DE1949813A1 - Substituierte Pyrazole - Google Patents
Substituierte PyrazoleInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
DR. w. Schalk. · dipl.-ing. p. Wirth · dipl.-jng, g. Dannenberg
DR. V. SCHMIED-KOWARZIK. · DR. P.WEINHOLD
6 FRANKFURT AM MAIN 1949813
Wd/Be
LABORAIOIEES IABAZ
39» avenue Pierre ler de Serbie,
Paris 8e - Frankreich
"Substituierte Pyrazole"
Diese Erfindung "bezieht sich auf Pyrazolderivate, deren
Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie die therapeutische Verwendung derselben.
Die erfindungsgemäßen Pyrazolderivate haften die folgende allgemeine Formel I
OH
in welcher R^ und R2 gleich oder verschieden sein können und
jeweils Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder η-Butyl darstellen; und X Wasserstoff, Hydroxy, Methyl,
Methoxy, Chlor oder Brom bedeutet.
Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der Verbindungen
der Formel I fallen ebenfalls in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
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Die Verbindungen der Formel I können durch Standard-verfahren,
wie z.B. durch Erhitzen mit Hydrazinhydrat oder mit einem Alkylhydrazin
von einem 3-Benzofurylketon der allgemeinen Formel II
. II
in welcher R^ und X die gleiche Bedeutung v/ie in Formel I
haben, und durch Abtrennen der entsprechenden, sich bildenden Pyrazolderivate hergestellt werden. Eine solche Umsetzung kann
durchgeführt werden, indem die beiden Ausgangsprodukte in ein geeignetes Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol·
oder n-Butanol, gegeben werden, und die so erhaltene
Lösung für eine Dauer von etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden in Abhängigkeit von der verwendeten Temperatur, die zwischen
etwa 500C und etwa 1200C liegen kann, erhitzt wird. Das Pyrazol,
das sich bildet, kann durch irgendein bekanntes Verfahren, z.B. durch Verdampfung des Lösungsmittels oder durch Ausfällung
mit Wasser, gewonnen werden, worauf das erhaltene Produkt umkristallisiert wird.
Die durch die Formel II dargestellten Ausgangsprodukte können hergestellt werden, indem zum Beispiel das Hydrochlorid des
Isonicotinoylchlorids (Isonicotinsäurechlorid) mit einem
2-Alkylbenzofuran, das gegebenenfalls in der 5-Stellung substituiert
ist, durch das in Chemie Thorapeutique 2, 119,.1967, beschriebene Verfahren umgesetzt wird. Im Falle, daß die 2-Alkyl gruppe
durch ein Viasserstoff atom ersetzt ist, kann' auch das in
Bull.Soc.Chim.France 1952, 1056-1060, beschriebene Verfahren
angewendet werden.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen biologische
Wirksamkeit im Tierkörper besitzen. Insbesondere wurde festgestellt, daß Verbindungen, die unter die Definition der
Formel I fallen, die ungewöhnliche Eigenschaft besitzen, eine polyvalente antivirale Wirksamkeit zu entwickeln, da sie sich
sowohl gegen RITA-Viren als auch DNA-Viren, und insbesondere
gegen Myxovirus, Adenovirus, Rhinoviren und verschiedene Viren
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der Herpesgruppe als wirksam erwiesen. Es wurde weiterhin festgestellt,
daß die unter die Definition der Formel I fallenden Verbindungen dazu neigen, einen Einfluß auf die Zellenproliferation
und den Stoffwechsel auszuüben. Beispiele solcher Verbindungen sind 3-(4-Pyridyl)-4~(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol,
dessen 5-Methyl-, 5-n-Propyl-, 5-Isopropyl und
5-n-Butyl-Homologe, 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxy~5-methoxyphenyl)
5-methylpyrazol, 2-Kethyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol
und dessen 2-Isopropyl- und 2-n-Butyl-Homologe.
Es wurden biologische Untersuchungen durchgeführt, um die Wirksamkeit
der unter die Definition von Formel I fallenden Verbindungen in Bezug auf bestimmte Viren der RNA- und DHA-Gruppen
zu bestimmen. Die Viren wurden in letalen Verdünnungen aus Vielfachen der zum !Töten von 50?$ an nicht behandelten Tieren
q) erforderlichen Konzentration verabreicht.
Hinsichtlich der RITA-Virenklasse wurden drei Arten von Versuchen
(Versuch 1, 2 und 3) unter Verwendung von verschiedenen Grippeviren (=lnfluenzaviren).an Mäusen durchgeführt.
