DE2740852A1 - Basische 1-acylindol-3-acetocyessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Basische 1-acylindol-3-acetocyessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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DE2740852A1 DE19772740852 DE2740852A DE2740852A1 DE 2740852 A1 DE2740852 A1 DE 2740852A1 DE 19772740852 DE19772740852 DE 19772740852 DE 2740852 A DE2740852 A DE 2740852A DE 2740852 A1 DE2740852 A1 DE 2740852A1
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Hans-Dieter Dipl Chem Dr Dell
Haireddin Dr Jacobi
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Peter-Rudolf Dipl Chem Seidel
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof

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Description

  • Basische 1-Acylindol-3-acetoxyessigsäureester, Verfahren
  • zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Acylindol-3-acetoxy= essigsäureester, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere 15 Antiphlogistika.
  • Es wurde gefunden, daß die neuen 1-Acylindol-3-a^etoxyessig= säureester der allgemeinen Formel in welcher bedeuten X eine einfache chemische Bindung oder eine 1,2-Äthendiylgruppierung, Y eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylengruppierung, und R2 je ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- und/oder Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit 4 bis 7 Ringgliedern, wobei eins der Glieder ein weiteres Heteroatom sein kann, welches für den Fall, daß es sich um ein dreiwertiges Heteroatom handelt, gegebenenfalls substituiert sein kann, R3 eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe, einen Phenylring, welcher durch 1 bis 3 Halogenatoe, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, F4, R5, R6, R7 und R8 je ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethylgruppe, R4 und R5 zusammen außerdem eine Methylendioxygruppe, und ihre mit physiclogisch verträglichen Säuren gebildeten Salze vorteilhafte entzündungshemmende Eigenschaften haben.
  • Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen 1-Acylindol-3-acetoxyessigsäureester der allgemeinen Formel 1, in welcher X, Y, R1 bis R8 die obenangeführte Bedeutung haben, erhält, wenn man die Alkalisalze von Verbindungen der allgereinen Formel in weicher X und R3 bis R8 die obenangegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher Y, R1 und R2 die obenangegebene Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom steht, umsetzt und gegebenenfalls in ihre Salze verwandelt.
  • Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen 1-Acylindol-5-acetoxyessigsäureester vorteilhaftere entzündungshemmende Eigenschaften als die zum Stand der Technik gehdrenden Verbindungen und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
  • In der allgemeinen Formel I steht Y insbesondere für eine Alkylengruppierung mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Beispielhaft seien genannt die 1,2-Athylengruppe, die 1,3-und 1,2-Propylengruppe, die 1,2-, 1,3- oder 1,4-Butylengruppe, 2-Methyl- oder 2-Athyl-1,3- oder -1,4-Butylengruppe; bevorzugt ist die 1,2-Athylengruppe.
  • Für eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe als R1 und R2 steht insbesondere eine solche mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; sie kann geradkettig oder verzweigt sein.
  • Beispielhaft seien genannt die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylgruppe; bevorzugt ist die Methyl- und die Äthylgruppe. Sie kann substituiert sein durch eine oder zwei Hydroxylgruppen oder Methoxygruppen.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe für R1 oder R2 ist insbesondere die Phenylgruppe, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 Halogenatome, Methoxygruppen, niedere Alkylgruppen mit ein bis zwei Kohlenstoffatomen, durch eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe für R1 und R2 bedeutet insbesondere eine solche mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt die Benzylgruppe und die Phenäthylgruppe; diese können substituiert sein durch 1 bis 3 Halogenatome, Methoxygruppen, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, durch eine Nitro- oder eine Trifluor= methylgruppe.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe für Rí oder R2 ist insbesondere die Cyclobutyl-, Cyclopentyl oder die Cyclohexylgruppe, vorzugsweise die Cyclohexylgruppe; sie kann substituiert sein durch 1 bis 2 niedere Alkylgruppen oder Methoxygruppen.
  • Für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus als R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom steht insbesondere ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin-, 1,3-oder 1,4-Perhydrodiazepinring, vorzugsweise ein Piperidin-und Morpholinring; dieser kann substituiert sein durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder durch ein Halogenatom.
  • Für eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe anstelle von R3 steht insbesondere eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Im einzelnen seien genannt die Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe; bevorzugt ist die Methylgruppe, die substituiert sein kann durch eine Hydroxy-oder eine Methoxygruppe oder durch ein Halogenatom.
