DE3239719T1

DE3239719T1 - Uracil-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE3239719T1
Application number: DE19823239719
Authority: DE
Inventors: Akira Mobara Chiba Awaya; Seitaro Yokohama Kanagawa Kajiya; Hiroshi Kawazura; Mikio Kumakura; Yutaka Okazaki; Isao Sakano; Hiroshi Tokuda; Tatsuro Yokoyama
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1981-03-24
Filing date: 1982-03-24
Publication date: 1983-03-24
Also published as: EP0074413A4; US4524147A; EP0074413A1; WO1982003392A1; DE3239719C2; GB2109377A; GB2109377B; JPS6345669B2; EP0074413B1; JPS57156466A

Description

M / 2334

Beschreibung

Uracil-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
und dieselben enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Anwendungsgebiet

Die Erfindung betrifft neue Uracil-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Uracil-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Sie bezieht sich insbesondere auf neue Uracil-Derivate, die eine derartige immunitStsregelnde Wirkung besitzen, daß sie gegen Immunkrankheiten (z.B. rheumatische Arthritis) wirksam sind und auch für die Behandlung von Viruskrankheiten und in der Immuntherapie von Krebs anwendbar sind und außerdem wegen ihrer niedrigen Toxizität für therapeutische Zwecke geeignet
sind, und die Erfindung bezieht sich außerdem auf ein Verfahren zur Herstellung derselben und auf pharmazeutische
Zusammensetzungen, die dieselben enthalten.

Stand der Technik

Herköiranlicherweise ist eine große Anzahl steroider und nicht steroider entzündungshemmender Mittel bei der klinischen Behandlung von Autoimmunkrankheiten wie Rheumatismus und dergleichen angewendet worden. Diese zahlreichen Arzneimittel sind jedoch noch nicht vollständig zufriedenstellend, wenn man sie aufgrund ihrer pharmakoloqisehen Wirkungen, ihrer Nebenwirkungen, Toxizität und dercTleichrn beurteilt.

Beschreibung der Erfindung

Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Uracil-Derivat zu schaffen, das eine spezifische Wirkung auf die Zellen ausübt, die an Immunreaktionen teilnehmen, und dabei dazu dient, die Immunreaktiohen der Wirtsperson zu modifizieren, und auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung anzugeben.

Es ist weiterhin Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eino pharmazeutische Zusammensetzung zu schaffen, die durch immunregelnde Wirkung und niedrige Toxizität charakterisiert ist.

Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Uracil-Derivat geschaffen, das die allgemeine Formel

^R . ^R

0 —-Λ N--COCO-N y~0 (1)

^ΗΛ

besitzt, wobei R ein Wasserstoffatom oder ©inen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der allgemeinen Formel (1) dadurch hergestellt werden, daß ein silyliertes Pyrimidin mit der allgemeinen Formel

₍₂₎

OSi(CU₃I₃

wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-COCO-X (3)

wobei X ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt wird.

Gemäß noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt eine pharmazeutische Zusammensetzung mit immunregelnder Wirkung eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Beste Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung

Spezifische Beispiele für die Uracil-Derivate, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt werden, umfassen Bis C2,4-dioxo-(1H,3H)pyrimidin-1-yi;] äthandion, Bis £ 2-4-dioxo-5-methyl-(1H,3H)pyrimidin-1-ylJ äthandion, Bis £2,4-dioxo-5-äthyl-(iH,3H)pyrimidin-1-ylJ äthandion, Bis f2,4-dioxo-5-n-propyl-(1H,3H)pyrimidin-1-yl~| äthandion, Bis £2,4-

dioxo-5-isopropyl-(1H,3H)pyrimidin-1-yl ] äthandion, Bis [2,4~dioxo-5-n-butyl-(iH,3H)pyrimidin-1-ylJ äthandion und Bis [2,4-dioxo-5-tert-butyl-(1H,3H)pyrimidin~1-ylJ äthandion. Es sei bemerkt, daß die in der allgemeinen Formel (1) vorhandenen Pyrimidinringe verschiedene tautomere Formen annehmen können.

