CH616923A5 - - Google Patents

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CH616923A5
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Wulf Dr Merkel
Roman Dr Muschaweck
Dieter Dr Mania
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Hoechst Ag
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren gemäss Oberbegriff des Patentanspruchs 1.
Die nach diesem Verfahren herstellbaren Verbindungen der Formel (I) stellen hochwirksame Pharmazeutika, insbesondere Diuretika und Saluretika, dar. Diuretika auf der Basis von 5-Sulfamoylbenzoesäuren sind u. a. aus der CH-PS 390 936 bekannt. Von den Verbindungen der Formel (I)
sind diejenigen bevorzugt, bei denen die Symbole R1, R2, R3, X und A die folgenden Bedeutungen haben:
R1 und R2 beide Wasserstoff; oder R1 Wasserstoff; und R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; x Benzyl oder eine der Gruppen -OR4, -SR4 oder SOR4, wobei für R4 die Bedeutung Phenyl oder ein- oder mehrfach durch Chlor, Hydroxy, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Koh-
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lenstoffatomen, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ein- oder mehrfach substituiertes Phenyl bevorzugt sind; und
A eine gegebenenfalls ungesättigte Alkylenkette mit 2 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch Halogen, Phenyl oder Niederalkyl substituiert sein kann.
Die Verbindungen der Formel (I) werden mit Hilfe des im kennzeichnenden Teil des Patentanspruchs 1 definierten Verfahrens hergestellt.
In den Verbindungen der Formel (V) bedeutet L vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor oder Brom. Ausserdem kann L beispielsweise eine Trialkylammoniumgruppe oder den Rest -OR' eines reaktiven Esters bedeuten.
Die Cyclisierung kann unter basischen oder sauren Bedingungen erfolgen. Die Wahl der im Einzelfall anzuwendenden Bedingungen hängt allgemein von der Natur der abspaltbaren Gruppe (leaving group) L ab. In den Fällen, in denen L für Halogen steht, erfolgt die Abspaltung zweckmässigerweise unter basischen Bedingungen, z. B. durch Behan-5 dein mit Alkali oder anderen geeigneten Basen. Hierfür kommen beispielsweise Alkalihydroxyde, Triäthylamin, N,N-Di-methylanilin oder auch Alkaliacetate in Betracht.
Die Cyclisierung unter sauren Bedingungen kann nach Ber. dtsch. ehem. Ges. 42 (1907) 3427; Überblick in Chem. 10 Rev. 63 (1963) 55, durchgeführt werden.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel (V) sind auf verschiedenen Wegen zugänglich, beispielsweise aus den Sulfamoylbenzoesäurederivaten der For-15 mei (XIX)
R
R
^N02S
COOR
3
(XIX)
R
R
^no2S
COOR
3
(V)
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worin R1 und R2 auch zusammen eine Schutzgruppe B bedeu- 35 ten können, durch Reduktion der Amidgruppe mit Diboran allein oder mit Borwasserstoffen bzw. komplexen Borhydriden in Gegenwart von Lewis-Säuren.
Im allgemeinen führt man die Reduktionsmittel unter entsprechenden Schutzmassnahmen, z. B. unter Verwendung von 4p Stickstoff als Inertgas, in die Reaktionsmischung ein. Bei Verwendung von Diboran als Reduktionsmittel ist es für die Reaktionsführung einfacher, es in einem Lösungsmittel aufzunehmen und diese Lösung zur Reduktion einzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere Äther, z. B. Tetrahydro-furan oder Diäthylenglykoldimethyläther.
Als komplexe Borhydride kommen z. B. Alkaliboranate, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, oder die Erdalkaliboranate, wie Calciumborhydrid, aber auch Zinkborhydrid und Aluminiumborhydrid in Betracht.
Diese Borhydride reduzieren bei Zugabe von Lewis-Säuren die in den Ausgangsverbindungen vorhandenen Amid-Jbzw. Imidgruppen, überraschenderweise, ohne die Carbonsäureesterfunktion wesentlich anzugreifen.
Als Lewis-Säuren für die Durchführung des Verfahrens 55 eignen sich insbesondere Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Kobalt-II-chlorid, Eisen-III-chlorid, Queck-silber-I-chlorid, Zinkchlorid und Bortrifluorid sowie dessen Addukte, beispielsweise Bortrifhiorid-ätherat. Hierbei besteht die Möglichkeit, dass bei der Umsetzung des Bortrifluo- 6o rid-ätherats, z. B. mit Natriumborhydrid, Diboran in situ entstehen kann (vgl. L. Fieser, M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, Vol. 1, S.
