet, von
dem Zeitpunkt, bei dem das Tier ohne Widerstand auf den Rücken gelegt werden konnte, bis zu dem Zeitpunkt, an welchem es sich
spontan wieder auf die Füße stellte.
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Für die behandelten Gruppen und die Kontrollgruppen wurde die durchschnittliche Schlafdauer berechnet, und die Ergebnisse
wurden ausgedrückt als prozentuale Abweichung von den mit der Kontrollgruppe erhaltenen Ergebnissen.
4) Einfluß auf den Zugtest bei der Maus (Gruppen von 10 Tieren)
Dieser von Courvoisier beschriebene Test (J.Clinic.Exp.Psychopath.
1956, 17,25) beurteilt die Wiederherstellung einer Maus, welche mit ihren Vorderfüßen an einem horizontalen Metalldraht aufgehängt
worden war; 30 Minuten, 1 Stunde und 2 Stunden nach Verabreichung (P.O.) der zu untersuchenden Produkte wurden die
Prozentzahlen der Mäusebestimmt, welche eine ihrer Hinterfüße nicht für midnestens 5 Sekunden in den Draht einhängen konnten.
5) Untersuchung einer antikonvulsivischen Wirkung gegen den Elektroschock bei der Maus (Gruppe von 10 Tieren)
30 Minuten nach Verabreichung der Produkte untersuchte man den Schutz gegen die tonische Krise (Streckung der Vorderfuße, die
durch eine supramaximale elektrische, durchgreifende Stimulation (13 bis 16 mA für 0,1 Sekunden) hervorgerufen wurde;
Die Ergebnisse wurden ausgedrückt als prozentualer Schutz mit Bezug auf die Kontrollgruppe.
6) Einfluß auf die Toxizität nach Art des Amphetamins bei der Maus (Gruppen von 10 Tieren)
30 Minuten nach Verabreichung der zu untersuchenden Produkte wurde das Bitartrat von Amphetamin intraperitoneal in einer
Dosis von 10 mg/kg (praktisch 100% tödliche Dosis) Mäusen injiziert, die in Gruppen zu 10 Tieren in Kästen von 12 χ 18 χ
13 cm untergebracht waren. Man bestimmte die Anzahl der Tiere, die 24 Stunden nach dem Amphetamin überlebt hatten.
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7) Untersuchung der kataleptigenen Wirkung bei der Maus
(Gruppen von 5 Tieren)
Nach oraler Verabreichung der zu untersuchenden Produkte wurde das Ausmaß der Katalepsie für die Dauer von 6 Stunden alle
30 Minuten mit Hilfe des Tests der gekreuzten Füße(auf der gleichen Körperseite) nach Boissier u. Simon (Therapie, 1963,
J_8,1257-1277) beurteilt, wobei folgende Bewertung zugrundegelegt
wurde:
0 = Tier ist nicht kataleptisch,
1 = Tier behält die Stellung auf einer Seite bei,
2 = Tier behält die Stellung auf beiden Seiten bei.
B-Ergebnisse
(Tabelle Nr. 2)
(Tabelle Nr. 2)
Die verschiedenen untersuchten Verbindungen vermindern die motorische Aktivität, die zentrale Temperatur, die Behendigkeit
und die motorische Koordination; sie vertiefen die Narkose durch Nembutal und wirken den konvulsivischen Effekten des Elektroschocks
entgegen.
Die Ergebnisse sind ein Beweis für sedative, tranquillierende und anxiolytische Wirkungen.
Obgleich LJ 1144, 1161 und 1176 Antagonisten gegenüber der Toxizität nach Art des Amphetamins sind, erlaubt das Fehlen
einer kataleptischen Wirkung nicht den Rückschluß auf eine neuroleptische Wirksamkeit bei diesen vier Produkten.