Bei der Herstellung derartiger Uracil-Derivate nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden nicht weniger als 2 Mol, vorzugsweise 2 Mol/ eines silylierten Pyrimidins der allgemeinen Formel (2) mit .1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) in Anwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt. Im allgemeinen sind Uracile kaum in Lösungsmitteln löslich und liefern deshalb keine ausreichend hohe Reaktionsrate. Aus diesem Grund werden sie durch Silylierung modifiziert und als in Lösungsmitteln aktive Verbindungen verwendet. Obgleich derartige Verbindungen durch Destillation oder andere geeignete Verfahren isoliert und gereinigt werden können, können silylierte Pyrimidine der allgemeinen Formel (2) ohne Reinigung verwendet werden.

Spezifische Beispiele für die Silylierungsmittel, die für diesen Zweck geeignet sind, umfassen TrimethylchlorsiLan, Hexamethyldisilazan, N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid, N,O-bis(trimethylsilyl)-trifluoracetamid und dergleichen. Wenn Hexamethyldisilazan verwendet wird, ist es im allgemeinen vorteilhaft, es in Kombination mit Trimethylchlorsilan zu verwenden. Die Silylierung der Uracile mit einem derartigen Silylierungsmittel kann in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie Pyridin oder dergleichen durchgeführt werden. Obgleich diese Silylierungsreaktionen bei Raumtemperatur verlaufen, können sie entweder mit Hilfe eines Katalysators wie Ammoniumsulfat oder durch die Anwendung von Wärme und/oder Druck beschleunigt werden.

Die Reaktion eines silylier.ten Pyrimidine der allgemeinen Formel (2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) wird üblicherweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, und spezifische Beispiele für die Lösungsmittel, die für diesen Zweck geeignet sind, umfassen Pyridin, Tetrahydrofuran, Diox,an, Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamld, Acetonitril, Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen. Wenn X In der allgemeinen Formel (3) ein Halogenatom ist, kann es vorteilhaft sein, einen Säureakzeptor wie Triäthylamin zu verwenden. Obgleich diese Reaktion bei Raumtemperatur oder tieferer Temperatur verläuft, kann das Reaktionssystem erhitzt werden, wenn es gewünscht wird. Spezifische Beispiele für die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (3) dargestellt werden, umfassen Oxalylchlorid, Oxalylbromid, Diäthyloxalat, Di-tert-butyl-qxalat und dergleichen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die unter den Umfang der angegebenen allgemeinen Formel (1) fallen, besitzen pharmakologische Wirkungen. Unter anderem wurde unerwarteter Weise gefunden, daß die Verbindunqen der vorliegenden Erfindung immunregelnde Wirkung besitzen. Darüber hinaus sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sehr gut brauchbar für therapeutische Zwecke, weil sie niedrige Toxizität aufweisen.

Diese Tatsachen werden noch näher unter Bezugnahme auf die folgenden Bewertungstests erklärt. Eine Vielzahl von experimentellen Systemen wird im allgemeinen verwendet, um immunregelnde Wirkung bei Tieren zu untersuchen. Von diesen Tests ist der am meisten typische Test ein Verstärkungstest der verzögerten Uberempfindlichkeit (Hypersensitivität), wie unten gezeigt wird.

Die verzögerte Uberempfindlichkeit, die an Mäusen durch Applikation von Picrylchlorid(2-chlor-1,3,5-nitrobenzol) auf die Haut hervorgerufen wird, ist bekanntermaßen ein typisches Phänomen der zellulären Immunität und bildet eines der experimentellen Systeme, die weltweit angewendet werden (Asherson, G.L. und Ptak, W. "Contact and delayed hypersensitivity in the mouse I. Active sensitization and passive transfer", Immunology, 15, 405-416 (1968)).

In dem folgenden Bewertungstest 1 wurde dieses experimentelle System da?:u verwendet, um einen VerstSrkungstest der verzögerten Uberempflndlichkeit durchzuführen.

Bewertungstest * (Verstärkungstest für verzögerte überempfindlichkeit)

Testverfahren:

Männliche Mäuse vom ICR-Stamm, die etwa 30 g wogen, wurden in Gruppen zu jeweils 8 Mäusen verwendet. Diese Tiere wurden sensibilisiert, indem das Haar auf dem Bauch abrasiert und eine 3% Lösung Picrylchlorid in einer 4:1 Mischung von Olivenöl und Aceton dart aufgebracht wurde. Gleichzeitig mit dieser Sensibilisierung wurde jeweils eine von zwei Vorbindungen der vorliegenden Erfindung in physiologischer Kochsalzlösung, die 0,2% Carboxymethylzellulose enthielt, gelöst oder suspendiert und oral den Tieren in einer Dosis von 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht. Eine Kontrollgruppe wurde nur mit physiologischer Kochsalzlösung, die 0,2% Carboxymethylzell.ulose enthielt, behandelt.