  • Die niedere Alkylgruppe für R4 bis R8 bedeutet eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Im einzelnen seien genannt die Methyl-, Athyl-, Propyl- und Isopropylgruppe.
  • Die niedere Alkoxygruppe für R4 bis R8 bedeutet insbesondere eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Im einzelnen seien genannt die Methoxy-, Xthoxy-, Propoxy-, Isopropoxygruppe; bevorzugt ist die Methoxygruppe.
  • Verwendet man rl-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxy7essigsäure und Dimethylaminoäthylchlorid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Für die Veresterung wird zweckmäßig zunächst ein Salz der Säure hergestellt. Bevorzugt sind hier die Alkalisalze, insbesondere das Natrium- oder das Kaliumsalz. Zur Salzbildung werden bevorzugt die Alkalicarbonate verwendet.
  • Gegebenenfalls können auch andere Salzbildner eingesetzt werden, beispielsweise Alkalihydride oder Alkalihydroxide.
  • Die Salzbildung erfolgt durch mehrstündiges Verrühren der Reaktionspartner in einem geeigneten Verdünnungsmittel.
  • Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten Lösungsmittel infrage, in denen sich die Säure löst. Hierzu gehören insbesondere Ather wie Athylenglycoldimethyläther oder Dioxan, Ketone wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid, Acetamid oder Acetonitril.
  • Die sich der Salzbildung anschließende Veresterung erfolgt durch Zugabe des entsprechend basisch substituierten Alkyl chlorids der allgemeinen Formel III zur Reaktionslösung des Salzes.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen Raumtemperatur und 1400 C, vorzugsweise zwischen 50 und 1000 C.
  • Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Normaldruck.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man normalerweise auf 1 Mol der Säure der allgemeinen Formel II 1 Mol des basisch substituierten Alkylchlorids.
  • Es hat sich jedoch als besonders vorteilhaft erwiesen, das Alkylchlorid in einem geringen Überschuß von etwa 5-10 % einzusetzen.
  • Die Aufarbeitung erfolgt normalerweise durch Abdampfen des Lösungsmittels, Aufnahme in einem geeigneten Lösungsmittel, Auswaschen der nicht umgesetzten Reaktionspartner mit alkalischer oder saurer wäßriger Lösung, Abdampfen des Lösungsmittels und Rekristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel. Falls das Reaktionsprodukt verunreinigt ist, kann auch eine Chromatographie aus einem geeigneten Laufmittelgemisch an Kieselgel durchgeführt werden.
  • Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: 2-Piperidinoäthylpl-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxy3 acetathydrochlorid, 2-Diäthylaminoäthyl£i-(p-chlorbenzoyl )-5-methoxy-2-methylin= dol-3-acetoxygacetathydrochlorid, 2-(4-Morpholinyl)SthylUl-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl= indol-3-acetoxy]acetathydrochlorid, 2-Dimethylaminoäthylr p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl= indol-3-acetoxy) acetat, 2-Piperidinoäthylpl-cinnamoyl-5-methoxy-2-methylindol-3-acet= oxygacetat, 2-(4-Morpholinyl)äthylrl-cinnamoyl-5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxygacetathydrochlorid, 2-Piperidinoäthylti-(3, 4-methylendioxybenzoyl )-5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxy]acetathydrochlorid, 2-(4-Morpholinyl)äthyl[1-(3,4-methylendioxybenzoyl)-5-methoxy 2-methylindol-3-acetoxy]acetathydrochlorid.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind nur zum Teil literaturbekannt (DOS 22 34 651); sie können aber in einfacher Weise aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in welcher R3 bis R8 die obenangegebene Bedeutung haben und X für eine einfache Bindung steht, nach folgender Reaktionskette hergestellt.werden: Soweit es sich um Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II handelt, in welcher X für eine 1,2-Äthendiylgruppierung steht, können diese nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden: Als Ausgangsverbindungen seien im einzelnen genannt: 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxy = essigsäure, (l-Cinnamoyl-5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxy)essigsäure, 1-(3,14-Methylendioxybenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxy essigsäure.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstofien einen oder mehrere erfindur.gsgemä3e Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B.
  • 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
  • Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünugsittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie Füll- und Streckmittel (z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure), Bindemittel (z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon), Feuchthaltemittel (z.B. Glycerin), Sprengmittel (z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat), Resorptionsbeschleuniger (z.B.