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OO
co
ro
-J
Produkte | Dosis in mg/kg per os |
spontane motorische Aktivität (%Abweichung |
Dauer der Hyponose d. Nembutal (%Äbweichg. |
zentrale Temperatur (Abweichung in 0C) |
Zugtest (% der Tiere welche fallen) ' |
Antagonismus gegen den Elektroschock (%Schutz) |
Antagonismus gegen die Amphetamin- toxizität (%Schutz) |
LJ 1142 | 112 | - 55 Z " | + 92 Z | - 1*7 | 100 Z | 100 Z | 10 Z |
LJ 1144 | 182 | - 88 Z | + 212 % | - 3°2 | 90 7. | 100 Z | 65 7. |
LJ 1145 | 58 | - 56 Z | + 74 Z | - 20I | 60 Z | 87 Z | 0 |
LJ 1160 | 100 | - 28 Z | + 207 Z | - 0°5 | 80 Z | 90 Z | 90 Z |
LJ 1161 | 150 | - 68 Z | + 137 7. | - 0°6 | 70 Z | 90 Z | 80 Z |
LJ 1176 | 200 | - 66 Z | + 147 Z | - 1°1 | 40 % | 70 Z | 50 Z |
LJ 1195 | 85 | - 27 Z | + 319 Z | 0 | 80 Z | 80 Z | 0 |
LJ 1196 | 95 | - 61 Z | + 300 Z | - 0°9 | 100 Z | 90 Z | 10 % |
LJ 1211 | 100 | - 44 Z | + 184 Z | - 1° | 90 Z | 10 Z | 0 |
II - Antitussive Wirkung 1) Beim Meerschweinchen
Die angewandte Technik ist die von Siekmann (aus: "Notions techniques de Pharmacologie generale" von Michel Colot, S. 75,
Masson, Edit. 1972).
Weibliche Meerschweinchen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 400 g werden der tussigenen Wirkung von Aerosolen aus einer
7,5%-igen wässrigen Zitronensäurelösung ausgesetzt. Die Tiere werden jedes für sich in ein zylindrisches Gefäß gesetzt, das
an seinen beiden Enden mit zwei Kanälen versehen ist, wovon der eine als Einlaß und der andere als Auslaß für das Aerosol dient.
Auf dem Auslaßrohr befindet sich eine seitliche Abzweigung, die an einen Gasdruckdifferenzmesser MERCURY angeschlossen ist, welcher
mit einem Schreiber RACIA verbunden ist. Eine auf das Auslaßrohr stromabwärts von der seitlichen Abzweigung aufgesetzte, einstellbare
Schraubklemme ermöglicht es, die Empfindlichkeit des Systems derart zu steuern, daß die normale Atmung des Tieres nur ganz
schwach registriert wird und die durch die Hustenanfälle bewirkte Luftverdrängung im Gefäß in Gestalt von vertikalen Linien
genau mitgeschrieben wird.
Jedes Meerschweinchen muß zunächst einen Kontrollversuch von 5 Minuten Dauer durchlaufen. Eine Stufe danach erhält es das zu
untersuchende Produkt. Es wird dann erneut für 5 Minuten in das Gefäß gesetzt, und zwar eine Stunde nach der oralen Verabreichung
des Produkts.
Man zählt die Zahl der Hustenanfälle vor und nach der Verabreichung
des Produkts und berechnet die prozentuale Hemmung.
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Tabelle 3 zeigt, daß die untersuchten Produkte eine bemerkenswerte
antitussive Wirkung zeigen. LJ 1144, 1152, 1154, 1161,
1163 und 1176 sind ebenso wirksam, wenn nicht sogar wirksamer
als Codein.
2) Bei der Katze
Es wurde die klassische Technik von Domenjoz (Arch.Expert.Path.
Pharmakol. 1952,215,19-24) angewandt, welche darin besteht, daß man den Husten durch Stimulation des oberen nervus laryngeus
hervorruft.
Beliebige Katzen, männlich oder weiblich, mit einem Gewicht zwischen 1,5 und 2,5 kg (Gesamtzahl 10) werden mit Nembutal in
einer Dosis von 30 mg/kg i.p. anästhetisiert.