Versuch ITr. 1 (Überlebensversuch an Lläusen)
Die lläuse wurden zuerst in zwei Gruppen geteilt. Den Tieren
der einen Gruppe wurde entweder auf intraperitonealem (I?)
oder oralem (PO) Weg die zu prüfende Verbindung, die in 0,25/j
Carboxymethylcellulose suspendiert war, verabreicht. Nach einer Stunde wurden sie nit einer Verdünnung des Virus mittels Aerosol
infiziert. Dann wurden ihnen 3, 24, 48 und 72 Stunden nach der Infektion v/eitere Dosen der zu prüfenden Verbindung in
der gleichen Konzentration wie die zuerst und auf dem gleichen Wege verabreicht. Die Tiere der anderen Gruppe, welche die
Vergleichsgruppe darstellte, wurden in dergleichen Weise wie
die behandelten Tiere infiziert,.3edoch erhielten sie nicht
die erfindungsgemäße Verbindung.
Während des Versuchs, der 15 Tage dauerte, wurden die folgenden Angaben registriert:
a) der durchschnittliche Sterbetag (MDD) sowohl für die behan-
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delte als auch für die Vergleichsgruppe.
b) das Verhältnis des MDD-Werts der "behandelten Tiere zu
dem der Vergleichstiere (stellt den Überlebensindex (SI) dar. Der SI wurde als "bedeutend angesehen, wenn er über 1,24 lag);
c) die prozentuale Anzahl der "behandelten, am Ende des Versuchs
überlebenden Tiere.
Die in den ersten Versuchsreihen verwendeten, erfindungsgemäßen
Verbindungen waren 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol
(Verbindung" A), dessen 5-Methyl-(Verbindung B),
5-n-Propyl-(Verbindung C), 5-Isopropyl-(Verbindung D) und
5-n-Butyl-(Verbindung E) Homologe, 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-5-methylpyrazol
(Verbindung .]?), 2-Methyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol
(Verbindung G-) und dessen 2-Isopropyl- (Verbindung H) und 2-n-Butyl-(Verbindung
I) Homologe.
In der nachfolgenden Tabelle I (Seite 5) sind die bei den
oben genannten Versuchen erhaltenen Ergebnisse wiedergegeben.
In einer anderen Versuchsreihe mit den Verbindungen A und D,
jedoch unter Verwendung von anderen G-rippeviren, wurden die
Ergebnisse gemäß Tabelle II (Seite 6) erhalten.
Yfenn man den Wert von 1,24 als den niedrigsten bedeutenden
SI-Wert nimmt, zeigen die Tabellen, daß die. so geprüften
Verbindungen hinsichtlich einer Verlängerung der Überlebenszeit von Mäusen, denen letale Verdünnungen von verschiedenen
Grippeviren verabreicht wurden, wirksam waren.
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··■ ι
: Ver- | ; Verab-'\Dosis | ; mg/kg ^ | : Überleben | l-s.i. | Virusdosis" · : |
; bindung.. | ' rei- ;chung |
: 500 | • | : 1,71 | :" Vielfaches von ΙΛςο : |
: Λ | : IP | : 50 . | : 1,37 | ; 25 : | |
: IP | : 5OO | : 37,5 | ·. 1,71 | : · 25 . " - - : | |
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9.8-}
ORIGINAL INSPECTSD
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; Virusdosis : Vielfaches ; von LD50 |
Überleben ; | s.i. ; A |
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- 1,52 I |
: ' D ■■■; | ' 15 .. 15 · ; 22 |
I I |
! 2,12 ': .1,31 : : 2,16 ; |
: Dosis' : mg/kg |
- . '100 ' . 30 70' |
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: 5OO : 50 : 5OO : 50 : 5 |
|||
VJiVJl
O O O O |
|||
·· 500 | |||
I 500 50 ■. 500 i |
|||
: ■ VeraD- . rei- :chung |
|||
. IP : IP : PO : PO • IP · |
|||
IP PO ■ |
|||
IP | |||
.PO ί PO IP |
|||
: Virus I |
|||
1 : Jap 305 • |
|||
> : Maryland ' : B ■ |
|||
1 Swine A |
|||
' Jap 305 - ■ |
Versuch ITr. 2 (48-Stu.nden Mäuse test) ■
Dieser Versuch wurde zur Untersuchung der Wirksamkeit der
erfindungsgeaäßen Verbindungen auf verschiedene Viren während
der Frühstadien der Viruswachstumsperiode in der 14aus durchgeführt.