199).
Zur Erzielung eines besonderen Umsatzes und besonders 65 reiner Endprodukte ist es vorteilhaft, die Lewis-Säure zusammen mit der Verbindung der Formel (XIX) vorzulegen und das komplexe Borhydrid einzutragen. Besonders günstig ist es,
die Lewis-Säure im Überschuss und das komplexe Borhydrid in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierende Amidgruppe, einzusetzen. So erzielt man besonders günstige Ergebnisse, wenn man beispielsweise als Lewis-Säure Titantetrachlorid verwendet und NaBFLt in der dreifachen stöchiometrischen Menge hinzufügt, während bei Verwendung von Bortrifluorid-ätherat das komplexe Borhydrid in stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierenden Amidgruppen, eingesetzt werden kann.
Die Reduktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchgeführt werden. So kann sie beispielsweise bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Während sekundäre Amide mit Diboran und Lactame mit Diboran und Lewis-Säure, vorzugsweise bei leicht erhöhter Temperatur (40 bis 60° C), reagieren, verläuft die Reduktion mit komplexen Borhydriden und Lewis-Säuren, insbesondere bei Imiden, schon oft sehr günstig im Temperaturbereich von 0 bis 20° C. Nimmt man eine etwas längere Reaktionsdauer in Kauf, so lässt sich die Reduktion auch in der Kälte durchführen. Die Reaktionsdauer hängt im allgemeinen von den eingesetzten Reaktionskomponenten und der gewählten Temperatur ab.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens legt man die Verbindung der Formel (XIX) in einem inerten Lösungsmittel zusammen mit der Lewis-Säure vor und fügt eine Lösung des komplexen Borhydrids, gegebenenfalls eine Suspension des komplexen Borhydrids, im gleichen oder einem anderen Lösungsmittel bei Raumtemperatur hinzu und rührt kurze Zeit nach. Das Borhydrid kann jedoch auch in fester Form direkt der Lösung zugefügt werden. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann man die Reaktion gegebenenfalls auch bei höherer Temperatur durchführen oder nach Beendigung der Zugabe des Reduktionsmittels etwa 1 Stunde auf 40 bis
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4
70° C erwärmen. Eine andere Ausführungsform besteht darin, die zu reduzierende Verbindung der Formel (XIX) zusammen mit dem komplexen Borhydrid vorzulegen und bei Raumtemperatur die Lewis-Säure zuzugeben. Als komplexes Borhydrid wird insbesondere das Natriumborhydrid verwendet. Auch hier kann es von Vorteil sein, zur Erzielung einer raschen Umsetzung, nach Beendigung der Zugabe der Lewis-Säure etwa 1 Stunde lang auf 40 bis 70° C zu erwärmen. Der Reaktionsablauf kann mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie am Auftreten der intensiven hellblauen Fluoreszenz (im Bereich von 366 nm) der entstandenen Verbindung der Formel (V) verfolgt werden. Bei der erfindungsgemässen Reduktion können gleichzeitig in der Gruppe A gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen mit reduziert werden.
Die Verbindungen der Formel (XIX) können durch Acy-lierung von Aminen der Formel (XV) bzw. (XVa)
B= N02S'
C00R-
(XVa)
mit Dicarbonsäurederivaten der Formel (XII)
X Xz
^C-A-C^
T< V
(XII),
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worin Z zwei Wasserstoffatome bedeutet, hergestellt werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (V) kann auch in der Weise erfolgen, dass man eine 3-Aminoverbindung der Formel (XV) bzw. (XVa) mit einer Verbindung der Formel L-CH2—A-CH2-L umsetzt, wobei 1 Mol H-L abgespalten wird.
