SE425488B - Bensoesyraderivat avsedda som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat - Google Patents

Bensoesyraderivat avsedda som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat

Info

Publication number
SE425488B
SE425488B SE7802176A SE7802176A SE425488B SE 425488 B SE425488 B SE 425488B SE 7802176 A SE7802176 A SE 7802176A SE 7802176 A SE7802176 A SE 7802176A SE 425488 B SE425488 B SE 425488B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
carbon atoms
benzoic acid
methyl ester
atoms
Prior art date
Application number
SE7802176A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7802176L (sv
Inventor
D Bormann
W Merkel
R Muschaweck
D Mania
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of SE7802176L publication Critical patent/SE7802176L/sv
Publication of SE425488B publication Critical patent/SE425488B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D265/33—Two oxygen atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

7802176-3 Föreningarna enligt uppfinningen (mellanprodukter) har den all- Y R BO2S männa formeln II COORB där B betyder NR1R2-gruppen, där R1 och R2 betyder väteatomer eller lika eller olika alkylgrupper med 1 - 4 C-atomer eller B betyder en skyddad aminogrupp med den allmänna formeln 4f"~.
R 5 I (Rx -N=c-N \ Rs: 6 i vilken R4, R5 och R betyder lika eller olika lägre alkylgrupper, varvid R4 även kan stå för väte, och/eller vardera tvâ av substituenter- na R4, R5 och R6 även kan vara cykliskt förbundna med varandra, Y, för det fall att B är gruppen -NR1R2, står för pyrrologruppen _ R där R6 och R7 betyder väte eller alkylgrupper med 1 - 4 C-atomer, eller för gruppen -CO-A-CHZL, där A står för en alkylengrupp med 2 - 3 C-atomer, som eventuellt är substituerad med halogenatomer eller alkylgrupper med 1 - 4 C-atomer, och L står för en aVSPjäåfiï @fl¥P| eller Y, för det fall att B står för en skyddad aminogrupp, betyder väte, nitro eller amino, X står för 0, S, NH eller CH2, R betyder halo- gen, alkyl eller alkoxi med 1 - 4 C-atomer, CF3, OH eller en eventuellt mono- eller dialkylerad aminogrupp och R3 betyder väte eller alkyl med 1 - 4 C-atomer.
Föredragna föreningar med formeln II enligt uppfinningen är sådana i vilka R3 betyder väte, X syre, R väte eller metyl och Y och B har ovan angivna betydelse, varvid A företrädesvis betyder en even- tuellt metylsubstituerad etylengrupp och R6 och R7 väte eller metyl.
Föreningar med formeln II, där Y betyder en pyrrologrupp, er- .håller man för det fall att B är gruppen -NR1R2 från 3-amino-5-sulf- amylbensoesyraderivaten med formeln III 3 7802176~3 R1\ 3 NO S R2/// 2 där R till R3 och X har ovan angivna betydelse, genom att man omsätter dem på vanligt sätt med 2,5-dimetoxitetrahydrofuranerna med formeln Re 117 cH3o O °CH3 i vilken R6 och R7 har de angivna betydelserna.
Reduktionen av de uppkomna pyrroloföreningarna sker företrädes- vis genom katalytisk hydrering med de för detta ändamål vanliga kata- lysatorerna, varvid föreningarna med formeln I erhålles.
Föreningarna med formeln II, där Y betyder gruppen -CO-A-CHZL, kan för det fall att B är gruppen -NR1R2 exempelvis erhållas från amino- föreningarna med ovanstående formel III genom omsättning med u}substi- tuerade karboxylsyraderivat med formeln IV //'A"\\ C I L L enligt betingelserna för Schotten-Baumann-reaktionen.Som avspjälkbar H =O IV C 2: grupp L ifrågakommer företrädesvis halogen, OH, aktiva estergrupper såsom o-tosyl, trialkylammonium- resp. pyridiniumgrupper. Som karboxyl- syraderivat ifrågakommer ad-klorsmörsyraklorid, LU-bromsmörsyraklorid eller -fenylester, klorid av trimetylammoniumsmörsyraklorid.
