DE2221281B2

DE2221281B2 - Pharmazeutische Zubereitungen mit entzündungshemmender und analgetischer Wirkung

Info

Publication number: DE2221281B2
Application number: DE2221281A
Authority: DE
Inventors: Isaac Karadavidoff; Michele Moreau
Original assignee: Fuveau Sa Paris
Current assignee: Fuveau Sa Paris
Priority date: 1971-04-30
Filing date: 1972-04-29
Publication date: 1979-01-18
Also published as: ES402179A1; NL7205584A; BE782220A; DE2221281C3; GB1369888A; CH545292A; CA978971A; US3833605A; DE2221281A1

Description

NH

in der R ein Wasserstoff atom oder ein Ci _4-Alkylrest und R' ein Wasserstoffatom, ein Ci _4-Alkylrest oder ein Benzylrest ist, oder ihre Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen mit endzündungshemmender und analgetischer Wirksamkeit zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung, enthaltend Verbindungen der Formel

R¹ —NH-C-N

[i \ y

NH ^N

in der R ein Wasserstoffatom oder ein Ci-4-Alkyirest und R' ein Wasserstoff atom, ein Ci _4-Alkylrest oder ein Benzylrest ist, oder ihre Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoff.

Geeignete anorganische oder organische Säuren sind z. B. Salzsäure, Citronensäure, Apfelsäure und Oxalsäure.

Die in den pharmazeutischen Zubereitungen enthaltenen Pyrazolderivate werden durch Kondensation eines Salzes von gegebenenfalls mit dem Rest R' substituiertem Aminoguanidin mit 1,1,3,3-Tetraäthoxypropitn, das gegebenenfalls durch den Rest R substituiert ist, hergestellt.

Beispielsweise können folgende Verbindungen in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln eingesetzt werden:

Nr. Beispiel Fp

1 l^Jyrazol-carboxamidin-!-HCI 170-171 C

2 N-Methyl-pyrazol-carbox- 161 C
amidin-1-HCl

3 N-Benzyl-pyrazol-carbox- 170 C
amidin-1-Jodhydrat

4 Butyl-pyrazol-carboxamidin- 139 C
I-HCl (umkrist. aus Isoprop.)

5 4-Äthyl-pyrazol-carbox- 119-120 C
amidin-1-HCl

In freier Form werden sie durch Einführung von Ammoniak in die Chloroformlösung des bei der Kondensationsreaktion erhaltenen Salzes erhalten.

In »Chemische Berichte« 98, (1965), S. 3178 ist die Herstellung von 1-Guanyl-pyrazol beschrieben. Die pharmakologische Wirkung dieser Verbindung wird dort nicht erwähnt

In den nachfolgenden Vergleichsversuchen werden die erfindungsgemäßen Zubereitungen den anerkannt guten entzündungshemmenden Mitteln Phenylbutazon sowie Hydrocortisonacetat gegenübergestellt. Insbesondere ist der Fortschritt gegenüber Phenylbutazon offensichtlich. Andererseits haben die erfindungsgemäßen Mittel nicht die Nebenwirkungen des untersuchten Corticoids.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden im folgenden mit der von Phenylbutazon verglichen:

*> Tabelle I	orale Gabe von 7 bis	DL 50
Akute Toxizität, bestimmt durch	9 Wochen alten Sprague-Dawley-Ratten	(mg/kg)
	:") Produkt	770
	490
Phenylbutazon	650
«ι Verbindung nach Beispiel 1	820
Verbindung nach Beispiel 2	300
Verbindung nach Beispiel 3	420
Verbindung nach Beispiel 4
Verbindung nach Beispiel 5

Aus diesen Werten und aus den Werten des Carrageenin-Ödem-Tests, der auf Seite 4 in der Beschreibung erwähnt wird, werden die Werte für den 4(i therapeutischen Koeffizienten (DL 50/DE 50) von Phenylbutazon und von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1 bis 5 errechnet. Die Werte sind in der folgenden Tabelle enthalten.

⁴'< Tabelle II

Therapeutischer Index der entzündungshemmenden Wirkung

■"><) Produkt

Phenylbutazon
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Beispiel 5

Daraus ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Mittel zwar zum großen Teil etwas toxischer als Phenylbutazon sind, ihr therapeutischer Koeffizient aber trotzdem besser ist als der von Phenylbutazon, da sie in wesentlich schwächeren Dosen als Phenylbutazon wirksam sind.

Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel

DE 50 mg/kg	DL 50
	DE 50
150	5,13
28	17,50
67	9,70
70	11,71
23	13,04
50	8,40

kommt es nur bei einem äußerst kleinen Teil der behandelten Patienten zu Unverträglichkeiten. Die folgenden Versuche wurden mit Tagesdosen von bis 600 mg durchgeführt

Resultate von Versuchen mit dem Hydrochlorid des Pyrazol-carboxamidins-1

— Rheumatologie —

Das Hydrochlorid des Pyrazol-carboxamidins-1 wurde 260 Patienten in laufenden Versuchen und Patienten in parallelen Blindversuchen verabreicht (Referenzprodukt: Ketoprofene).