Die Mäuse wurden in drei Gruppen geteilt. Die ersten' zwei Gruppen
erhielten eine Dosis der zu prüfenden Verbindung, und zwar die ·
eine Gruppe auf intraperitonealem Weg (IP). und die andere auf oralem Weg (PO). Eine Stunde später wurden alle drei Gruppen
mit einer Verdünnung des Virus mittels Aerosol infiziert. Weitere Dosen der zu prüfenden Verbindung in der gleichen Konzentration
wie die erste wurden dann den ersten zwei Gruppen auf dem gleichen Wege 3 Stunden und 24 Stunden nach der Infektion,
verabreicht. Die dritte', nicht behandelte Gruppe bildete die Vergleichsgruppe. 48 Stunden nach der Infektion wurden die
behandelten Gruppen gleichzeitig mit der Vergleichsgruppe
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geopfert. Die Lungen von jeder Gruppe wurden entfernt, nach Gruppen gesammelt und in einem Hydrolysat von Kasein zu drei
10#igen Homogenisaten vermählen. Zwei Reihen von Verdünnungen,
in denen jede Verdünnung ein Zehntel der Konzentration der vorherigen Verdünnung betrug, wurden aus den von den
behandelten Tieren erhaltenen Homogenisaten hergestellt. Diese Verdünnungen wurden anschließend in 11-Tage alte angebrütete
(embryonated) Hühnereier zur Titration des Virus in den Lungenhoraogenaten injiziert (0,2 xnl/Ei). Es wurden
sechs Eier mit jeder Verdünnung des Virus infiziert. Nach einer Inkubation von 48 Stunden bei 370C wurden die Eier
abgeschreckt und die Allantoinflüssigkeit aus den Eiern gesammelt. Ein Bild der Haemagglutination wurde erhalten,
indem 0,5 ml einer frischen 0,5#igen Suspension von Küken erothrozyten
einem gleichen Volumen an Allantoinflüssigkeit aus jedem Ei zugegeben wurde. Der Titer, bei welchem der
50#-Endpunkt der Eiinfektion (ΕΠ)ςο/^·η· die viral e Konzentration,
die eine Agglutination in 50$ der Eier hervorruft),
auftrat, wurde anhand der bei dem Haemagglutinationsversuch
erhaltenen Ergebnisse errechnet. Diese Ergebnisse wurden mit denen, die bei dem gleichen Verfahren unter Verwendung
von Lungenmaterial der Vergleichstiere erhalten wurden, verglichen. Eine logarithmische Reduktion der Eiinfektion
von eins im Vergleich mit dem Vergleichswert wurde als bedeutend angesehen.
Die in dieseni Versuch verwendete, erfindungsgemäße Verbindung
war 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydro xyphenyl)-5- äthylpyraz öl. Die
mit dieser Verbindung erhaltenen Ergebnisse bei verschiedenen angewandten Viren sind nachstehend wiedergegeben:
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■ · | '. "Verbindung.. |
.■ VIÄU3 ' ' • |
\ Dosis ι |
• Grir>pe- PKÜ |
: 500 : 50 : 5 : 500 50 |
: J*p 305 | - 50 500 ·. 50 5 ■ |
j'.iino A • |
500 . 50 . 50 : 5 : |
Verab-· :rei- chuntf |
|
: I? " : IP · . IP . PO ' PO |
|
. IP " · . in KCl ;, PO ■ PO .·" PO ' ■ |
|
.•IP : ' IP : PO j PO ; |
|
"Logarithm. Re duktion gegen-.. [über den Ver öle ich stieren*. '" |
|
-1,87 -1,41.'. • . -1/07 · , '-I121 ·. |
|
- ■ .""2, /-. -2,0 · .. |
|
• ■ -ι,ο ..-. ·'■" -1,0·. ·■ . -1,4 ·■ i I |
|
* Virusdosis l · ' 1 Vielfaches von." ; :iI>5o. ■■.;..··! |
|
: nicht bestimmt. . ; • Il ·. . Il . «· • H . ■ . • 1 < . |
|
. ; 20 ·. '. 3,2 .· ' ; • - 3,-2 |
|
• ■ 14 : 14 · : .14 U : |
Es wurden Versuche zur Bestimmung der Wirksamkeit von
.3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol (Verbindung
A) gegenüber einem Grippevirus, der Mäu'sen auf
intranasalera Weg verabreicht v/urde, durchgeführ-t.