Utgångsmaterialen med formeln III är kända från litteraturen.
För att överföra de så erhållna föreningarna med formeln II i diuretika med formeln I reduceras enligt formelsohemat A A 0 CHZL C112 CHZL ö *i *and X I *\ R x~\ NOZS COOR 2 NOZS COOR R2/' R // 7802176-3 först amidgruppen med borväten eller komplexa borhydrider i närvaro av L Lewis-syror på det i patentansökan nr 7504841-3 beskrivna sättet, var- Ä vid föreningar med formeln V uppkommer. Vid denna reduktion är det överraskande att amidgruppen reduceras utan att "leaving-group" L påverkas.
Föreningarna med formeln I uppkommer från föreningarna V genom cyklisering under avspaltning av HL under sura eller basiska betingelser.
Om L exempelvis står för en halogenatom, företrädesvis för klor eller brom, så sker cykliseringen t.ex. genom behandling med alkali.
I surt medium låter sig cykliseringen genomföras enligt Ber. dtsch. chem. Ges. få, 3427 (1907) (Överblick Chem. Rev. ââ, 55 (1963)).
Härvid uppkommer salterna av karboxylsyrorna med formeln I (R3 = H).
Som baser vilka kan användas vid avspaltningen kan nämnas trietylamin, alkalihydroxider, N,N-dimetylanilin eller också alkaliacetat.
Föreningar med formeln II, där B står för en skyddad aminogrupp och Y betyder amino- eller nitrogruppen, erhålles utgående från de tidigare kända bensoesyraderivaten med formeln Hznozs/ coon där Hal står för en halogenatom, genom olika kondensationsförfaranden som är välkända från litteraturen, varvid föreningar med formeln VI ¿ uppkommer. 1 Följande litteratur kan exempelvis nämnas: J.Org.Chem. 25 (1960), 352-356; Zh.0rg.Khim § (1972), 286-291; Liebigs Ann.Chem. ZQQ (1971), 42; Zh. Org.Khim Q (1970), 9, 1885; Ber. gí (1961), 2731-2737; Ang.Ch. 18 (1966), 147-148; Ang.Ch. 80 (1968), 281-282; Ber. 21 (1964), 483-489; Ber. gå (1963), 802-812; J.Org.Chem. 21 (1962) 4566-4570; Angtn. gg (1962), 781-782 och noklady Akad. sssR 312 (1962) 584.
Som föreningar med den allmänna formeln VI kan enligt uppfinning- en exempelvis följande derivat användas: 78Û2176~3 Förening R4 R5 R6 Hal nr 1 H CH3 CH3 Cl 2 CH3 CH3 CH3 Cl 3 H C255 C2H5 Cl 4 c 4119 C213 cH3 cl H CH3 CH3 F 6 CH3 CH3 Br 7 CH3 -CH2CI12CH2CH2CH2--- Cl 8 -cH2cH2crx2--- C33 Cl Föreningarna med formeln VI framställs enligt de ovannämnda genom litteraturen kända förfarandena eller i analogi med dessa. I stället för de ovannämnda syrorna kan man exempelvis också använda de motsvarande metyl- eller etylestrarna. Därefter nitreras. Nitreringen av bensoe- syraderivaten med formeln VI kan genomföras på olika vägar. Så kan man exempelvis införa bensoesyraderivat i någon av de för nitreringen av reaktionströga aromater brukliga nitrerblandningarna (jfr. läroboken "Organicum", p. 288, utgåva 1967). Förfarandet kan också genomföras på så sätt att bensoesyraderivaten med formeln VI löses i oleum och nitreringen regleras genom tilldroppning av salpetersyra.