Laufende Versuche

Die Wirksamkeit wurde an 223 Patienten beurteilt (vorzeitiger Abbruch der Behandlung in den anderen Fällen).

Zur Bezeichnung der Resultate wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:

15

TB = völlige symptomatische Heilung

B = wesentliche Besserung über 50%

M = mittlere Heilung unter 50%

O = unverändert

Gesamtwirksamkeit/223	58	26%
TB:	67	30%
B:	42	19%
M:	56	25%
O:

56%

II - Wirksamkeit nach Indikationen

A - Entzündungs-Rheumatismus: (Polyarthritis rheumatoidis Spondylarthritis ankylosantis Rheumatismus, psoriasisch Lupus erythematodes) TB: 4 8 %

B: 12 25%

M: 7 15%

O: 25 52 %

33 %

Arthrosen: 66	18% 1	35% 1
TB: 12	32% J	30% j
B: 21	29%	20%
M: 19	21%	15%
O: 14	Rheumatismus, abarticulär
	(Gelenkrheumatismus): 20
(Periarthritis humero-scapularis
Tendinitis
Epicondylitis


Cervicobrachialneuralgie)
TB: 7
B: 6
M: 4
O: 3

50%

65%

D -

Lumbalneuralgie-Ischias: TB: 29 45%

B: 20 31%

M: 8 12%

O: 8 12%

76% E - Stoffwechsel-Rheumatismus: 6

(Gicht
Chondrocalcinose)

TB: 1 1

B: 1 /

M: 1 1

O: 3 /

F - Knochen-Pathologie: 17

(Osteoporose

Trauma

Kc)

TB: 5 29% 1

B: 6 35% J

M: 3 18%

O: 3 18%

G - Behcetsche Erkrankung: 1
B: 1

33% 50%

64%

Laufende Versuche und Parallele Blindversuche

Die Verträglichkeit wurde bei insgesamt 285 Patienten beurteilt. 186 Patienten haben die Behandlung vollkommen vertragen (65%). 35% zeigten verschiedene Unverträglichkeiten.

in 55 Fällen (19%) wurde die Behandlung abgebrochen.

In 44 Fällen (16%) wurde die Weiterbehandlung nicht behindert.

Es handelte sich im wesentlichen um Unverträglichkeiten der Verdauungsorgane, besonders des Magens.

Außerdem zeigten sich die folgenden Sekundäreffekte:

Schläfrigkeit (13 Fälle)
Schwindelgefühl (9 Fälle)
Hautausschlag oder Juckreiz (4 Fälle) mictionelle Verbrennungen (2 Fälle)

Dosis: 150 bis 400 mg/Tag.

Behandlungsdauer: 2 bis 180Tage (Mittel: 17Tage).

Verträglichkeit in Abhängigkeit von der Dosis

Dosis/	Zahl	Gute Verträg	Sekundäreffekte	Abbruch	1
Tag	der	lichkeit	ohne Ab	der Be	28
	raue		bruch der	handlung	26
			Behandlung
150 mg	12	10(83%)	2
200 mg	15	12(80%)	2
300 mg	150	97 (65 %)	25
400 mg	108	67(62 %)	15

285 186

55

Resultat einer Expertise über das Hydrochlorid des Pyrazol-carboxamidins-1

— Stomatologie— O. R. L. —Gynäkologie-Laufende Versuche mit 134 Patienten.

Die Indikationen waren sehr verschieden (chirurgische oder medizinische) und die Wirksamkeit wurde getrennt beurteilt nach:

Schmerz

inflammatorischen Phänomenen (Oedemen, Cellulitis, Periphlebitis)

Fieber.

Die Abkürzungen sind die glejchen wi	93	88	35	70%	I	66%
Rheumatologie:	31	26	14	24%	20%
	8	19	8	6%	14%
A - Schmerz (132 Testpatienten)	B- Entzündung (133 Testpatienten)	C - Fieber (57 Testpatienten)
TB und B:	TB und B:	B:		61%
M:	M:	M:	25%
ü:	O:	O:	14%

Irgendwelche Veränderungen der biologischen Konstanten, insbesondere der Blutzusammensetzung, wurde nicht beobachtet

Demgegenüber ist bekannt, daß Phenylbutazon bei Verabreichung in äquivalent aktiven Dosen unamjenehder me Nebenwirkungen in bezug auf die Blutzusammensetzung hat, insbesondere Thrombocytopenie, Leukopenie (Hypoleukocytose) Agranulocytose (W. KI i η g e r: Arzneimittelnebenwirkungen, Gustav Schiffer Verlag, ι ο Stuttgart, 1974, Seite 2! 6 bis 217).

Die pharmakologische Untersuchung der Verbindungen gemäß der Erfindung ergab interessante entzündungshemmende und analgetische Eigenschaften.

15

20

Die Verträglichkeit wurde bei 134 Patienten getestet. 125 Patienten haben die Behandlung vollkommen vertragen (93%).
7% hatten Unverträglichkeiten.

