DE2932357A1 - Crotonamidderivate und sie enthaltende carcinostatische arzneimittel - Google Patents
Crotonamidderivate und sie enthaltende carcinostatische arzneimittelInfo
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Description
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft neue Crotonamidderivate, die das Wachstum von Krebszellen inhibieren und damit als
carcinostatische Mittel verwendet werden können, sowie
pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, mit carcinostatischer Wirkung.
Jn der DE-OS 25 22 474 sind N-Alkylacrylamide der allgemeinen
Formel II
15
C = C
CONHR,
(II)
20
30
beschrieber, in der R eine Alkylgruppe, R2 eine gegebenenfarlls
substituierte Alkylgruppe mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen und A und B Alkylgruppen oder Wasserstoffatome
oder zusammen mit der Vinylengruppe, an die sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen carbocyclischen oder
heterocyclischen Ring bedeuten. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel II werden in der Landwirtschaft als
Fungizide oder Germizide verwendet.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nun darin, Verbindungen anzugeben, die dazu geeignet sind, in wirksamer
Weise das Wachstum von Krebszellen zu inhibieren unÜ die damit als carcinostatische Mittel eingesetzt
werden können und solche Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel anzugeben.
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The Lion Dentifrice FAP-113
Es hat sich nunmehr gezeigt, daß diese Aufgabe durch die erfindungsgemäßen Crotonamidderivate der allgemeinen
Formel I
H3C,
C = C
.H
CONHCH2CH(CH2)3CH3
(D
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
bedeutet, gelöst werden kann.
Gegenstand der Erfindung sind daher die Crotonamidderivate
gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 und die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltenden carcinostatischen
pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 4.
-Die oben angesprochene DE-OS 25 22 474 gibt weder einen Hinweis auf die erfindungsgemäßen Verbindungen der
obigen allgemeinen Formel I noch auf ihre carcinostatische
Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man
2-Äthylhexylamin mit einem niedrigmolekularen Alkylester
oder einem ähnlichen Derivat der Crotonsäure oder der ß-Methylcrotonsäure umsetzt.
"Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine
stärkere carcinostatische Wirkung als die N-(2-Äthylhexyl)-ß-hydroxybutyramide,
die aus der DE-OS 27 53 als wirksame carcinostatische Mittel bekannt sind.
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The Lion Dentifrice FAPr-113
Im folgenden sei die Erfindung näher unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen erläutert. In den Zeichnungen
zeigen:
Fig. 1 und 2 das IR- bzw. NMR-Spektrum des erfindungsgemäßen N-(2-Äthylhexyl)-crotonamids;
Fig. 3 und 4 das IR- bzw. NMR-Spektrum des erfindungsgemäßen N-(2-Äthylhexyl)-ß-methylcrotonamids;
und
Fig. 5 anhand von Kurven die Wirkung von Arzneimittelwirkstoffen
bezüglich der Inhibierung des Wachstums von Krebsmastzellen (Mastocytoma P-815) während
einer Züchtungsdauer von 20 Stunden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der obigen allgemeinen Formel I. Die Erfindung betrifft insbesondere:
N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid der nachstehenden Formel III
N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid der nachstehenden Formel III
20
H3C,
(III)
<Γ2Η5
CONHCH2CH(CH2)
25 und
N-(2-Äthylhexyl)-ß-methylcrotonamid der nachstehenden
Formel IV
30
H3C,
H3C
C = C
(IV)
<72H5
CONHCH2CH(CH2)
N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid ist ein farbloser Feststoff, der bei 470C bis 48°C schmilzt. N-(2-Äthylhexyl)-ß-methylcrotonamid
ist eine ölige Substanz.
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In den Fig. 1 bzw. 2 sind das IR-Spektrum bzw. das NMR-Spektrum von N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid dargestellt,
während die Fig. 3 bzw. 4 das IR-Spektrum bzw. NMR-Spektrum des N-(2-Äthylhexyl)-ß-methylcrotonamids
wiedergeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach dem folgenden Reaktionsschema
hergestellt werden, indem man einen niedrigmolekularen Alkylester der allgemeinen Formel V, ein Halogenid der
allgemeinen Formel VI oder ein Anhydrid der allgemeinen Formel VII der Crotonsäure oder der ß-Methylcrotonsäure
mit 2-Äthylhexylamin der Formel VIII umsetzt oder indem man ein N-(2-Äthylhexyl)-ß-hydroxybutyramidderivat
der allgemeinen Formel IX als Ausgangsmaterial verwendet.