Det är överraskande att man endast genom att införa skyddsgruppen B i sulfonamidgruppen kan nitrera bensoesyraderivaten med den allmänna formeln VI utan att andra grupper i molekylen förändras. Reaktions- temperaturen ligger relativt lågt, och företrädesvis innehålls tempera- turer av 55 - 70oC. _ Vid nitreringen satsas företrädesvis en nitrersyra av oleum och rykande salpetersyra i förväg i reaktionskärlet. varefter substansen tillsätts och reaktionsblandningen värms till 55 - 6000.
Nitreringen kan följas genom tunnskiktkromatografi. na isoleras på brukligt sätt, t.ex. genom reaktionsblandningens uthåll- ning på is och filtrering av de utfallna kristallerna.
För nitreringen kan man insätta syror eller estrar med den allmän- na formeln VI, i vilken grupperna Hal, B och R3 har de angivna betydel- serna. Vid nitreringen av estrarna med formeln VI bildas förutom est- rarna också syrorna med formeln VII (R3 = H) i ringa mängd.
Blandningen kan separeras på brukligt sätt, t.ex. genom behandling med vattenhaltigt natriumkarbonat. De erhållna föreningarna med formeln VII Slutprodukter- 7802176-3 \ 3 vII B=O2S COOR i vilken R3 betyder väte, förestras sedan på vanligt sätt.
För karboxylgrunpens förestring ombildas t.ex. karboxylsyran till sin syraklorid, som vid tillsättning av alkoholer ger de motsvarande estrarna med formeln VII.
Som alkohol för förestringen lämpar sig särskilt lägre alkanoler med 1 - 4 C-atomer såsom metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol eller isobutanol. Det är fördelaktigt att använda dem i ett 5- till -faldigt molart överskott eller samtidigt använda dem som lösnings- medel.
Tert.-butylestrarna kan framställas enligt andra från litteraturen kända förfaranden. å I nästa steg ombildas estrarna med formeln VII genom omsättning med föreningar med formeln ;¿T\ _XH till föreningar med formeln II, i R P- vilken Y betyder nitrogruppen, medan B är en skyddad aminogrupp. överraskande nog har det visat sig att föreningar med den allmänna formeln VII, där R3 betyder alkyl, under vattenfria betingelser med goda resultat kan omsättas med föreningar med den allmänna formeln çšï>_XH_ R -_ Som föreningar med formeln Åå,\-XH kan man exempelvis använda R \._> fenol, 4-metylfenol, 3-metylfenol, 2-metylfenol, 4-klorfenol, 3-trifluor- metylfenol, 3,5-dimetylfenol, 2,4-dimetylfenol, 4~metoxifenol, 3*metoxi- fenol, 4-propylfenol, tiofenol och de analogt med fenolen substituerade tiofenolerna eller anilin. Andra eventuellt närvarande funktionella grupper i föreningen, t.ex. ytterligare OH-grupper, NH2- eller merkapto~ grupper, blockeras med vanliga skyddsgrupper, t.ex. acylering.
Reaktionen kan genomföras utan lösningsmedel, företrädesvis emel- lertid i närvaro av ett lösningsmedel. Särskilt lämpade är organiska lösningsmedel såsom etrar och tert.-karboxamider, i synnerhet diglym, dimetylformamid eller hexametylfosforsyra-trisamid (HMPT).
Föreningarna šêÉ>_XH insätts som sådana i närvaro av baser men R ' 4- _ också i form av sina alkali- eller jordalkalimetallsalter. Som baser kommer alkoholat eller alkaliamider till användning. 7802176-3 Tiofenol- och fenolderivaten omsätts i form av sina anjoner, varvid särskilt alkalisalterna och här framförallt natrium- och kalium- salterna visat sig fungera bra.
Omsättningen kan genomföras i när- eller frånvaro av ett lösnings- medel. Utan lösningsmedel värmer man exempelvis komponenterna till tem- peraturer av 100 - zoo°c, företrädesvis 140 - 1so°c. ne erhållna pro- dukterna kan isoleras på vanligt sätt, t.ex. genom lösning av smält- produkterna i ett lösningsmedel och efterföljande fällning genom till- sättning av vatten eller ett organiskt icke-lösningsmedel.