Die Test verbindung v/urde in verschiedenen Konzentrationen
und zu verschiedenen Zeiten vor der Infektion mittels
Aerosol mit einer geeigneten Verdünnung des Virus verabreicht
. Die mit einer lO^igen Suspension der Testverbindung erhaltenen Ergebnisse, verglichen αit denen, die
mit dem verv/endeten Verdünnungsmittel erhalt en wurden,
in mit den 25-fachen der'
Virusdosis infizierten
Käusen sind nachstehend aufgeführt:
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! Mittel· | :Zeit der Verab- !reichung vor der !Infektion |
Überleben | I | ■ | S.I. | Virusdosis ''; .Vielfaches ·■· von LD50 : |
; Verbindung : Λ • • |
i 6 Std. 4 » : · 2 ·"■ 30 min. ■ |
; 50 60 : 70 • ' 40 ■ |
- : 11,80 . 11,70 :. 12,80 11,80 |
■ 1,90 ' . 1,88 2,07 1,90 |
23 .· i 25 : 25 · : 25 ' : |
|
• ; Verdün- ;nungs- . raittel |
6 Std. "30 min. |
0 ; 0 ■ |
5,97 • 5,70 |
. o;,92O | 1 • 25 : 25 · : ^ |
|
; Virus J allein |
• 6,20 ' | f I |
• 25 ; |
Die Ergebnisse zeigen, daß die-!festverbindung'βϊϊϊβ bestimmte
Schutzwirkung zu allen Zeiten der Verabreichung ausübt. Zwischen 40$ und .70$ der Tiere überlebten die Testzeit
ira Vergleich mit lOOprozentiger Sterblichkeit der nicht behandelten
Vergleichstiere. Die Überlebens ze it derjenigen behandelte!
Tiere, die starben, wurde auf etwa das Zeifache von der der Vergleichstiere erhöht. Es wurde also eine dauerhafte Wirkung
festgestellt, da keine bedeutenden Unterschiede zwischen den Ergebnissen, die zu den verschiedenen Zeiten der Verabreichung
der Testverbindung erhalten wurden, erkennbar waren.
Ein ähnlicher, mit verschiedenen Konzentrationen-von
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-isopropylpyrazol (Verbindung D) durchgeführter Intranasalversuch in einer Suspension,
die 30 Minuten vor der Infektion mittels Aerosol mit dem Grippevirus Jap 305 verabreicht wurde, ,hatte die '
folgenden Ergebnisse:
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Verbindung D | Anzahl der | Überleben | 60 30 40 |
MDD | S.I. | Virundosis |
Konzentration | Dosen | 13,00 9,76 10,50 |
1,84 1,38 1,49 |
Vielfaches von LD50 |
||
10 $ί ^ rf) 2,5 Io |
HHH | 15 15 15 |
Es wurden noch andere Versuche durchgeführt, um die Inhibitionswirlcung
von 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol
auf verschiedene Typen von Rhinoviren zu bestimmen.
In jedem Versuch wurden zwei Kulturen von menschlicher embryonaler Lunge hergestellt, wobei die eine mit der oben
genannten Verbindung behandelt wurde, während die andere als Vergleich diente. Die Kulturen wurden dann mit einem
Stamm des Rhinovirus infiziert. Die Verbindung wurde in Konzentrationen von 50 und 75 pg ./ml verwendet und als aktiv
bezeichnet, wenn der zytopathogenische Sffekt des· Rhinovirus
verglichen mit der Vergleichskultur auf wenigstens 75$ reduziert
wurde. Dieser zytopathogenische Effekt wurde bestimmt, indem die Anzahl der durch die zerstörten Zellen gebildeten
Platten gezählt wurde.