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CII.
(V)
C-OR4 0
CH3.
(VI) C - Cn
CH.
C-C
R R
CH.
C-O
CH
(vm)
CB.
(IX)
C - CH / \
RO
- C - NH - R
H
0
-R3OH
C-NH-R 0
(D
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The Lion Dentifrice
10
In den obigen allgemeinen Formeln stehen R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R für eine
niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff-
2 λ
atomen, R für die 2-Äthylhexylgruppe, R für den Rest
einer einbasigen Carbonsäure, wie den Rest der Essigsäure, der Propionsäure, der Buttersäure oder dergleichen,
oder einer zweibasigen Carbonsäure,wie den
Rest der Bernsteinsäure, der Glutarsäure, der et-Ketoglutarsäure
oder dergleichen oder ein Natrium- oder Kaliumsalz davon, und X für ein Halogenatom, wie ein
Chloratom, ein Bromatom oder dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I entfalten eine wesentliche carcinostatische
Wirkung. Insbesondere inhibieren sie die Teilung von Krebsmastzellen, wie denen von Mastocytomen, und die
DNA-Synthese, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
als carcinostatische Mittel verwendet werden können.
Die Ergebnisse der Bestimmung der akuten Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden
Tabelle I zusammengestellt.
25 3O
| Verbindung | Tier | Verabreichungs— weg |
0So
(mg/kg) |
| N-(2-Äthylhexyl)- crotonamid N-(2-Äthylhexyl)- ß-methylcroton- amid |
ICR männ liche Mäuse N |
intraperi- toneal IC |
540 1400 |
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Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auf irgendeinem
beliebigen Wege verabreichen, beispielsweise durch intravenöse Injektion, durch subkutane Injektion,
durch orale Verabreichung oder durch rektale Verabreichung. Man kann die Verbindungen in Dosiseinheitsform
einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen verabreichen, die von dem Verabreichungsweg und
anderen Faktoren gemäß der Verschreibung variieren können. Sowohl für N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid als auch
für N-(2-Äthylhexyl)-ß-methylcrotonamid erstrecken sich die bevorzugten täglichen Dosierungen für Erwachsene
von 50 bis 2000 mg im Fall der oralen Verabreichung und von 20 bis 500 mg im Fall der Verabreichung durch
Injektion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die verschiedenartigsten
pharmazeutischen Darreichungsformen gebracht werden, wie Tabletten, Pillen, Dragees,
.Suppositorien, Kapseln, Suspensionen und dergleichen,
wozu man übliche pharmazeutische Verfahrensweisen anwendet. Da N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid einen Feststoff
darstellt und N-(2-Äthylhexyl)-ß-methylcrotonamid bei Raumtemperatur eine ölige Substanz ist, kann die ausgewählte
Herstellungsweise von der Zustandsform der verwendeten Wirkstoffsubstanz abhängen. Man kann Tabletten
und Kapseln, die harte und weiche Kapseln einschliessen, für die orale Verabreichung in Form von Dosiseinheitsformen
mit Hilfe üblicher Verfahrensweisen unter Verwendung pharmazeutisch annehmbarer, nicht-
-toxischer Trägermaterialien herstellen. Beispielsweise kann man ein Bindemittel, das aus der Akaziengummi,
Gelatine, Sorbit, Traganth, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen umfassenden Gruppe ausgewählt ist; ein
Trägermaterial, das aus der Lactose, Zucker, Mais-
35 "stärke, Kieselsäureanhydrid, Linolsäure, Propylen-
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The Lion Dentifrice
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glykol und dergleichen umfassenden Gruppe ausgewählt ist; ein Schmiermittel aus der Magnesiumstearat,
Talkum und dergleichen umfassenden Gruppe; ein Sprengmittel, wie Kartoffelstärke; ein Netzmittel, wie
Lecithin; und andere bekannte Trägermaterialien für Arzneimittel, die sämtlich geeignet sind, verwenden.
Die Tabletten und Kapseln liegen vorzugsweise in einer Form vor, in der sie ohne weiteres über den Magen-Darm-Trakt
absorbiert werden. Die flüssigen Präparate für die orale Verabreichung können in Form von Suspensionen,
Emulsionen, Sirupen oder in anderer Form vorliegen. Die über die Schleimhäute zu verabreichenden
Präparate, insbesondere die Suppositorien, können unter Verwendung von Kakaobutter, Laurin, Polyäthylenglykol,
Glycerogelatinum, Natriumstearat und Mischungen davon als Trägermaterial gebildet werden. Die parenteral
durch Injektion zu verabreichenden Präparate können ebenfalls in üblicher Weise bereitet werden. Da die
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
in Wasser unlöslich sind, können sie zum Zwecke der Injektion in Wasser suspendiert oder emulgiert werden.