Särdeles fördelaktig är emellertid omsättningen med fenolat resp. tiofenolat i lösningsmedel vid temperaturer av 100 - 200°C, företrädes- vis 12o - 160%.
Som lösningsmedel kommer organiska lösningsmedel i fråga, i syn- nerhet tertiära karboxamider, polyetrar eller högkokande lösningsmedel såsom HMPT eller tetrametylensulfon. Särdeles fördelaktig är omsätt- ningen av estrarna med formeln VII i tertiära karboxamider, t.ex. dimetyl- formamid eller dimetylacetamid. Alltefter valet av reaktionstemperatur är reaktionen avslutad efter 1 - 6 timmar.
Slutprodukterna med formeln II, där Y betyder nitrogruppen och B en skyddad aminogrupp, isoleras på vanligt sätt, t.ex. genom att man först frånfiltrerar de oorganiska salterna och därefter fäller reaktions- produkten genom tillsättning av ett icke-lösningsmedel, eller genom att man inför reaktionsblandningen i vatten eller is och isolerar den ut- fallna reaktionsprodukten.
Reduktionen av nitrogruppen kan genomföras på brukligt sätt, t.ex. genom katalytisk hydrering. Som katalysator används företrädesvis Raney-nickel eller de brukliga ädelmetallkatalysatorerna, t.ex. palladium på kol eller plutinnoxid (jfr. Organicum, p. 271 - 277, p. 507 - 510).
Härvid erhålls föreningar med formeln II, i vilken Y betyder aminogrup- pen och B en skyddad aminogrupp.
Som lösningsmedel för reduktionen används företrädesvis organiska lösningsmedel såsom metanol eller etanol, etylacetat, dioxan eller andra polära lösningsmedel, i synnerhet amider såsom DMF, dimetylacetamid eller PIMPT.
Man hydrerar vid rumstemperatur och under normalt atmosfärtryck eller vid förhöjd temperatur och förhöjt tryck, t.ex. 50°C och 100 at i autoklav.
För överföringen i föreningarna med formeln I omsättes före- ningarna II, där Y betyder amingruppen, med dikarboxylsyraderivat såsom 7802176-5 har beskrivits i svenska p.ans. 7504841-3, varvid motsvarande 3-imido~ föreningar bildas. Dessa reduceras enligt förfarandet i ovannämnda patentansökan medelst komplexa borhydrider eller diboran i närvaro av Lewis-syror.
Slutligen måste även skyddsgruppen avspaltas för att man skall erhålla de diuretiskt verksamma 5-sulfamylbensoesyrorna med formeln I (R3 = H). »Detta sker genom alkalisk hydrolys genom att man värmer den skyddade föreningen flera timmar i natronlut eller kalilut på ångbad.
Därvid förtvålas estern och dessutom avspaltas skyddsgruppen B samt wentuellt närvarande ytterligare skyddsgrupper.
Exempel T -3-N-pyrrolo-4-fenoxi-5-sulfamoylbensoesyra 8 g 3-amino-4~fenoxi-5~sulfamoylbensoesyrametylester upphettas vid återflöde med 5 g 2,5-dimetoxitetrahydrofuran i 100 ml isättika.
Efter 1,5 - 2 h inrörs blandningen i isvatten. Den därvid utfallande råprodukten värms på ångbad med 1-normal NaOH tills en klar lösning bildas. Vid surgöring med 2-normal HCl utfaller 3-N-pyrrolo-4-fenoxi- i -sulfamoylbensoesyran. Den kan omkristalliseras ur metanol eller is- ; ättika/vatten.
Vitgråa kristaller med smp. 214°C. Överföring i 4-fenoxi-3(1~pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensoesyra 8,8 g 3-N-pyrrolo-4-fenoxi-5~sulfamoylbensoesyrametylester (rå- - produkt) löses i isättika och hydreras med 1 g Pd-kol vid normaltryck.