In die Tracheen wird eine Kanüle mit drei Zweigen eingeführt; zwei dieser Zweige sind verbunden mit der Vorrichtung zur
Registrierung des intratrachealen Druckes (Gasdruckmesser MERCURY, verbunden mit einem Mehrfachschreiber RACIA). Der dritte Zweig
gestattet die Abführung eines Teils des Atmungsvolumens.
Eine Kanüle wird in die Oberschenkelvene eingeführt, damit die zu untersuchenden Substanzen verabreicht werden können.
Der obere nervus laryngeus wird isoliert, und man legt die Erregerelektrode (Stimulator RACIA) auf den intakten, nicht abgebundenen
Nerv. Die Stimulation erfolgt gemäß folgender Parameter: Frequenz = 5 Zyklen/Sekunde; Stärke = 5 Millisekunden;
Spannung = 4 bis 6 Volt; Dauer =15 bis 45 Sekunden ( je nach der Empfindlichkeit des Tieres).
Es werden mindestens 3 Erregungen im Abstand von 5 Minuten durchgeführt
und dabei Hustensalven von gleicher Stärke hervorgerufen. Das Produkt wird intravenös verabreicht. Die Erregung wird
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-κτ-
dann alle 5 Minuten bewirkt.Wenn das Produkt den Husten mildert
oder unterdrückt, fährt man mit den Erregungen fort, bis wieder ein Husten von der gleichen Stärke wie der anfängliche Husten
auftritt.
Die Ergebnisse werden ausgedrückt als prozentuale Verringerung der Zahl der Hustenanfälle. Sie sind in Tabelle 4 zusammengefaßt
und zeigen, daß vier für diesen Test vorher ausgewählte Produkte sich als gleichermaßen wirksam gegen den Husten bei
der Katze erwiesen, wobei die Wirksamkeitvon LJ 1152 und 1154
mit der von Codein vergleichbar ist.
Tabelle Nr. 3
Zahl | Produkte | Dosis | % Hemmung |
der | in | des | |
Tiere | Kontrolle | mg/kg p.o | Hustens |
25 | Codein | - | 15 $> |
10 | Codein | 35 | 64 io |
26 | LJ 1141 | 70 | 71 "/> |
10 | LJ 1145 | 182 | 75 io |
15 | LJ 1152 | 58 | 58 °/o |
5 | Il | 22 | 64 Ϊ |
VJl | LJ 1154 | ,72 | 75 $> |
5 | Il | 6,75 | 66 io |
10 | LJ 1160 | 13,5 | 78 i» |
6 | LJ 1161 | 100 | 50 i> |
6 | LJ 1163 | 150 | 75 # |
10 | Il | 9 l | 64 i· |
11 | LJ 1176 | 18 | 78 /o |
VJl | LJ 1198 | 200 | 78 # |
5 | 22 | 50 Ji | |
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ZS
Tabelle Nr. 4
Produkte | Dosis I.V. |
% Verringg. der Hustenanfälle |
Verzögerung des Nachlassens der Schutzwirkung |
LJ 1144 | 12 mg/kg | 85 | 45 Min. bis 60 Min. |
LJ 1152 | 3,6 mg/kg 7,2 mg/kg |
76 100 |
30 Min.bis 45 Min. 60 Min. bis 90 Min. |
LJ 1154 | 4 mg/kg 8 mg/kg |
80 100 ' |
30 Min.bis 60 Min. 75 Min.bis 90 Min. |
LJ 1163 | 1,8 mg/kg 3,6 mg/kg |
50 62 |
kurz 15 Min. bis 30 Min. |
Codein | 3,5 mg/kg | 100 | 30 Min. bis 60 Min. |
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HI-Schlußfolgerungen aus den pharmakologischen Untersuchungen
Die erfindungsgeitäßenVerbindungen besitzen sedative, transquillierende
und antitussive Eigenschaften.