Als Suspendiermittel kann man Sorbitsirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Aluminiumstearatgel
oder dergleichen verwenden. Man kann als Eraulgiermittel
Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylengehärtetes Rizinusöl, Lecithin oder dergleichen verwenden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
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The Lion Dentifrice FAP-U3
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20
25
3O
Herstellung von N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid
In einem Kolben erhitzt man eine Mischung aus 2,6 g (0,02 Mol) 2-Äthylhexyl-amin und 1,0g
(0,01 Mol) Crotonsäuremethylester während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann löst man die Reaktionsmischung in η-Hexan, wäscht zunächst mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer 10%igen
Natriumhydroxidlösung, worauf man über Natriumsulfat trocknet. Man kristallisiert den Rückstand aus
η-Hexan um und erhält 1,42 g (Ausbeute = 72,1%) N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid. Zur Identifizierung der
Verbindung führt man die üblichen Analysen durch. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend angegeben:
Kristallform: Farblose Nadeln Schmelzpunkt: 47 bis 48°C
,NO (Molekulargewicht =
Elementaranalyse: C1-H-
ber.: gef.:
197,31)
CH
73,04 11,75 73,09 11,53
7,10 % 7,40 %
IR-Spektrum:
Das in der Fig. 1 dargestellte Spektrum zeigt starke Banden bei 3020 (Olefin), 1670 und 968
(trans-Olefin) und 1620 (=C=0) cm" .
NMR-Spektrum (Tetrachlorkohlenstoff):
Das in der Fig. 2 dargestellte Spektrum zeigt
Signale bei t = 4,22 (d, 1H, Ha) und 3f44 (m, 1H,
Hb)
Ja,b s 16 Hz
Interner Standard: Tetramethylsilan
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Ha
C = C
/ \ ?2H5 Hb CONHCH2CH(CH2)3CH3
Massenspektrum (m/e-Wert): 197 (M ).
Herstellung von N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid
Man beschickt einen Kolben mit 10 g N-(2-Äthylhexyl)-ßhydroxybutyramid-semisuccinat
und erhitzt das Material während 4 Stunden auf 170°C. Dann löst man die Reaktionsmischung
in η-Hexan und filtriert die unlöslichen Anteile ab. Man wäscht das Filtrat zunächst mit verdünnter Chlorwasserstoff
säure und dann mit 10%iger Natriumhydroxidlösung, worauf man über Natriumsulfat trocknet. Man
kristallisiert den Rückstand aus η-Hexan um und erhält 5,01 g (Ausbeute = 80,1%) N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid.
Diese Verbindung zeigt im wesentlichen die gleichen Analysenergebnisse wie die in Beispiel 1 angegebenen.
Herstellung von N-(2-Äthylhexyl)-ß-methylcrotonamid
25
In 20 ml η-Hexan löst man 1,40 g (0,011 Mol) 2-Äthylhexylamin.
Unter Rühren gibt man 1,20 g (0,01 Mol) ß-Methylcrotonylchlorid zu der Lösung. Nach Beendigung der Reaktion
wäscht man die Reaktionsmischung zunächst mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer 10%igen
Natriumhydroxidlösung, worauf man über Natriumsulfat trocknet. Man destilliert das Lösungsmittel ab und
destilliert den Rückstand im Vakuum. Man fängt eine Fraktion mit einem Siedepunkt von 133 bis 134°C/1,33 rabar
auf und erhält 1,76 g (Ausbeute = 82,3%) N-(2-Äthylhexyl)-ß-methylcrotonamid
in Form eines Öls. Man führt die
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ORIGINAL IMSPECTED
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The Lion Dentifrice FAP-113
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üblichen Analysen zur Identifizierung der Verbindung
durch. Die Ergebnisse sind nachstehend angegeben.
Elementaranalyse:
(Molekulargewicht = 211,35)
ber.: 73,88
gef.: 73,89
gef.: 73,89
H N
11.92 6,63
11.93 6,59
10
IR-Spektrum:
Das in der Fig. 3 dargestellte Spektrum zeigt starke Banden bei 3020 (Olein), 1180 (Dimethyl)
und 1630 (=C=0) cm" .