Reaktionen är avslutad efter ca 30 h. Om hydreringen genomförs i auto- klav vid 40 - SOOC och ï00 atm är reaktionen avslutad redan efter 5 h.
Lösningen filtreras och indunstas och den fasta återstoden förtvå~ ¿ las med 1-normal NaOH på ångbad. Den klara lösningen kyls och surgörs med 2-normal HCl. Den utfallna 4-fenoxi-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- bensoesyran omkristalliseras ur metanol/vatten. smp. 226 - 227°c.
Exempel 2 4-anilinc-3N-pyrrolo-5-sulfamoylbensoesyrametylester 12,8 g 3-amino-4-anilino-5-sulfamoylbensoesyrametylester suspen- Sedan droppar man till Efter deras i isättika och värms under âterflöde. detta 5,6 ml 2,5-dimetoxitetrahydrofuran löst i litet isättika. en reaktionstid av 0,5 h rör man in blandningen i isvatten och från- skiljer den utfallna produkten. 7802176-3 överföring i 4-anilino-3(1-pyrrolidinvl)~5~sulfamoylbensoesyra 4-anilino~3-N~pyrrolo-5-sulfamoyl-bensoesyrametylestern löses som råprodukt i metanol och hydreras 16 h vid 100°C och 100 atm i närvaro av Pd/kol (rv 1 g). Därefter filtrerar man och driver in filtratet. Återstoden tas upp med 2-n NaOH och värms till en klar lösning. Vid tillsats av 2-n HCl till pH 4 fälls 4-anilino-3(1-pyrrolidinyl)-5- sulfamoyl-bensoesyra ut.
För rening löser man produkten i litet aceton, tillsätter ett överskott av mättad eterisk HCl-lösning och rör in blandningen i dubbla mängden eter. Hydrokloriden av 4-anilino-3(1-pyrrolidinyl)- -sulfamoyl-bensoesyra faller ut. Den frånskiljes, tvättas med aceton, löses i 2-n NaOH och ställs in på pH 4 med 2-n HCl. Den utfallna 4-anilino-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-bensoesyran omkristalliseras från CH3OH/H20. Gula kristaller med smp. 214 - 216°C.
Exemgel 3 4-(4'-motylanilino)-3-N~pyrrolo-5-sulfamoyl-bensoesyra 3-amino-4(4'-metylanilino)-5-sulfamoyl-bensoesyrametylester omsättes analogt exempel 2 med 2,5-dimetoxitetrahydrofuran och därefter förtvålas den utfällda råprodukten med 2-n NaOH. Man erhåller efter surgörning med 2-n HCl till pH 3~ 4 4-(4'-metylanilino)-3-N-pyrrolo- -sulfamoyl~bensoesyra med smp. 226 - 228°C (från CH3OH/H20). överföring i 4-(4'-metylanilino)-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- bensoesyra Syran löses i etylacetat och hydreras 16 h vid 100°C och 150 atm i närvaro av rodium/kol. Filtratet drivs in, återstoden tas upp med litet aceton (absolut) och eterisk HCl tillsätts. Vid fortsatt etertillsats faller hydrokloriden av 4-(4'-metylanilino)-3(1-pyrroli- dinyl)-5-sulfamoyl-bensoesyra ut. Den frånskiljes, tvättas med litet aceton/eterisk HCl och löses därefter i 2-n NaOH. Genom surgörning till pH 3 - 4 fälls 4-(4'-metylanilino)-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- bensoesyran ut.
Omkristallisation från CH3OH/H20, gula kristaller med smp. 188 - 191°c.
Exemgel 4 3-N-(akklorbutyrylamino)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester 24 g 3-amino-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester och 7,5 ml pyridin i 100 ml absolut dioxan och 21,2 g ükklorsmörsyraklorid i 100 ml absolut aceton sätts inom loppet av ca 2 h långsamt och i jämnaste möjliga takt droppvis till ett förlag av 100 ml kokande absolut dioxan.