  • quarternäre Ammoniumverbindungen), Netzmittel (z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat), Adsorptionsmittel (z.B. Kaolin und Bentonit), Gleitmittel (z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat) und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der aufgeführten Stoffe. Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusar.rhengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
  • Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
  • Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. Cl4-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Lösungen und Enulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsermittler und Emulgat9ren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylform2mid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, M.aiskeims1, Clivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinforcal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
  • Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B.
  • äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiu=metahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmackverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen der Wirkstoffe mit den Trägerstoffen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Besserung und/oder Heilung von entzündlichen Prozessen im menschlichen oder tierischen Organismus.
  • Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral appliziert werden.
  • Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin sollen diese Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 1,5 bis etwa 15, vorzugsweise 2 bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht werden.
  • Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,5 bis 5, insbesondere 0,7 bis 3,5 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
  • Beispiel 1 2-Piperidinoäthyl Ei- (p-chlorbenzoyl) -5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxygacetathydrochlorid 4,1 g (0,01 Mol) Sl-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxygessigsäure werden mit 1,06 g Kaliumcarbonat in 25 ml absolutem Dimethylformamid 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1,57 g (0,0106 Mol) 2-Pipe= ridinoäthylchlorid zugesetzt, 1 Stunde lang auf 500 C und weitere 3 Stunden lang auf 60-700 C erwärmt und gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Toluol aufgenommen. Nach dem Ausschütteln der Lösung mit 2 n wäßriger Natriumcarbonatlösung, Auswaschen mit Wasser und Trocknen wird das Toluol abgedampft, der Rückstand in Iso= propyläther aufgenommen, mit gleicher Menge Petroläther versetzt und in der Kälte aufbewahrt. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid verwandelt. Die Substanz schmilzt bei 57-580 C; Ausbeute: 2,8 g (55 % der Theorie).
  • C28H31ClN206 HCl (527,029) berechnet: C 63,80 %, H 5,93 %, N 5,31 %, Cl 6,72 %; gefunden: C 63,85 %, H 6,00 %, N 5,6 %, Cl 6,65 %.
  • In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: Beispiel 2 2-DiäthylaminoäthylDl-(p-chlorbenzoyl)-5-methOxy-2-methyl= indol-3-acetoxyg acetathydrochlorid Fp.: 1280 C, Ausbeute: 94 % der Theorie.
  • C27H31ClN206 HCl (551,483) berechnet: C 58,8 %, H 5,85 %, N 5,08 %, Cl 12,86 %; gefunden: C 58,75 %, H 6,10%, N 5,25 %, Cl 12,65 %.
  • Beispiel 3 2-(4-Morpholinyl)äthyl[l-(p-chlorbenzoyl)-5-methOxy-2-methyl= indol-3-acetoxy]acetathydrochlorid Fp.: 142-143° C, Ausbeute: 18 % der Theorie. Die Substanz ist hygroskopisch.
  • C27H29ClN207 HOl (565,227) berechnet: C 57,4 %, H 5,31 %, N 4,95 %, Cl 12,54 %; gefunden: C 57,2 %, H 5,5 %, N 4,9 %, Cl 12,8 %.
  • B e i s p i e l 4 2-Dimethylaminoäthyl ti- (p-chlorbenzoyl ) -5-methoxy-2-methyl= indol-3-acetoxy] acetat Fp.: 70-71° C (Petroläther), Ausbeute: 84 % der Theorie.
  • C25H27ClN2O6 (486,964) berechnet: C 61,6 %, H 5,6 %, N 5,75 %, Cl 7,28 %; gefunden: C 61,1 %, H 5,8 %, N 5,6 %, Cl 6,7 %.
  • Beispiel 5 1-Piperidinoäthyl[1-cinnamoyl-5-methoxy-2-methylindol-3-acet= oxyUacetat Die Verbindung entsteht analog der vorstehenden Verbindung unter Verwendung von[1-Cinnamoyl-5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxy2essigsäure und Reinigen des Rohproduktes an Kieselgel mit dem Laufmittel Aceton.
  • Fp.: 800 0 Hydrochlorid Fp.: 140-141° C, Ausbeute: 18 % der Theorie.
  • C30H34N2°6 HCl (555,083) berechnet: C 64,8 %, H 6,36 %, N 5,04 %, Cl 6,39 %; gefunden: C 64,4 %, H 6,5 %, N 4,8 %, Cl 6,3 %.