Sieben Tage naci der Sensibilisierung wurde verzögerte überempfindlichteit hervorgerufen, indem die Spitzen einer

-w- . ■ . ■

Zange mit Filzstückchen umwickelt wurden, der Filz mit Olivenöl, das 1% Picrylchlorid enthielt, getränkt wurde und die beiden Ohren der einzelnen Tiere gekniffen wurden. Die Dicken der Ohren wurden vor und 2 4 Stunden nach der Reizung gemessen, und der berechnete prozentuale Anstieg der Ohrdicke (der Mittelwert von 16 Messungen, die an den Ohren von 8 Tieren durchgeführt wurden) ist in Tabelle 1 angegeben. Zum Zwecke des Vergleichs sind auch die Ergebnisse eines Experiments mit Levamisole-hydrochlorid angegeben. Die so erhaltenen Testergebnisse wurden der statistischen Analyse unter Verwendung des F.t-Tests unterworfen. Die mit einem Kreuz (+.)■ markierten Werte zeigen bei ihrem Vergleich mit dem Wert der Vergleichsgruppe, daß die Differenzen bei P <O,O5 bemerkenswert waren.

Ergebnisset

Durch Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gleichzeitig mit der Sensibilisierung wurde die Reaktion, die durch einen Reiz hervorgerufen wurde, verstärkt. Es wurde gefunden, daß die Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gleich oder höher als die von Levamisole war, das für Vergleichszwecke verwendet wurde. Auf diese Weise wurde geschlossen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Fähigkeit besitzen, zelluläre Immunreaktionen in Mäusen zu regulieren (d.h. daß sie immunitätsrecrelnde Wirkung besitzen) .

• · β

ί ί ο οί ι α

'' Tabelle 1

Test für Verstärkung von verzögerter Oberempfind-

v.".-V. v.. ν .'7WVW. .".iichfcftit.:.'. ■ .', ':.' '. .

dicke

O "A N — COCO- -N λ— O 33,9 ⁺

^{H v}o o

;C CU₃

O :.·—■ N--COCO---N ; - O 28,6

ο ο

Levam i sol e-hydrochlo r i <1 31 2 ⁺

Die Adjuvans-Arthritis, die bei Ratten durch Injektion eines Tuberkelbazillus-Adjuvans hervorgerufen wird, wird häufig als ein experimentelles Modell für rheumatische Arthritis beim Menschen verwendet.

Obgleich der Mechanismus, durch den dieses Phänomen auftritt, nicht vollständig verstanden wird, ist bekannt, daß zelluläre Immunität eine wichtige Rolle spielt. Unter Verwendung dieses gut bekannten Adjuvans-Arthritistests wurden die gleichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weiterhin auf immunregelnde Wirkung untersucht.

t · ♦ ·

Bewertungstest 2 (Adjuvans-Arthritistest)

Testverfahren;

Es wurde ein Adjuvans hergestellt, indem 0,4 mg abgetöteter und getrockneter Zellen des Tuberkelbazillus vom Humantyp (Mycobacterium tuberculosis) in 0,1 ml flüssigem Paraffin suspendiert wurden, und wurde intradermal in die rechte Hinterpfote von 8 Wochen alten männlichen Ratten des SD-Stammes eingeimpft. Jede der zwei Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde subkutan neunmal vor und nach der Injektion des Adjuvans verabreicht. Diese Verbindungen wurden in physiologischer Kochsalzlösung, die 0,2% Carboxymethylzelluloae enthielt, gelöst oder suspendiert und in einer Menge von 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht. Das Volumen der linken Hinterpfote der einzelnen Tiere wurde täglich vom Tag der Einimpfung des Adjuvans bis zum Ende des Tests gemessen, und die berechnete prozentuale Hemmung der Schwellung ist in Tabelle 2 angegeben. Für Vergleichszwecke sind auch die Ergebnisse eines Experiments mit Levamisole-Hydrochlorid angegeben. Die so erhaltenen Testergebnisse wurden der statistischen Analyse unter Verwendung des F.t-Tests unterworfen. Die mit einem Kreuz (+) markierten Werte zeigen bei ihrem Vergleich mit dem Wert einer Vergleichsgruppe, die nur mit 0,2% Carboxymethylzellulose enthaltender physiologischer Kochsalzlösung behandelt worden war, daß die Differenzen bei Pc 0,05 merklich waren.