Folgende therapeutische Indikationen ergeben sich aus den pharmakologischen Untersuchungen:
Angstzustände, Hypermobilität, neurotische Zustände, Charakterschwächen
;
- funktioneile Störungen, neurovegetative Dystönien;
- funktioneile Störungen, neurovegetative Dystönien;
Reizhusten, spasmischer Husten, Husten mit und ohne Auswurf, Luftröhrenhusten, Rhinopharyngites, akute und chronische Bronchopneumopathien,
allergischer Husten, Reaktionshusten mit Ursprung im Brustfell oder in Neoplasien. Diese antitussive Wirkung ist
auch insofern von Bedeutung, als sie nicht die Atmung unterdrückt und den Auswurf nicht behindert.
Bei oraler Verabreichung ist die mittlere tägliche Dosis eine Funktion der therapeutischen Indikation und der Art des betreffenden
Produkts. Für einen Erwachsenen liegt die tägliche Dosis ungefähr zwischen 0,5 und 10 mg/kg bei oraler Verabreichung, und
zwischen 0,5 und 5 mg bei parenteraler Verabreichung.
Die bevorzugten pharmazeutischen Dosisformen sind Tabletten, Gelees, Trinksuspensionen, Suppositorien, Aerosole, injizierbare
Lösungen usw..
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Claims (8)
- Patentansprüche;Derivate des meta-Trifluoromethylphenylpiperazins mit der FormelR2in welcherR1 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt, undR2 einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei jeder dieser Reste eine oder zwei Hydroxygruppen oder eine Oxogruppe oder ggf. eine m-Trifluoromethyl-809829/0784- Z4-piperazin- oder (Trifluoromethy1-3-fluoro-4-phenyl)-4-piperazinogruppe trägt mit der Maßgabe, daß R2 dann kein Monohydroxyalkylrest sein soll, wenn R1 ein Wasserstoffatom ist,einschließlich der Anlagerungssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßR. ein Wasserstoffatom und R2 einen der folgenden Reste darstellt: Dihydroxy-2,3-propyl, Hydroxy-2-cyclohexyl, Oxo-2-cyclohexylmethyl, (m-Trifluoromethylphenyl-4-piperazino)-3-hydroxy-2-propyl, Oxo-2-cyclopentylmethyl, Hydroxy-2-eyelohexylmethyI, (m-Trifluoromethylphenyl-4-piperazino)-3-oxo-2-propyl oder Oxo-2-cycloheptylmethyl.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1ein Fluoratom und R2 einen der folgenden Reste darstellt: Hydroxy-2-äthyl, Oxo-2-cyclohexylmethyl, /~" (Trifluoromethyl-3-fluoro-4-phenyl)-4-piperazinoyr-3-hydroxy-2-propyl oder Dihydroxy-2,3-propyl.
- 4. bis £~ (m-Tr if luoromethy lphenyl)-4 piperazine-^ 1,3-propanol-2, dessen Chlorhydrat, Fumarat oder Diphosphat.
- 5. £~ (Trifluoromethyl-3 f luoro-4 phenyl) -^-piperazino^-^-äthanol oder dessen Bromhydrat.
- 6. £~ (Trifluoromethyl-3 fluoro-4 phenyl)-4 piperazino^ -methyl-2-cyclohexanon oder dessen Bromhydrat.
- 7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als wirksame Substanz enthält.