15
NMR-Spektrum (Tetrachlorkohlenstoff):
20
Das in der Fig. 2 dargestellte Spektrum zeigt Signale bei t = 8,26 (S, 3H, CH3-trans) ,
7,96 (S, 3H, CH3-CiS) und 4,58 (S breit, 1H ^C
Interner Standard = Tetramethal-
silan
25
Massenspektrum (m/e-Wert): 211 (M ).
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die carcinostatische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
30
Man züchtet 20 ml eines Kulturmediums, das Krebsmastzellen von Mäusen (Mastocytoma P-815) mit einer Zellen-
5 konzentration des Inoculums von 1,6 χ 10 Zellen pro ml in einem Medium nach Fischer und Sartorelli, das man
Mt 5% Kalbsfetenserum ergänzt hat, in 120 ml Erlen-
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FAP-113
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meyer-Kolben in Gegenwart oder in Abwesenheit der
zu untersuchenden Wirkstoffe in einer Atmosphäre aus 5% Kohlendioxid und 95% Luft bei 370C während 20 Stunden
in einem befeuchteten Inkubator. Man versetzt das Anfangskulturmedium mit unterschiedlichen Mengen von
N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid, N-(2-Äthylhexyl)-ßmethylcrotonamid
bzw. N-(2-Äthylhexyl)-ß-hydroxybutyramid. Die Kontroilösung versetzt man nicht mit einem
Wirkstoff. Nach der Züchtungsdauer zählt man die Anzahl der Zellen aus. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind
in der Fig. 5 dargestellt, in der die Kurve A für die mit N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid enthaltenen Ergebnisse,
die Kurve B für die mit N-(2-Äthylhexyl)-ß-methylcrotonamid erhaltenen Ergebnisse, die Kurve C für die
mit N-(2-Äthylhexyl)-ß-hydroxybutyramid erzielten Ergebnisse stehen, während D die Anzahl der Zellen in dem
Inokulum wiedergibt und die Kurve E dem Kontrollversuch entspricht. Die Kurven A, B, C und E geben die
Anzahl der Zellen nach einer Züchtungsdauer von 20 Stunden in der oben angegebenen Weise wieder.
25
Wie aus der Fig. 5 zu erkennen ist, sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid und N-(2-Äthylhexyl)-ß-methylcrotonamid wirksamer als die
Vergleichssubstanz N-(2-Äthylhexyl)-ß-hydroxybutyramid bezüglich der Inhibierung der Teilung und des Wachstums
der gezüchteten Krebsmastzellen.
30
Man teilt männliche Mäuse mit einem Alter von 5 Wochen
des Stammes BDF.. (Charles River and Shizuoka Laboratory
Animal Center) in 4 Gruppen von jeweils 3 bis 6 Tieren ein. Dann implantiert man Krebsmastzellen (Mastocytoma
P-815) in einer Menge von 1 χ 10 Zellen pro Maus in
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20
das Bauchwasser (Ascites) der Maus. Beginnend mit dam nächsten
Tag verabreicht man die folgenden Wirkstoffe:
A: N- (2-Äthylhexyl)-crotonamid
B: N-(2-Äthylhexyl)-ß-methylcrotonamid oder
C: N-(2-Äthylhexyl)-ß-hydroxybutyramid
einmal täglich während 6 Tagen durch intraperitoneale Injektion in einer Menge von 0,5 mg pro Maus und Tag.
18 Stunden nach der letzten Verabreichung tötet man die Mäuse mit Äther. Man entnimmt die gesamten Bauchwasserzellen
mit etwa 20 ml einer phosphatgepufferten Salzlösung. Unter Verwendung der Nigrosinfärbemethode
(0,01% Nigrosin in der ausgewogenen Salzlösung nach Earl) zählt man die Anzahl der Zellen, insbesondere
der lebenden Zellen, mit Hilfe einer Leucozytenzählvorrichtung nach Thomas aus. Die hierbei erhaltenen
Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.
Bei der oben angegebenen pharmakologischen Untersuchung verwendet man jeweils 50 mg des Wirkstoffs, den man
mit 25 mg Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (Tween 80) versetzt hat, worauf man die Mischung in 5 ml physiologischer
Salzlösung suspendiert und im Autoklaven während 15 Minuten bei 1200C und 2 bar sterilisiert hat.
Die erhaltene sterile Lösung kann direkt verabreicht werden.