Ergebnisse;

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmten in merklicher Weise sekundär Entzündung der Adjuvans-Arthritis, und ihre Wirkung war statistisch merklich, wie Vergleich mit der Kontrol!gruppe ergab. Es wurde gefunden, daß die

-KO-

Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung höher als die von Levainisole war, das für Vergleichszwecke verwendet wurde. Daraus wird geschlossen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung immunitatsregelnde wirkung und zusätzlich eine antiarthritische Wirkung besitzen.

-Tabelle 2-

Ad j uv.an s -Arthr i ti s -Te s t

Verbindung

Anzahl Prozentuale Hemmung der de*" Schwellung im Tiere Vergleich mit der

Kontrollgruppe (Mittelwert von 16-20 ' Taaen)

OrrV N-COCO-N

^O O

H₃C

0—\ N-COCO-N

H¹K

O O

.:. 0 10

CH-

- 0 10

41 ,4

29,9

Levamisole~hydrochlorid 44

19,8

Wie man aus den Bewertungstests 1 und 2 ersehen kann, besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung starke immunitätsregulierende Wirkung. Demzufolge sind sie wirksam bei der Behandlung von Krankheiten, von denen bekannt ist, daß sie Verschlechterungen oder Anormalitäten in der immunologischen Funktion mit sich, bringen, z.B. bei Autoimmunkrankheiten wie rheumatischer Arthritis und dergleichen.

Die Toxizität der aktiven Bestandteile einiger typischer pharmazeutischer Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wurden in dem folgenden Bewertungstest 3 geprüft.

Bewertungstest 3 (Test für akute orale Toxizität)

Testverfahren;

Jede der Verbindungen, die in den Bewertungstests 1 und 2 verwendet worden waren, wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst oder suspendiert und einer Gruppe von 5 männlichen Mäusen des ddY~Stammes oral verabreicht. Der LD₅₀-Wert der Verbindung wurde abgeschätzt, indem diese Tiere 7 Tage nach der Verabreichung beobachtet wurden.

Ergebnisse:

Die LDj-Q-Werte der vorgenannten Verbindungen wurden so eingeschätzt, daß sie nicht kleiner als 1000 mg/kg waren. Diese Werte sind viel höher als der geschätzte LD_5Q-Wert (= 200-3 00 mg/kg) von Levamisple-hydrochlorid, so daß die aktiven Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als eine ausreichend niedrige Toxizität besitzend angesehen wurden.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in den gleichen Dosierungsformen und durch die gleichen Verabreichungsverfahren wie herkömmliche Immunitätsregelnde Mittel oder Antikrebsmittel verwendet werden. Spezieller können sie für Zwecke der oralen Verabreichung zu Kapseln, Granulat, Pillen, feine Körnchen, Tabletten, Sirupe und dergleichen ausgeformt werden. Für Zwecke der intrarectalen Verabreichung werden sie geeigneterweise zu Zäpfchen ausgeformt. Für Zwecke der Injektion können sie zu subkutanen, intramuskulären und intravenösen Injektionsmitteln ausgeformt werden.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise einen aktiven Bestandteil in einer Menge von etwa 10 bis 95%, stärker zu bevorzugen 15 bis 90%, und werden durch an sich bekannte Verfahren wie Mischen, Granulieren, Zuckerbeschichtung, Lösen und Gefriertrocknen hergestellt. Wenn sie für orale Verwendung bestimmt sind, wird der aktive Bestandteil mit einem festen Träger kombiniert, und geeignete pharmazeutische Hilfsmittel werden hinzugegeben, wenn es crewünscht wird. Spezifische Beispiele für die brauchbaren Träger umfassen Zucker, Zellulosepräparate, Kalziumphosphat und dergleichen, und spezifische Beispiele für die brauchbaren pharmazeutischen Hilfsmittel umfassen Bindemittel, fein verteilte oder gemahlene Stoffe (z.B.Stärke), Fließsteuermittel, Schmiermittel und dergleichen. Darüber hinaus können beliebige geeignete Zusatzstoffe entsprechend der Dosierungsform inkorporiert werden.