  • Beispiel 6 2-(4-Morpholinyl)äthyl-cinnamoyl-5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxyU acetathydrochlorid Die Substanz wird analog Beispiel 5 hergestellt.
  • Fp.: 70-80° C (hygroskopisch), Ausbeute: 23,7 % der Theorie C29H32N2°7 HCl (557,056) berechnet: C 62,5 %, H 5,97 %, N 5,03 %, Cl 6,36 %; gefunden: C 62,4 %, H 6,3 %, N 5,2 %, Cl 7,4 %.
  • B e i s p i e l 7 2-PiperidinOäthylrl-(3,4-methylendioxybenzoyl)-5-methOxy-2-methylindol-3-acetoxy]acetathydrochlorid Die Verbindung entsteht analog den vorstehenden Verbindungen unter Verwendung von [1-(3,4-Methylendioxybenzoyl]essigsäure.
  • Fp.: ab 690 C, Ausbeute: 61 % dcr Theorie.
  • C29H32N208 HCl (573,056) berechnet: C 60,8 %, H 5,8 %, N 4,89 %, Cl 6,19 %; gefunden: C 59,3 %, H 5,8 %, N 4,8 %, Cl 5,7 %.
  • Beispiel 8 2(4-Morpholinyl)äthyli-(3,11-methylendioxybenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxy] acetathydrochlorid Fp.: ab 700 C, Ausbeute: 92 % der Theorie.
  • C28H30N2 0 HCl berechnet: C 58,4 %, H 5,42 %, N 4,87 %, Cl 6,16 %; gefunden: C 58,7 %, H 5,8 %, N 5,05 %, Cl 6,1 %.
  • Ausgangsverbindungen El-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxygesszgsäure 2,5 g (0,068 Mol) 1-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure werden mit 1,1 g K2COß in 50 ml absolutem Dimethylformamid eine Stunde lang bei 40 C gerührt.
  • Anschließend werden 1,7 g (0,074 Mol) Bromessigsäurebenzylester zugesetzt und 3 Stunden lang bei 600 C gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Auswaschen des öligen Rückstands mit Wasser wird der Rückstand in 100 ml Athylacetat aufgenommen und an 1 g 5% Palladium/Kohle bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Diäthyläther rekristallisiert.
  • Fp.: 1400 C, Ausbeute: 1,5 g (52 % der Theorie).
  • C22H19N08 (425,402) berechnet: C 62,0 %, H 4,51 %, N 3,30 %; gefunden: C 61,6 %, H 4,5 %, N 3,2 %.
  • .l-CinnamoYl-5-methoxy-2-methylindol-3-acetoxy7essigsäure 10 g (0,033 Mol) Zimtsäure-1-(4-methoxyphenyl)hydrazidhydro= chlorid und 9 g (0,052 Mol) Lävulinoyloxyessigsäure, gelöst in 50 ml Eisessig, werden 2 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre auf 800 C erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Fp.: 158-1590 C, Ausbeute: 53,6 % der Theorie.
  • 023H21N06 (407,4) berechnet: C 67,80 %, H 5,20 %, N 3,44 %; gefunden: c 67,35 %, H 5,10 %, N 3,10 %.

Claims (3)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e Neue l-Acylindol-3-acetoxyessigsäureester der allgemeinen Formel in welcher bedeuten X eine einfache chemische Bindung oder eine 1,2-Äthendiylgruppierung, Y eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylengruppierung, R1 und R2 je ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- und/oder Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit 4 bis 7 Ringgliedern, wobei eins der Glieder ein weiteres Heteroatom sein kann, welches für den Fall, daß es sich um ein dreiwertiges Heteroatom handelt, gegebenenfalls substituiert sein kann, R3 eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe, einen Phenylring, welcher durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, R, R5> R6, R7 und R8 je ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethylgruppe, R4 und R5 zusammen außerdem eine Methylendioxygruppe, und ihre mit physiologisch verträglichen Säuren gebildeten Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindol-3-acetoxyessig= säureestern gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkalisalze von Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher X und R3 bis R8 die obenangegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R1 Hal-Y-N-R2 III, in welcher Y, R1 und R2 die obenangegebene Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom steht, umsetzt und gegebenenfalls in ihre Salze verwandelt.
  3. 3. Antiphlogistisch wirksame pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit festen oder flüssigen Träger-und Hilfsstoffen.
DE19772740852 1977-09-10 1977-09-10 Basische 1-acylindol-3-acetocyessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Withdrawn DE2740852A1 (de)

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