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co
O O O
00
>s O 00
| Mäuseart | Wirkstoff | Anzahl der Mäuse*** | Dosis | Anzahl von | Tumorinhibierungs- |
| (mg pro Maus | Krebszellen | Verhältnis (%) ** | |||
| und Tag) | im Bauchwasser | ||||
| (x 108/Haus) | |||||
| A | 4 | 0,5 mg χ 6 | 1,5 | 90,9 | |
| Qiarles | |||||
| River | B | 4 | 0,5 mg χ 6 | 9,5 | 42,1 |
| BDF1 | |||||
| ι | C | 4 | 0,5 mg χ 6 | 6,0 | 63,4 |
| Kontrolle * | 6 | 16,4 | — | ||
| Shizuoka | A | 3 | 0,5 mg x 6 | 1,2 | 87,6 |
| Laboratory | |||||
| Animal | B | 3 | 0,5 mg x 6 | 4,0 | 58,8 |
| Center | |||||
| BDF- | C | 3 | 0,5 mg x 6 | 6,7 | 3O,9 |
| Kontrolle * | 5 | — | 9,7 | — |
CTl I
Fortsetzung Tabelle II
* Der Kontrollgruppe wurde lediglich eine physiologische Salzlösung,
die 0,5% Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (Tween 80) enthielt, verabreicht.
** Das Tumorinhibierungsverhältnis wurde mit Hilfe der folgenden ° Gleichung errechnet:
o Tumorinhibierungsverhältnis (%) = —^— χ 100
ο ^
° C: Anzahl der Krebszellen im Bauchwasser der Kontrollgruppe
>v N: Anzahl der Krebszellen im Bauchwasser der behandelten Gruppe
oo *** Bei sämtlichen Gruppen war die Anzahl der toten Mäuse während
** der gesamten Untersuchung gleich Null.
U)
m ζ
D3 (J)
m 3)
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The Lion Dentifrice FAP-113
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Es wurde die Wirkung der Wirkstoffe auf den Einbau von
H-TdR (tritiummarkiertes Thymidin) in die DNA von ,. Krebsmastzellen untersucht.
Es wurden 4,25 χ 10 Krebsmastzellen (Mastocytoma P-815)
während 5 Minuten in Gegenwart oder in Abwesenheit der Wirkstoffe A: (N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid),
B: (N-(2-Äthylhexyl)-ß-methoxycrotonamid) und C: (N-(2-Äthylhexyl)-ß-hydroxybutyramid) (jeweils 100 μg
und 500 μg) in 100 ml des Fischer-Kulturmediums inkubiert.
Anschließend gibt man 0,1 μθχ H-TdR zu und inkubiert
während weiterer 60 Minuten. Dann wäscht man die Zellen mit PBS und fällt die DNA mit einer 5%igen (Gewicht/
Volumen) Trichloressxgsäurelösung aus. Man zählt das ausgefällte Material mit einem Flüssigkeitsscintillationsspektrometer.
Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III zusammengestellt.
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| Wirkstoff | Dosis (\ig) | DNA-Synthese | Inhibierungs verhältnis (%) * |
| A | 100 500 |
Impulse pro Minute | 90,1 98,1 |
| B | 100 500 |
400 75 |
95,1 100,0 |
| C | 100 SOO |
200 0 |
45,6 70,4 |
| Kontrolle | - | 2205 1200 |
- |
| 4050 |
* Das Inhibierungsverhältnis wurde mit Hilfe
der folgenden Gleichung berechnet:
der folgenden Gleichung berechnet:
Inhibierungsverhältnis (%) = x 100
worin
c = die Menge des in der Kontrollgruppe
eingebauten H-TdR (Impulse pro Minute)
s = die Menge von in der behandelten Gruppe eingebautem H-TdR (Impulse pro Minute)
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The Lion Dentifrice FAP-113
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Aus der obigen Tabelle III geht hervor, daß N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid
und N-(2-Äthylhexyl)-ß-methylcrotonamid
die DNA-Synthese wirksam inhibieren.
Wie aus den obigen pharmakologischen Vergleichsergebnissen hervorgeht, entfalten die erfindungsgemäßen Verbindungen
N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid und N-(2-Äthylhexyl) ß-methylcrotonamid
eine starke carcinostatische Wirkung, so daß sie als carcinostatische Mittel verwendet
werden können.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen.
15 Beispiel 7
Kapsel
N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid
Maisstärke
Talkum
Magnesiumstearat
200 g 150 g
80 g
30 g
Die obigen Bestandteile werden gut vermischt und zur Steuerung der Teilchengröße durch ein Sieb mit einer
lichten Maschenweite von 0,250 mm (60 mesh) geführt. Dann füllt man 1000 Gelatinekapseln mit dieser Mischung.