Es wurden sieben Humantypen von Bhinovirus verwendet und die
folgenden Ergebnisse·registriert:
Rhinovirus | Stamm | Wirksamkeit | |
Typ | Prototyp | (+ = aktiv) | |
3 | Prototyp | + | |
5 | SP1349 | + | |
6 | 3ΙΊ470 | + | |
7 | Prototyp | + | |
8 | Prototyp | + | |
9 | Prototyp | ||
14 | + |
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Eg wurde eine v/eitere Testreihe durchgeführt, in welcher die
inhibierenden Konzentrationen von 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol
gegenüber verschiedenen Humantypen von Rhinoviren durch das "Gradient-plate-plaque-reduction-"
Verfahren bestimmt wurden. Es wurden Kulturen von HeLa Krebszellen verwendet, von denen zwei für jeden "Versuch hergestellt
wurden. Eine Kultur wurde mit der oben genannten Verbindung
behandelt, die in zunehmender Konzentration ("in gradient") angewendet wurde, während die andere Kultur zum Vergleich
diente. Beide Kulturen wurden dann mit einem Humantyp von
Rhinovirus infiziert. Die inhibierende Menge wurde durch Messen der Inhibitionszone auf der Zellenschicht bestimmt. Es wurden
sechs Typen an Rhinoviren verwendet und die folgenden Ergebnisse registriert:
Rhinovirus | Inhibierende | Wirksamkeit | |
Ty_ | η Stamm | Mindestmenge | + = aktiv |
pg / ml | - = inaktive | ||
14 | 1059 | 30 | |
27 | Cor.28 | 15-16 | + - |
39 | 209 | ca.16 | + |
44 | POl 3744 | 30 | - |
50 | A2 Nr. 58 | ca.25 | + |
55 | Wis 315E | 20 | + |
In 3esug auf die Viren der DNA-Gruppe wurden Gewebekulturtests
durchgeführt, um die Wirksamkeit von 3-(4-?yridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol
gegenüber Herpes Simplex zu bestimmen. Das verwendete Versuchsmaterial bestand aus
Nierengewebe von Kaninchen. 3ei diesem Test, der eine Vorbehandlung des Virus mit der Verbindung umfaßt, wurden gleiche
Volumenteile der Verbindung und des Virus zusammen eine Stunde
lang bei Zimmertemperatur in Reagenzgläschen inkubiert.
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Mit dieser Mischung wurde dann eine Flasche, die das Kaninchen-Nier
engewebe· enthielt, "beimpft. Die Flasche wurde "bei 360C
zv;ei Stunden lang inkubiert, wonach die Flüssigkeiten verworfen
und ein Nährmedium zur Ausbildung einer 5ml Schicht zugegeben
WLO?d. θ
Facn 4 Tagen wurde diese entfernt und 5 Minuten lang Kri stallviolett-Farbstoff
zugefügt. Die Platten erschienen als klare Flächen auf einem blauen Untergrund. Eine Plattenverminderung
von 50^ wurde als bedeutend angesehen. Das gleiche Verfahren
wurde in einem zweiten Versuch wiederholt mit der Ausnahme,
daß das Nierengeweb'e des Kaninchens zuerst infiziert und die
Verbindung der Scnicht aes Nährmediums einverleibt wurde. Es wurde festgestellt, daß eine Dosis von 250 μβ eine Plattenverminderung
von 60$ in dem ersten Test und eine lOOprozentige Piattenverminderung in dem zweiten Test bewirkte.
Ein weiterer Test wurde mit dieser selben Verbindung durchgeführt,
um dessen Wirkung gegenüber Herpes induzierter Hornhautentzündung
im Auge von Kaninchen festzustellen. Die Verbindung wurde in Konzentrationen von 2, 1 und 0,5% lokal angewendet
und es wurde festgestellt, daß bei allen drei Dosierungen durch die Verbindung die Bildung von geographischen Hornhautbeeinträchtigungen
verglichen mit den infizierten Vergleichstieren verhindert wurde.
Biologische Vorversuche zeigten, daß Verbindungen, die unter die Definition von Formel I fallen, eine Wirksamkeit gegenüber
Adenoviren, Parainfluenzaviren und Rhinoviren aufweisen.
Für die therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann die Verabreichung normalerweise in Form eines
pharmazeutischen Präparats erfolgen, das als wesentlichen aktiven Bestandteil wenigstens eine solche Verbindung zusamt?-·,
mit einem pharmazeutischen Träger dafür enthält. Der Träger kann ein Verdünnungsmittel oder ein Arzneimittelträger von
der Art sein, wie sie normalerweise bei der Herstellung von
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verwendungsfertigen Medikamenten "benutzt werden, wie z.B.
Lactose, Kartoffelstärke, Maisstärke, Talkum, Magnesiumstearat,
Polyvinylpyrrolidon, eine Salbengrundlage oder ein Emulgierungsmedium.
Das Präparat wird in einer für die gewünschte Art der Verabreichung
geeigneten Form hergestellt, wobei1 diese auf oralem Weg oder durch lokale Anwendung erfolgt. Unter dem Ausdruck
"lokale" werden hier alle Arten der Verabreichung ausgenommen auf oralem bzw. rektalem Wege oder durch Injektion verstanden.