Die Verbindungen der Formel (V) brauchen jedoch nicht erst isoliert zu werden, sondern sie können auch intermediär auftreten und direkt, insbesondere bei längerem Erhitzen, zu den Verbindungen der Formel (I) cyclisiert werden. Hierfür setzt man zweckmässigerweise die Verbindungen der Formel (XV) in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Aceton, Dimethylformamid, Äthanol oder Gemischen solcher Lösungsmittel, mit einem Uberschuss an Verbindungen der Formel L-CH2-A-CH2-L um, wobei man zweckmässig mehrere Stunden bis Tage unter Rückfluss erhitzt. Vorteilhaft ist es, wenn L Brom- oder Chloratome bedeuten, ein Alkalijodid im Uberschuss der Reaktionsmischung zuzufügen. In manchen Fällen beschleunigt auch eine Hilfsbase, z. B. Pyridin, Triäthyl-amin, NaHC03 oder Na-Acetat, die Umsetzung.
Wurde eine Verbindung der Formel (XVa) als Ausgangsstoff verwendet, wird die Schutzgruppe B anschliessend durch Hydrolyse, z. B. mit verdünnter NaOH, abgespalten. Dabei kann gleichzeitig die Estergruppe R3 abgespalten werden.
Werden bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens die freien Carbonsäuren der Formel (I) erhalten, so können diese nachträglich durch Umsetzung mit Alkoholen der Formel R3OH bzw. deren funktionellen Derivaten ver-estert werden. Umgekehrt können zunächst erhaltene Carbonsäureester der Formel (I), worin R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in die entsprechenden freien Carbonsäuren übergeführt werden. Die Überführung in die freien Carbonsäuren kann beispielsweise durch Hydrolyse, insbesondere durch alkalische Hydrolyse, erfolgen. Bedeutet R3 eine tert.-Butylgruppe, so kann diese Gruppe entfernt werden, indem man Isobutylen durch Behandeln mit Trifluoressigsäure abspaltet.
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Die Esterspaltung kann in einigen Fällen auch durch Hy-drogenolyse oder andere geeignete Eliminierungsreaktionen erfolgen.
Zur Überführung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) in ihre physiologisch verträglichen Salze werden vorzugsweise Basen, z. B. Alkali-, Erdalkalioder Ammonium-hydroxyde oder -carbonate, verwendet.
Werden im Laufe des Herstellungsverfahrens, insbesondere während der Herstellung der Ausgangsverbindungen, Schutzgruppen für vorhandene Amino-, Hydroxy- oder Mercapto-gruppen eingeführt, so können diese in üblicher Weise, z. B. hydrolytisch, entfernt werden, was vorzugsweise im Anschluss an die Cyclisierungsreaktion geschieht.
Im Anschluss an das Herstellungsverfahren können die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) weiter umgewandelt werden. So können beispielsweise in diesen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen in üblicher Weise hydriert werden, wobei man sich allgemein der katalytischen Hydrierung bedient. Umgekehrt können Doppelbindungen mit Hilfe von Eliminierungsreaktionen nachträglich eingeführt werden, beispielsweise durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus ha-logenierten Verbindungen, durch Wasserabspaltung aus Hy-droxyverbindungen sowie durch andere bekannte Spaltungsreaktionen.
Gegebenenfalls vorhandene freie Aminogruppen können im Anschluss an das erfindungsgemässe Verfahren gewünsch-tenfalls alkyliert werden.
Ausserdem können gegebenenfalls vorhandene Thio- oder Sulfinylgruppen oxydiert werden.