- 8. Verwendung einer der Verbindungen gemäß einem der Beispiele 1 bis 6 als Arzneimittel.809829/0794
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1539/77A GB1560271A (en) | 1977-01-14 | 1977-01-14 | Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2800954A1 true DE2800954A1 (de) | 1978-07-20 |
Family
ID=9723745
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19782800954 Pending DE2800954A1 (de) | 1977-01-14 | 1978-01-11 | Derivate des meta-trifluoromethylphenylpiperazins und deren verwendung als arzneimittel |
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---|---|
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NZ (1) | NZ186189A (de) |
SE (1) | SE7806466L (de) |
ZA (1) | ZA78124B (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4518712A (en) * | 1980-06-30 | 1985-05-21 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Piperazine derivative and analgesic composition containing the same |
US4699910A (en) * | 1983-02-28 | 1987-10-13 | Boehringer Ingelheim Kg | N-(3-trifluoromethyl-phenyl)-N'-propargyl-piperazine and salts thereof useful as analgesics |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI864570A0 (fi) * | 1986-11-11 | 1986-11-11 | Farmos Oy | Terapeutiskt anvaendbar foerening. |
US4882330A (en) * | 1986-11-21 | 1989-11-21 | A. H. Robins Company, Incorporated | 1-aryloxy-4-[((4-aryl)-1-piperazinyl]-2-butanols useful as antiallergy agents |
DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
AU736510B2 (en) * | 1997-06-27 | 2001-07-26 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Remedies/preventives for frequent urination/urinary incontinence and tropone derivatives |
SE9904723D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission II |
USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
SE9904724D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
DE10161644A1 (de) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Gruenenthal Gmbh | N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen |
DE10161809A1 (de) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Gruenenthal Gmbh | Arzneimittel enthaltend N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen |
AR047759A1 (es) * | 2003-09-26 | 2006-02-22 | Vertex Pharma | Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos |
US7851629B2 (en) | 2004-06-08 | 2010-12-14 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission |
EP1768958B1 (de) | 2004-06-08 | 2009-11-18 | NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige | Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission |
DE602005021641D1 (de) | 2004-06-08 | 2010-07-15 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab | Neue disubstituierte phenylpiperidine und piperazine als modulatoren der dopamin-neurotransmission |
CN101056854B (zh) | 2004-10-13 | 2013-06-05 | Nsab神经研究瑞典公司分公司 | 合成4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基-哌啶的方法 |
SE529246C2 (sv) | 2005-10-13 | 2007-06-12 | Neurosearch Sweden Ab | Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission |
TW201041868A (en) * | 2009-03-20 | 2010-12-01 | Intervet Int Bv | Anthelmintic agents and their use |
BRPI1003506B1 (pt) | 2010-09-24 | 2019-12-03 | Ache Int Bvi Ltd | composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a |
UY34503A (es) | 2011-12-08 | 2013-07-31 | Ivax Int Gmbh | ?sal de bromhidrato de pridopidina? |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3163649A (en) * | 1964-12-29 | Substituteb phenyl-piperazine | ||
US3028390A (en) * | 1959-02-04 | 1962-04-03 | Parke Davis & Co | Substituted piperazine compounds and process for producing the same |
FR1300728A (de) * | 1959-10-20 | 1962-07-02 | ||
US3253989A (en) * | 1963-02-11 | 1966-05-31 | American Cyanamid Co | Process for producing anorexia |
US3637705A (en) * | 1968-10-01 | 1972-01-25 | Abbott Lab | N-3 4-dihalo phenyl piperazines |
US3770743A (en) * | 1971-03-08 | 1973-11-06 | Cutter Lab | 1-(1,3-dioxolan-4-yl-alkyl)-piperazines and piperazine alkane diols |
FR2201084B1 (de) * | 1972-09-29 | 1975-10-31 | Bouchara Emile | |
GB1437868A (en) * | 1973-05-09 | 1976-06-03 | Synthelabo | Arylpiperazinoalkyl esters |
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Cited By (2)
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US4518712A (en) * | 1980-06-30 | 1985-05-21 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Piperazine derivative and analgesic composition containing the same |
US4699910A (en) * | 1983-02-28 | 1987-10-13 | Boehringer Ingelheim Kg | N-(3-trifluoromethyl-phenyl)-N'-propargyl-piperazine and salts thereof useful as analgesics |
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GB1560271A (en) | 1980-02-06 |
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