1) Entzündungshemmende Wirkung

a) Test mit Hilfe des mit Carrageenin erzeugten Ödems an der Rattenpfote (Methode von C. A. W i η t e r, Proc. Soc. Exp. BioL Med. 1962,111,544).

Die gemäß den Beispielen 1 bis 5 hergestellten Produkte wurden I Stunde vor der Injektion des Carrageenins oral verabreicht Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I genannt Zum Vergleich sind in dieser Tabelle die Ergebnisse genannt, die mit Phenylbutazon als Vergleichsprodukt erhalten wurden.

Tabelle II

In 2 Fällen (1,5%) wurde die Behandlung Produkt abgebrochen.

In 7 Fällen (5,5%) wurde die Weiterbehandlung nicht behindert.

35

Es handelte sich im wesentlichen um Unverträglichkeiten der Verdauungsapparate und um Schläfrigkeit.

Dosis: 300 bis 600 mg/Tag.

Dauer der Behandlung: 2 bis 9 Tage.

Verträglichkeit in Abhängigkeit von der Dosis

Dosis Wirksamkeit in % (Vermg/kg minderung des Volumens oral der Pfote gegenüber den

Vergleichstieren)

2Std. 3Std. 4Std. 5Std.

Phenylbutazon
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Beispiel 5

90
90
90
90
90
90

41,5 38

72
56
55
76
62

68
40
50
64

55

35
54
23
35
34
35

Dosis/
Tag

Zahl

der

Fälle

Gute Verträglichkeit

Sekundäreffekte

45

ohne Abbruch der Behandlung

Abbruch der Behandlung

300 mg
400 mg
600 mg

107
16
11

100 (93 %)
14 (87 %)
11

5 2

134 125

55

Zur Beurteilung der Verträglichkeit, des Chlorhydrats des Pyrazol-carboxamidin-1 wurde 30 Patienten mit ω Polyarthritis rheumatoidis 2 Wochen lang jeweils 300 mg täglich (3 χ 100 mg) verabreicht. Dabei traten auf:

5 Fälle Unverträglichkeit der Verdauungsorgane, Übelkeit (Brechreiz), Gastralgien direkt nach der symtomatischen Behandlung
2 Fälle von Hautunverträglichkeit.

b5 Die Produkte gemäß der Erfindung haben im Vergleich zu Phenylbutazon eine weit überlegene entzündungshemmende Wirkung sowohl in bezug auf Intensität als auch Dauer.

b) Granulomtest: Dieser Test wird nach der Methode von R. Meier und Mitarbeitern (Experienta, 1950, 6, 469) durchgeführt. Die Behandlung erfolgt ein erstes Mal 6 Stunden vor dem Versuch und anschließend alle 24 Stunden während einer Zeit von 4 Tagen. Der Unterschied zwischen dem Frischgewicht des Granuloms und dem Trockengewicht ergibt den Wassergehalt des Granulationsgewebes. Das Trockengewicht stellt die anabolisierende Wirkung dar. Die prozentuale Wirkung ist auf das Frischgewicht bezogen.

Mit Hilfe dieses Tests wird die Wirkung des gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkts mit der Wirkung von Phenylbutazon und Hydrocortisonacetat als Vergleichsprodukte verglichen. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle II genannt. Das gemäß Beispiel 1 hergestellte Produkt begrenzt in sehr starkem Maße die Entwicklung des Granuloms, während Phenylbutazon eine vernachlässigbare Wirkung hat.

Tabelle III

l'rodukl	Dosis mg/kg	l-'risch- gcwichl	Trocken gewicht	Feuchtig keit, %	Wirkung, %
Phenylbutazon	0 90	439,4 400,1	90,3 82.9	79,3 79,2	sehr gering
Hydrocortisonacetat	0 15	446,6 237,5	93,7 63,3	78,8 73,2	46,8
Hydrochlorid von Pyrazol-carboxy- amidin-1	90	340,7	81,4	75,9	23,7

Änalgetische Wirkung

Die änalgetische Wirkung wird mit Hilfe des mit Essigsäure an der Maus durchgeführten Analgesietestes ermittelt (Test von R. K ο s t e r und Mitarbeitern, Ped 2n Proc. 1959,18,412). Die Produkte werden oral in Dosen von 60 und 120 mg/kg verabreicht und zeigen eine Wirksamkeit von 35 bis 80% (gerechnet als Verminderung der Zahl der Schmerzkrümmungen im Vergleich zu den Kontrolltieren).

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden als entzündungshemmende Mittel und Analgetika bei Menschen beispielsweise zur Behandlung von Arthritis und verschiedenen rheumatischen Affektionen verwendet. Die empfohlene Gesamtdosis beträgt 100 bis 1000 mg in 24 Stunden in Abhängigkeit von der gewählten Verabreichungsform und der Empfindlichkeit des Kranken.

In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sind pharmazeutisch unbedenkliche Träger enthalten. Sie eignen sich für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung. Die Einheitsdosis an Wirkstoff beträgt 50 bis 500 mg.

Claims

Patentanspruch:

Pharmazeutische Zubereitungen mit endzündungshemmender und analgetischer Wirksamkeit zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung, enthaltend Verbindungen der Formel

R' — NH- C — N