Wie bereits erwähnt, stellen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hochwirksame Pharmazeutika, insbesondere Diuretika und Saluretika, dar. Im folgenden wird eine Reihe besonders wichtiger Verbindungen aufgeführt:
3-N-Pyrrolidino-4-3-N-Pyrrolidino-4-60 säure
3-N-Pyrrolidino-4-
säure 3-N-Pyrrolidino-4-säure
65 3-N-Pyrrolidino-4-benzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-benzoesäure p-chlorphenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure (4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-
(3 '-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-
(2'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-
(2',4'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoyl-
(3',5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoyl-
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3-N-Pyrrolidino-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfamoylben-zoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylben-zoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(4'-propylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-n-butoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-n-pentoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-phenylthio-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-phenylsulfinyl-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-phenylsulfonyl-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methylbenzyl)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methoxybenzyl)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-chlorbenzyl)-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-p-chlorphenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(2',4'-dimethylphenoxy-
5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-
5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-MethyIpyrrolidino)-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-methoxyphenyl)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-MethyIpyrroIidmo)-4-(4'-trifIuormethyI-phenoxy)-
5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-
5 -sulfamoylbenzoesäure 3 -N- (3 -Methylpy rrolidino) -4- (4' -propylphenoxy) -5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-phenylthio-5-sulfamoylben-zoesäure
3-N-(3-MethylpyrroIidino)-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-
5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-phenyIsulfinyl-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-phenylsulfonyl-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino-
5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-methylbenzyl)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-methoxybenzyl)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-chlorbenzyl)-5-sulf-
amoylbenzoesäure 3-N-(3,3-Dimethylpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoylben-zoesäure
3-N-(3,3-Dimethylpyrrolidino)-4-(4'-methylphenoxy)-
5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3,3-Dimethylpyrrolidino)-4-benzyl-5-sulfamoylben-zoesäure
3-N-(3,4-Dimethylpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoylben-zoesäure
3-N-(3,4-Dimethylpyrrolidino)-4-(4'-methylphenoxy)-
5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3,4-Dimethylpyrrolidino)-4-benzyl-5-sulfamoylben-zoesäure
3-N-zl3-Pyrrolino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3 -N-J3 -Pyrrolino -4-(4' -methylphenoxy) -5 -sulfamoylbenzoesäure
3-N-/d3-Pyrrolino-4-(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamoylben-zoesäure
3-N-zl3-Pyrrolino-4-benzyl-5-sulfamoylbenzoesäure 3-[l-(3-Phenylpyrrolidinyl)l-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure
3 - [1 -(3 -Phenylpy rrolidinyl) l-4-(4' -methylphenoxy) -
sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Chlorpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Brompyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-p-chlorphenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-(2',4'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoylben-zoesäure
3-N-Piperidino-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoylben-zoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3 -N-Piperidino-4-(4' -trifluormethyl-phenoxy ) -5 -sulfamoylbenzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-propylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-phenylthio-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-phenylsulfinyl-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-phenylsulfonyl-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-benzyl-5-sulfamoylbenzoesäure.
Zu der vorstehenden Aufstellung sei bemerkt, dass bei jeder Verbindung anstelle des Wortteiles «5-sulfamoyl-» auch die folgenden Wortteile «5-N-methylsulfamoyl-» oder «5-N-äthylsulfamoyl-» eingesetzt werden können. Ausserdem können die vorstehend genannten Verbindungen auch in Form ihrer Ester erhalten werden, so dass anstelle des Wortendes «-benzoesäure» auch die folgenden Wortendungen «-benzoesäu-remethylester, -benzoesäureäthylester und -benzoesäure-tert.-butylester» eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfamoylbenzoesäure-derivate der Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Salze stellen hochwirksame Diuretika und Saluretika dar, die als Pharmazeutika in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können. Die Verbindungen können in Dosierungen von 0,5 bis 100 mg enterai oder parenteral verabreicht werden. Als Verabreichungsformen kommen Kapseln, Dragées, Tabletten oder Lösungen mit verschiedenen Zusätzen in
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Betracht. Die enterale Verabreichung kann beispielsweise oral mittels einer Sonde erfolgen. Für die parenterale Verabreichung kommen sowohl Injektionen in das Gefässsystem, z. B. intravenös, oder Injektionen in die Muskulatur oder unter die Haut in Betracht. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze eignen sich zur Behandlung von Ödemkrankheiten, beispielsweise kardial, renal oder hepatisch bedingter Ödeme, und anderer derartiger auf Störungen des Wasser- und Elektrolyt-Haushalts zurückzuführende Erscheinungen. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen salidiuretisch wirksamen Substanzen, deren Wirksamkeit auf einer anderen Wirkungsweise beruhen kann, appliziert werden. Sie können auch zusammen mit verschiedenen anderen Arzneimitteln verabreicht werden, wobei die Applikation getrennt, alternierend oder in Kombination erfolgen kann. Als besonders zur Kombination mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen geeignete Arzneimittel sind beispielsweise SPIRONOLACTON, TRIAMTEREN, AMILORID und andere K+-retinierende Verbindungen, die alternierend mit lang wirkenden Salidiuretika vom Typ des CHLORTHALIDONS appliziert werden können. Ausserdem können die Verbindungen mit Kalium enthaltenden Verbindungen, z. B. Salze, welche den bei der Salidiurese zu beobachtenden K+-Verlust substituieren, verabreicht werden, wobei die Applikation zusammen oder getrennt erfolgen kann.