Das Präparat kann vorteilhaft in Form einer diskreten Dosierungseinheit vorliegen, .die für die gewünschte Art der Verabreichung
geeignet ist. Diese Dosierungseinheit kann zum Beispiel
eine Tablette oder Pille bein, abgepackte Pulver meng en
oder Kapseln zur oralen Verabreichung, Tropfen-oder Spray
für intranasale Verabreichung oder eine sterile Salbe, die in einem geeigneten Behälter, wie z.B. in einer Tube oder
Glas- bzw. Porzellangefäß abgepackt ist, für die lokale Anwendung. Die Menge des aktiven Bestandteils in jeder Dosierungseinheit für innere Verabreichung wird so bemessen, daß eine ·
oder mehr Einheiten für jede therapeutische Verabreichung erforderlich sind. Die Dosierungseinheit kann zum Beispiel
von 50 mg bis 10 g des aktiven Bestandteils entsprechend der Art der Verabreichung enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Verarbeitung
zu pharmazeutischen Präparaten.
Herstellung von -3-· (4-Pyridyl )-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol
und dessen Hydrochlorid.
In ein 20 1 Dreihaisreaktionsgefäß, das mit einem steigenden
Kühler, einem Tropftrichter und einem mechanischen Rührer
ausgestattet war, wurden 1455 g (5,80 Mol) von 2-A'thyl-3-isonicotinoylbenzofuran
und 10 1 Isopropanol gegeten.
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Die erhaltene Lösung wurde gerührt und 447 ml an 98^ Hydrazinhydrat,
das in 1455 ml Isopropanol gelöst war, werden langsam zugefügt. Während des Vorgangs erhöhte sich, die Temperatur
des Reaktionsmediums allmählich, so daß "bis zur vollständigen
Zugabe der Hydrazinhydratlösung 600G erreicht wurden. Die
Lösung wurde 15 Min. unter Rückfluß erwärmt"und dann auf Zimmertemperatur,
abkühlen gelassen. Der entstandene Niederschlag wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und mit 500 ml Isopropanol
gewaschen.
Auf diese Weise wurde eine erste Fraktion von 1175 g an 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol erhalten.
Die Isopropanol-Mutterlauge wurde unter Vakuum abgedampft bis neue Kristalle auftraten, die dann abzentrifugiert und in 2
Isopropanol aufgenommen wurden. Die Suspension wurde zentrifugiert
und eine zweite Fraktion von 250 g des gewünschten Produkts erhalten.
Die in dieser Weise hergestellte Gesamtmenge an
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol betrug ;
1425 g, was einer Ausbeute von 92,8 $ entspricht. Schmelzpunkt=243-244°C.
In dem vorangegangenen Beispiel kann Äthanol oder Methanol anstelle von Isopropanol verwendet werden und das Endprodukt
kann durch Umkristallisation aus Äthanol oder Methanol anstelle
aus Isopropanol gereinigt werden.
Zur Herstellung des Hydrochloride wurden 53 g (0,2 Mol) 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol in 300 ml
Isopropanol suspendiert. Dann wurden 20 ml konzentrierte Salzsäure
(37$) und 20 ml distilliertes Wasser zugefügt und die ·
Suspension erwärmt bis das Pyrazol vollständig gelöst war.
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19V9813
Die hei.^e Lf5sung wurde dann durch ein Filter geschickt und
das PiItrat unter langsamem Rühren abkühlen gelassen. Die
gebildeten Hydrochloridkristalle wurden1abfiltriert, über
einem Filter mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 51,8 g (86$).
Schmelzpunkt unter Zersetzung bei etwa 2600C.
Schmelzpunkt unter Zersetzung bei etwa 2600C.
Durch das gleiche Verfahren, wie es in dem vorgenannten Beispiel beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindungen aus den
angegebenen Ausgangsprodukten hergestellt:
Aus 2-Methyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, F.p. 800C
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-methylpyrazoly P.p. 2600C.
Aus 2-n-Butyl-5-isonicotinoyl-benzofuranyP.p. 520C
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-n~butylpyrazol/P.p. 2380C
Aus 2-n-?ropyl-3-isonicotinoyl-benzofuran/K.p. 145-15O0C bei
0,005 "jr. Hg.
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-n-propylpyrazol/ P.p.25O°C.
Aus 2-Xethyl-3-isonicotinoyl-5-methoxy-benzofuran/F.p. 450C
3-(4-?yridyl)-4-(2-hydroxy-5-me th oxyphenyl)-5-me thylpyrazol/
P.p. 2320C.
Aus 2-Xthyl-3-isonicotinoyl-5-chlor-benzofuran,F.p. 980C
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxy-5-chlorophenyl)-5-äthylpyrazoly
F.p. 2980C.
Aus 2-Äthyl-3-isonicotinoyl-5-methyl-benzofuran/P.p.