Die Indikationen für die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine Vielzahl von Krankheiten, von denen bekannt ist, daß sie immunologische Unordnung mit sich bringen, und spezifische Beispiele da-

AH

-VS-

für sind Autoimmunkrankheiten wie rheumatische Arthritis, multiple Myositis usw., verschiedene Typen von Infektion, verschiedene Typen von Krebs und dergleichen. Es kann erwartet werden, daß die pharmazeutischen Zusammensetzungen _;, der vorliegenden Erfindung die immunologische Funktion der Patienten, die an derartigen Krankheiten leiden, normalisieren.

Es ist wünschenswert, daß das Verabreichungsverfahren und die Dosierungsform der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in geeigneter Form gemäß dem Typ der Krankheit, der Kondition des Patienten und dergleichen bestimmt werden sollten.Die tägliche Dosis pro Kilogramm Körpergewicht sollte üblicherweise 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, für orale Verabreichung, 1 bis 100 mg für intrarectale Verabreichung, 1 bis 10 mg für intravenöse Verabreichung und 1 bis 30 mg für subkutane oder intramuskuläre Verabreichung sein. Es ist jedoch wünschenswert, diese Dosen richtig entsprechend dem Typ der Krankheit, der Kondition des Patienten und dergleichen zu modifizieren. In Abhängigkeit von dem Typ der Krankheit und der Kondition des Patienten können die therapeutischen Wirkungen des aktiven Bestandteils der vorliegenden Erfindung dadurch verbessert werden, daß gleichzeitig eine andere Arznei oder andere Arzneien gegeben werden, wenn es gewünscht wird. Als Beispiel sei angeführt, daß chemotherapeutische Mittel gegen Krebs, wie z.B. alkylierende Mittel, metabolische Antagonisten und dergleichen, die Nebenwirkung verursachen, daß die Immunkompetenz des Patienten verschlechtert wird. Wenn der aktive Bestandteil der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einer derartigen Arznei verwendet wird, kann erwartet werden, daß er das Ausbilden der vorstehend beschriebenen Nebenwirkung der Arznei verhindert und dadurch in synergistischer Weise die therapeutischen Wirkungen verbessert.

Das Verfahren zur Herstellung von Uracil-Derivaten gemäß der vorliegenden Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Es wurde eine homogene Lösung hergestellt, indem 2,24 σ Uracil zu 20 ml Hexamethyldisilazan hinzugegeben wurden und diese Mischung bei 120°C etwa 30 Minuten lang gerührt wurde. Der Überschuß an Hexamethyldisilazan wurde unter Unterdruck abdestilliert, und der entstandene Rückstand wurde in 20 ml getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde auf 5°C oder tiefer abgekühlt, und 1,27 g Oxaiylchlorid wurden hinzugegeben, worauf Rühren über Minuten folgte. Danach wurden 2,1 g Triäthylamin hinzugegeben, woraufhin Rühren über 30 Minuten folgte. Dann wurde die Reaktion bei 50°C 2 Stunden lang fortgesetzt. Nachdem das Lösungsmittel und andere flüchtige Substanzen unter Unterdruck von der Reaktionsmischung entfernt worden waren, wurde der entstandene Rückstand der Silikagel-SSulenchromatographie unterworfen, wobei eine Ausbeute von 1,37 g Bis £2,4-dioxo-(1H,3H)pyrimidin-1-yi;3 äthandion durch Elution mit einer 20:1-Mischung von Chloroform und Tetrahydrofuran erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 260 bis 262°C (zersetzt) Elementaranalyse:

CH N

Berechneter Wert (%)

für C₁₀H₆N₄O₆ 43,18 2,17 20,14

Gefundener Wert (%) 43,12 1,99 20,17

NMR (kernmagnetische Resonanz)Spektrum (ο £ ~ 6, ppm):

6,10(2H, d, J=8,0 Hz), 8,20 ;(2H, d, J=8,0 Hz), 12,3 (2H, s, verschwand, als das Spektrum in D₂O aufgezeichnet wurde).