Beispiel 1
3 -N- (cy -ChIor-butyrylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester
24 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäuremethyl-ester und 7,5 ml Pyridin in 100 ml abs. Dioxan und 21,2 g m-Chlorbuttersäurechlorid in 100 ml abs. Aceton werden langsam und möglichst gleichmässig in eine Vorlage von 100 ml siedendem abs. Dioxan innerhalb von etwa 2 Stunden zugetropft. Es wird noch 1 Stunde nachgerührt und dann die Lösung eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit wenig Aceton aufgenommen und unter starkem Rühren in Eiswasser eingetropft.
Der 3-N-(cu-Chlor-butyrylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester fällt aus und wird aus Methanol umkristallisiert.
Fp. 151 bis 153° C.
3-N-(oj-Chlor-butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester
12 g 3-N-(cy-Chlor-butyrylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester werden in 150 ml Diglyme suspendiert. Dazu gibt man 7 ml Bortrifluorid-Ätherat. Eine Lösung von 2,2 g NaBH4 in 150 ml Diglyme wird langsam bei Raumtemperatur zugetropft. Es wird einige Minuten nachgerührt und dann das Produkt mit Wasser vorsichtig ausgefällt.
Umkristallisation aus CH3OH Fp. 125° C.
3-N-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
Der 3-N-(« -Chlor-butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester wird in In NaOH suspendiert und bis zur klaren Lösung auf dem Dampfbad erwärmt.
Aus der kalten Lösung wird die 3-N-Pyrrolidino-4-phen-oxy-5-sulfamoylbenzoesäure mit In HCl ausgefällt.
Umkristallisation aus CH30H/H20 Fp. 225 bis 227° C.
Beispiel 2
4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure
10 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäuremethyl-ester werden zusammen mit 25 g 1,4-Dibrombutan und 10 g NaJ in einem Aceton/DMF-Gemisch mehrere Tage am Rück-fluss erhitzt. Die Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion engt man zur
Trockne ein, extrahiert das überschüssige Dibrombutan mit Äther, dekantiert und verseift den Rückstand mit In NaOH. Aus der klaren Lösung fällt man die 4-Phenoxy-3-(l-pyrroli-dinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure mit 2n HCl aus.
Beispiel 3
4-Phenoxy-3 -(1 -pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure
10 g 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester werden zusammen mit 25 g 1,4-Dibrombutan in Dimethylformamid 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach engt man zur Trockne ein, extrahiert das überschüssige Dibrombutan mit Äther, dekantiert und nimmt das zurückbleibende rote Öl mit wenig Methanol auf. Beim Stehen kristallisiert der 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidi-nyl)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonylbenzoesäu-remethylester aus. Er wird wie oben beschrieben mit Natronlauge verseift und die 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfa-moylbenzoesäure mit HCl ausgefällt.
Beispiel 4
4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-dimethylsulfamoyl-benzoesäure
7,2 g (0,02 Mol) 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfa-moylbenzoesäure werden in 100 ml In NaOH gelöst und mit 10 ml Dimethylsulfat versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gut gerührt. Nach etwa 30 Minuten fällt eine weisse flockige Substanz aus. Sie wird abgenutscht und mit 2n NaOH auf dem Dampfbad erwärmt. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, lässt man abkühlen und fällt die 4-Phen-oxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-dimethyl-sulfamoylbenzoesäuremit2n HCl aus. Die Substanz kann aus Methanol/W asser umkristallisiert werden. Gelbe Fasern vom Schmelzpunkt 214 bis 215° C.
Beispiel 5
4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure-methylester
36,2 g 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoe-säure werden in 200 ml Methanol und 7 ml konz. H2S04 gelöst und 4 bis 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert der Ester aus.
Umkristallisation aus Methanol, Schmelzpunkt: 191 °C.
Beispiel 6
4-Phenylsulfoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
Eine Lösung von 7,8 g 4-Phenylmercapto-3-(l-pyrrolidi-nyl)-5-sulfamoylbenzoesäure in 130 ml Eisessig und 20 ml 30%ige H202 wird bei R.T. gerührt. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 20 Stunden wird die Lösung auf ^800 ml Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Methanol/Wasser gibt 4-Phe-nylsulfoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure; gelbe Kristalle vom Fp.: 142 bis 144° C unter Zersetzung.