Man erzielt die angestrebte Wirkung durch tägliche orale Verabreichung von 1 bis 3 Kapseln.
Kapsel
N-(2-Äthylheyl)-ß-methylcrotonamid 180 g Kieselsäureanhydrid 60 g
Magnesiumstearat 5 g
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The Lion Dentifrice FAP-113
Man löst N-(2-Äthylhexyl)-ß-methylcrotonamid in Aceton.
Dann dispergiert man Kieselsäureanhydrid in dieser Lösung, verdampft das Aceton und vermahlt den Rückstand
zu einem Pulver, das man durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,250 mm (60 mesh) führt,
um die Teilchengröße einzustellen. Man vermischt das erhaltene Pulver mit Magnesiumstearat und füllt diese
Pulvermischung in 1000 Gelatinekapseln.
10 Beispiel 9
Tabletten
N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid 200 g
Lactose 50 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 5 g
Man vermischt die oben angegebenen Bestandteile und führt sie zur Steuerung der Teilchengröße durch ein
"Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,250 mm (60 mesh). Man verarbeitet diese Pulvermischung mit
Hilfe einer Tablettiervorrichtung zu 1000 Tabletten. Diese Tabletten entfalten ihre Wirkung, wenn man sie
in einer Menge von 1 bis 3 Tabletten täglich oral verabreicht.
25
25
Suppositorien
τ, ι λ. Λ.*. 1200 g
Kakaobutter 3
* N-(2-Äthylhexyl)-ß-methylcrotonamid 1 40 g
Man schmilzt die Kakaobutter durch Erhitzen auf 500C.
Dann vermischt man die geschmolzene Kakaobutter homogen mit N-(2-Äthylhexyl)-ß-methylcrotonamid. Man gießt
die erhaltene Mischung in eine Form zur Bildung von
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10
10O0 Suppositorien.
Beispiel 11
Parenteral zu verabreichende Lösung
N-(2-ÄthylhexyD-crotonamid 400 g
Polyoxyäthylengehärtetes
Rizinusöl 5OO g
Destilliertes Wasser für Injektionszwecke 10
Man verarbeitet die oben angegebenen Bestandteile in üblicher Weise zu einer parenteral zu verabreichenden
Lösung. Dann füllt man Ampullen mit jeweils 2 ml der Lösung.
030008/0846
Claims (3)
- TER MEER-MÜLLER-STEINMEISTERBeim Europäischen Patentamt zugelassene Vertreter — Professional Representatives before the European Patent Office Mandataires agreos pres I'Ofllce europ£en des brevetsDipl.-Chem. Dr. N. ter Meer Dipl -Ing. H. SteinmeisterDipl.-Ing. F. E. Müller Siekerwall 7. Tnftstrasse 4,D-8OOO MÜNCHEN 22 D-48OO BIELEFELD9. Äu§. 1979Case: FAP-113
tM/thThe Lion Dentifrice Co., Ltd., 3-7, Honjο 1-chome, Sumida-ku, Tokyo/JapanCrotonamidderivate und sie enthaltende carcinostatische Arzneimittel.Priorität: 11. August 1978, Japan, Nr. 53-97889PATENTANSPRÜCHEV 1/. Crotonamidderivate der allgemeinen Formel IC = C
yS \ ,2 5R^ CONHCH2CH(CH2) 3CH3in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.030008/0846TER MEER · MÜLLER ■ STEINMEISTERThe Lion Dentifrice FAP-113— 2 — - 2. N-(2-Äthylhexyl)-crotonamid.
- 3. N-(2-Äthylhexyl)-ß-methylcrotonamid.10Carcinostatische pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine carcinostatisch wirksame Menge mindestens einer der Verbindungen der Ansprüche bis 3 und pharmazeutisch annehmbare Bindemittel, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffe dafür enthält.030008/0846
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9788978A JPS5527107A (en) | 1978-08-11 | 1978-08-11 | N-(2-ethylhexyl)-crotonylamide and carcinostatic substance containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2932357A1 true DE2932357A1 (de) | 1980-02-21 |
Family
ID=14204309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (3)
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|---|---|
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| JP (1) | JPS5527107A (de) |
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-
1979
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- 1979-08-09 DE DE19792932357 patent/DE2932357A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: LION CORP., TOKYO, JP |
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| 8141 | Disposal/no request for examination |