(Kydrochlorid) 1700C (Zers.)
5- (4-?yri dyl) -4-- (2-hydroxy-5-me thyl phenyl) -5-äthylpyraz öl,
P.p. 276°C.
Aus 2-Xthyl-3-isonicotinoyl-5-hrom-benzofuran/P.p. 900C
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxy-5-bromphenyl)-5-äthylpyrazöl t ?.ρ.
Aus 2-lsopropyl-3-isonicotinoyi-benzofuraneP.p. (HydroChlorid)
1650C (Zers.)
3-(4-?yridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-isopropylpyrazol#P.p.222oC,
Aus 3-Isonicotinoyl-benzofuran/P.p. 1450C
3-(4-?yridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-pyrazol P.p. 2200C.
009819/186
Herstellung von 2-Methyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyraz
öl.
In ein Ein-Liter Reaktionsgefäß, das mit einem steigenden
Kühler ausgestattet war, wurden 45 g (0,18 Mol) 2-Äthyl-3-isonicotinoylbenzofuran,
400 ml absolutes Äthanol und 27 g Methylhydrazin gegeben. Die Lösung wurde 10 Stunden lang am
Rückfluß erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Der entstandene niederschlag wurde durch Zentrifugieren abgetrennt,
mit einer geringen Menge an absolutem Äthanol gewaschen
und unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Auf diese V/eise wurden
33,9 g an 2-Kethyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol
erhalten. Schmelzpunkt bei 2360C. Ausbeute=68 $.
Zur Herstellung des HydroChlorids wurden 50 g (0,18 Mol)
2-Kethyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol
in 250 ml Isopropanol suspendiert. Dann wurden 16, 2 ml konzentrierte Salzsäure (37 f°) zugefügt und die Suspension erwärmt,
bis das Pyrazol vollständig gelöst v/ar. Die heiße Lösung wurde dann durch ein Filter geschickt und das Filtrat unter langsamem
Rühren abkühlen gelassen. Die gebildeten Hydrochloridkristalle
wurden abfiltriert, über einem Filter mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 45 g (80,3 %)·
Schmelzpunkt unter Zersetzung bei etwa 2300C.
Durch das gleiche Verfahren, wie es in dem vorgenannten Beispiel
beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Ausgangsprodukten hergestellt:
Aus 2-I'Iethyl-3-isonicotinoyl-benzofuran/F.p. 80°C/und
Kethylhydrazin
2, 5-Diraethyl-3- (4-pyridyl )-4-(2-hydroxyphenyl )-pyraz öl, F. ρ. 2130C.
Aus 2-Isopropyl-3-isonicotinoyl-benzofuran/F.p. (HCl) 1650C7
und Methylhydrazin
2-Methyl-3- (4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl )-5-isopropylpyrazol/
F.p. 2470C
009819/186 1
Aus 2-n-But yl- 3- is ο nie ο tixioyl -"benzo fur an, P.p. 520C, und
Methylhydrazin
2-Methyl-3- (4-pyridyl )-4-( 2-hydroxyphenyl )-5-n-lDUtylpyrazol/
P.p. 1260C.
Aus 2-Methyl-3--isonicotinoyl~benzofuran/P.p. 800C7 und Äthylhydrazin
2-Äthyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl J-S-methylpyrazol,
P.p. 158OC,
Aus 2-Äthyl-3-isonicotinoyl-benzofuran/ P.p. 580C,und Äthyl hydrazin
2,5-Diäthyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-pyrazol; P.p.1910O,
Aus 2-n-Butyl-3-isonicotinoyl-benzofuran/P.p. 52°0/und
Äthylhydraz in
2- Äthyl-3- (4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl )-5-n-"butylpyrazol/
P.p. 1630C.
Aus 2-Äthyl-3-isonicotinoyl-benzofuran/P.p, 580C^ und
n-Propylhydrazin 2-n-Propyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenylJ-S-äthylpyrazol^
P.p. 1750c.
Aus 2-Methyl-3-isonicotinoyl-'benzofuran,P.p. 8O0O,und Isopropylhydrazin
2-Isopropyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-methylpyrazol
P.p. 2170C Aus 2-Äthyl-3-isonicotinoyl-'benzofuran/P,p. 58^und Isopropylhydrazin
2-Isopropyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenylJ-S-äthylpyrazol^
P.p. 1720C.