Beispiel 7
4-(4'-Aminophenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
18,5 g 4-(4'-Nitrophenoxy)-3-(l-pyrroIidinyl)-5-sulfa-moylbenzoesäure werden in Dimethylformamid gelöst und mit Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck 8 Stunden hydriert. Nach der Filtration wird die 4-(4'-Aminophen-oxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure mit Wasser ausgefällt. Braune Kristalle aus DMF/H20 vom Schmelzpunkt: 234 bis 240° C unter Zersetzung. Die Verbindung kristallisiert mit V2 Mol Dimethylformamid, das auch durch andauerndes Trocknen im Vakuum bei 120 bis 150° C nicht entweicht.
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Beispiel 8
4-(4'-Hydroxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-suIfamoyl-benzoesäure
9,5 g 4-(4'-BenzyIoxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfa-moylbenzoesäure werden in Wasser durch Zugabe der äquivalenten Menge KOH gelöst und mit Raney-Nickel bei 50° C und 100 at im Autoklav 5 Stunden hydriert. Danach wird filtriert und die 4-(4'-Hydroxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure mit 2n HCl ausgefällt (pH -^3). Man erhält durch Umkristallisation aus CH3OH/H2Ò 6,2 g hellgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt: 271 bis 213°C.
NMR-Daten: (D6-DMSO, 60 MHz, TMS) <3 = 1,73 (qua-si-s; 4H), ò = 3,24 (quasi-s; 4H), ö = 6,64 (quasi-s; 4H), ò = 7,24 (s; 2H), ò = 7,58 (d; IH), ó = 7,88 (d; IH), ó = 9,0 [s(breit); 1H].
Beispiel 9
4-PhenylsulfonyI-3- ( 1 -pyrroIidinyI)-5-sulfamoylbenzoesäure
Eine Lösung von 11,8 g (0,3 Mol) 4-Phenylsulfinyl-3-(l-5 pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure in 130 ml Eisessig und 20 ml 30%ige H202 wird etwa 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschicht-chromatographisch (Toluol/Eisessig 4:1) verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung in Eiswasser getropft, jo der sich gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus CH30H/H20 umkristallisiert.
Gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt: 170 bis 172° C unter Zersetzung.

Claims (9)

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  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung durch Behandeln mit Basen oder Säuren bewirkt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclisch substituierten 5-Sulfamoylbenzoesäurederivaten der Formel (I)
    CH
    COOK
    worin
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    X unsubstituiertes oder im Phenylkern durch Halogen, Hydroxy, Amino, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Benzyl oder eine der Gruppen -OR4, -SR4, -SOR4, —S02R4 oder —NR4R5, wobei R4 unsubstituiertes oder durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-alkylamino, C1-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff bedeuten, wobei die Gruppe —NR4R5 auch einen gesättigten 5- oder ögliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch O-, N- oder S-Atome unterbrochen ist, darstellen kann; und
    A eine gegebenenfalls ungesättigte Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die durch Halogen und/oder Niederalkyl oder Aryl substituiert sein kann,
    bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit Basen oder Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-substituierte Sulfamoylbenzoesäurederivate der Formel (V)
    NH
    'COOR
    worin L eine abspaltbare Gruppe bedeutet, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz vorhandener Hydroxy-, Amino-oder Thiogruppen, unter Abspaltung von H-L cyclisiert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren oder Basen überführt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, zu einer Verbindung, worin R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, verestert.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Esterspaltung in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, überführt.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) in der Gruppe A vorhandene Doppelbindungen hydriert.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man in eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin A eine durch Halogen substituierte gesättigte Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Eliminierung von Halogenwasserstoff eine Doppelbindung einführt.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin X eine Gruppe -SR4 oder —SOR4 bedeutet, zu einer entsprechenden Verbindung, worin X eine entsprechende Gruppe -SOR4 bzw. -S02R4 darstellt, oxydiert.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, methyliert.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclisch substituierten 5-Sulfamoylbenzoesäurederivaten der Formel (I), worin die Symbole R1, R2, R3, X und A die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der For mel (XV)
    NH
    NG„S'
    COOR
    gegebenenfalls unter intermediärem Schutz vorhandener Hydroxy-, Amino- oder Thiogruppen, mit Verbindungen der Formel
    L-CH2-A-CH2-L
    zu Verbindungen der Formel (V) umsetzt und diese nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 in die Verbindungen der Formel (I) bzw. deren physiologisch verträglichen Salze mit Basen oder Säuren überführt.
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