Beispiel 2

Uracil wurde silyliert, indem 3,4 g Uracil zu 30 ml N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid hinzugegeben wurden und diese Mischung in einem abgeschlossenen Rohr bei 115°C erhitzt wurde. Nachdem der Überschuß an N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid und dergleichen unter Unterdruck abdestilliert worden waren, wurden 2,2 g Diäthyloxalat und 50 ml Xylol zu dem Rückstand hinzugegeben. Die entstandene Reaktionsmischung wurde bei Rückflußtemperatur 8 Stunden lang erhitzt. Das von der Reaktionsmischung, durch filtrieren abgetrennte Rohprodukt wurde der Säulenchrpmatographie unterworfen, wobei eine Ausbeute von 1,71 g Bis £2,4-dioxo-(1H, 3H)-pyrimidin-1-yl[J äthandion unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 erhalten wurden.

Beispiel 3

Eine homogene Lösung wurde hergestellt, indem 2,52 g Thymin und 6 ml Hexamethyldisilazan zu 20 ml Pyridin hinzugegeben wurden und diese Mischung bei Rückflußtemperatur 4 Stunden lang gerührt wurde. Der Überschuß des Silylierungsmittels, Pyridin, und dergleichen wurden unter verringertem Druck von der Lösung entfernt und der entstandene Rückstand wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde auf 5°C gehalten, und 1,27 g Oxalylchlorid und 2,0 g Triäthylamin wurden hinzugegeben. Die entstandene Reaktionsmischung wurde

- V6 -

bei Raumtemperatur 1 Stunde lang und dann bei 40 bis 50⁰C 2 Stunden lang gerührt. Nachdem das Lösungsmittel und andere flüchtige Substanzen von der Reaktionsmischung entfernt worden waren, wurde das entstandene Rohprodukt der SSulenchromatographie unterworfen, wobei eine Ausbeute von 1,9 g Bis []5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3H)pyrimidin~1-ylJ-äthandion durch Elution mit einer 20:1-Mischung aus Chloroform und Tetrahydrofuran erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 230 - 232°C (zersetzt)

Elementaranalyse: Berechneter Wert (%)

für CHNO für C₁₂H₁₀N₄O₆

⁴⁷'^{06 3}'²⁹

¹⁸'³⁰

Gefundener Wert (%)

47,11 3,30

18,41

NMR(kernmagnetische Resonanz)Spektrum (o 6,ppm):

1,92 (6H, s), 8,O6(2H, s), 12,16 (2H/s, verschwand, als das Spektrum in D₃O aufgezeichnet wurde).

Claims

ι* *

Patentansprüche

Uracil-Derivat mit der allgemeinen Formel

COCO N ;= O ₍₁₎

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. Uracil-Derivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , daß in der allgemeinen Formel (1) R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest 1st.
3. Uracil-Derivat nach Anspruch 2, dadurch gekenn ze ich net, daß es Bis 2,4-dioxo-(1H,3H)pyrimldin-1-yl äthandion ist.
4. Uracil-Derivat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß es Bis 5-methyl-2,4-dioxo-OH,3H)pyrimidin-1-yl äthandion ist.
5. Verfahren zum Herstellen von Uracil-Derivaten der allgemeinen Formel

<1>

O=K N COCO—N >=0

^- N_H

A3

wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt/ dadurch gekennzeichnet, daß ein silyliertes Pyrimidin der allgemeinen Formel

(H₃C) ₃Si0-4 N

V<

OSi (ΓΗ·-) j

wobei R so wie für die allgemeine Formel (1) definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-COCO-X ,.. (3)

wobei X ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt wird.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung mit immunitiiteregelnder Wirkung, dadurch gekennzeichnet , daß sie ein Uracil-Derivat der allgemeinen Formel

0 =r/ N--COCO - N J 0 ⁽¹)

N_y v_n_h

b ο

wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Behandlung von rheumatischer Arthritis einsetzbar ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie für die Immuntherapie von Krebs brauchbar ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 , dadurch gekennzeichnet, daß sie für die,Behandlung von Viruskrankheiten brauchbar ist.