Aus 2-Isopropyl-3-isonicotinoyl-benzofuran/P.p. (HOl) 1650Cx
und I so pro pyl hydrazin 2,5-Diisopropyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-pyrazol;
P.p. 1770C-Aus 2-n-Butyl-3-isonicotinoyl-■benzofuran/P.p. 52°0/und Isopro
pyl hydrazin 2-Isopropyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-n-butylpyrazol
P.p. 1640C.
009819/1861
Aus 2-Äthyl-3-Isonicotinoyl-benzofuran, P.p. 58oC/und ,
n-Butylhydrazin .
2-n-Butyl-3- (4-pyridyl) -4- (2-hydroxyphenyl )-5-äthylpyrazol/
P.p. 1700C.
Aus 2-Isopropyl-3-isonicotinoyl-benzofuran P.p. (HCl) 1650C,
und n-Butylhydrazin
2-n-Butyl-3- (4-pyridyl) -4- (2-hydroxyphenyl )-5-isopropylpyra-
ZoI7P-P. 2120C,
Aus 2-n-Butyl-^ 3-isonic^ot inoyl-benzofurnn/P.p. 520C, und
n-Butylhydrazin
2,5-n-Dibutyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-pyrazoly
P.p. 1210C
Tabletten wurden durch Granulieren und Pressen der folgenden Bestandteile nach bekannten Verfahren hergestellt;
Bestandteil mg pro Tablette
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol
Lactose Maisstärke Polyvinylpyrrolidon
Talkum
Alginsäure Magnesiumstearat Kieselsäure
200 | 5· |
200 | 5 |
55 | |
" 20 | |
10 | |
10 | |
3, | |
1, | |
Eine für lokale Anwendung geeignete Salbe wurde· nach bekannten
pharmazeutischen Verfahren aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt:
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol 2 g
Salbengrundlage 98 g
100 g
009819/1861
1d498 1
- 19 -
Suspensionen für Einträufelungen in die Nase, die 5CA bzw.
der aktiven Verbindung enthalten, wurden" nach bekannten pharmazeutischen Verfahren aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt:
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol
Propylenglykol Emulsion Antifoam "AP"
Polysorbate80 Methyl-p-oxybenzoat (Nipagine)
Propyl-p-oxybenzoat (Nipasol) Methylcellulose 4000 cP
Destilliertes "Wasser q.s. auf
Eine lprozentige Lösung für intranasale Verabreichung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol-
hydrochlorid 1 g
Wasser auf 100 al
5 g | 10 | g | g | g |
5 g | VJl | g | ml | g |
0,1g | 0 | ,1· | g | |
o,ig | 0 | ,1 | g | |
o,ig | 0 | ,1 | ||
0,015g | 0,015 | |||
0,65 g | 0,5 | |||
100 ml | 100 |
009819/ 1861
ORIQINALINSPECTSD
Claims (9)
1. Substituierte Pyrazole der allgemeinen Formel I
OH
"besivv deren Säureadditionssalze, wobei R,. und Rp gleich
oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder η-Butyl darstellen;
und.X Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Chlor oder
Brom bedeutet.
2. 3-(4-Pyridyl) -4- (2-hydroxyphenyl )-5-n-propylpyrazol
3. 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-isopropylpyrazol
4. 3-(4-Pyridyl )-4-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl) -5 -methyl pyrazol
5. 2-Isopropyl-3- (4- pyridyl) -4- (2-hydroxyphenyl )-5-äthylpyrazol
6. 2~n-Butyl-3-(4-pyridyl)-4- (2-hydroxyphenyl )-5-äthylpyrazol
7* Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrazolen bezw, deren Säureadditionssalze nach Anspruch 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Benzofurylketon der
allgemeinen Formel II
in welcher R. -und X die obige Bedeutung haben, mit Hydrazinhydrat
oder einem Alkylhydrazin unter Erwärmung miteinander
reagieren läßt und das erhaltene Pyrazolderivat gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verwendbaren Säure
009819/1861
in ein Säureadditionssalz überführt.
8. Pharmazeutisches Präparat, insbesondere zur Bekämpfung
von Virus Infektionen, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktive Substanz ein substituiertes Pyrazol oder dejcen
Säureadditionssalz nach Anspruch 1 enthält.
9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß es als aktive Substanz ■ · '
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyraz öl,
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-methylpyrazol,
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-n-propylpyrazol,
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)~5-isopropylpyrazöl,
3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-n-butylpyraz öl,
3- (4- Pyridyl) -4- (2-hydro xy-5-methoxyphenyl )-5-methylpyrazol,
2-Methyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyraz öl,
2-1sopropyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazöl,
bzw. 2-n-Butyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazöl,
enthält.
009819/1861
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