H' -. .r A 1,' Efter 1 h fortsatt omröring indunstas lösningen. Den återstående oljan upptas med en liten mängd aceton och indroppas i isvatten under kraftig ,omröring. 3-N-(qrklorbutyrylamino)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra- metylestern utfaller och omkristalliseras ur metanol. smp. 151 - 1s3°c. överföring i 3-N-(drklorbutylamino)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra- metylester 12 g 3-N-GU-klorbutyrylamino)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra- , metylester suspenderas i 150 ml diglym. Därefter tillsätter man 7 ml BF3-eterat. En lösning av 2,2 g NaBH4 i 150 ml diglym tilldroppas långsamt vid rumstemperatur. Efter några minuters efteromröring ut- fälls produkten försiktigt med vatten.
Efter omkristallisation ur metanol har produkten smältpunkten 125°C.
Cyklisering till 3-N-pyrrolidino-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra 3-N-(akklorbutylamino)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylestern suspenderas i 1-normal NaOH och värms på ångbad tills en klar lösning bildats. Ur den kalla lösningen utfälls 3-N-pyrrolidino-4-fenoxi-5- sulfamylbensoesyran med 1-normal HCl.
Exempel 5 a) 4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra Till en lösning av 58,9 g (O,25 mol) 4-klor-5-sulfamoylbensoesyra 1 1s3 g (2,5 moi) dimetylformamia (Dnr) sätts vid -1o°c aroppvis so mi (1,25 mol) tionylkloriå. Därefter låter man lösningen värma sig till rumstemperatur, efteromrör 2 h, och häller blandningen på is, filtre- rar fällningen och tvättar den med vatten till neutral reaktion. Man erhåller 4-klor-5-N,N-dimetylamino-metylenaminosulfonylbensoesyra (i mycket gott utbyte) som kristaller med smp. 266 - 267°C. b) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetvlaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra Till 60 ml 20-proc. oleum sätts under iskylning droppvis 42 ml rykande salpetersyra, varefter man långsamt tillsätter 34,9 g (0,12 mol) 4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra. Efter 24 h omröring vid 55 - 60°C kyls lösningen till rumstemperatur och hälls sedan på is, varefter fällningen tvättas med vatten till neutral reaktion. Man erhåller 3-nitro-4~klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonyl-bensoesyra i kristaller med smp. 274 - 276°C. c) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra- metylester 50,4 g (0,15 moll 3-nitro-4-klor-5~N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonyl-bensoesyra upphettas 1 h under återflöde i en lösning av 150 7802176-3 11 ml tionylklorid, som innehåller 5 droppar DMF. Efter avdrivning av den överskjutande tionylkloriden i vakuum suspenderas den fasta syra- kloriden i 200 ml metanol. Suspensionen kokas 0,5 h under âterflöde, avkyls därefter, filtreras och tvättas med kall metanol.
Man erhåller 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfo- nyl-bensoesyrametylester i form av kristaller med smp. 168 - 169°C. d) 3-nitro-4-fenoxi-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoe~ syrametylester En lösning av 105 g (0,3 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylamino- metylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester och 47,5 g (0,36 mol) kalium- fenolat i 600 ml DMF kokas 2 h under återflöde. Efter avkylning och filtrering av kaliumkloriden hälla lösningen på is/vatten och efterom- rörs 1 h. Fällningen filtreras, tvättas med vatten och torkas. Efter råproduktens upplösning i 900 ml aoeton klaras lösningen med kol, in- dunstas till 500 ml och utspäds med 1 l metanol. Efter 1 h omröring vid 10°C filtreras fällningen och tvättas med kall metanol.
Man erhåller 3-nitro-4-fenoxi~5-N,N~dimetylaminometylenamino- sulfonyl-bcnsoesyrametylester i form av kristaller med smp. 191 - 193OC. e) 3-amino-4-fenoxi-5-N,N-dimetvlaminometylenaminosulfonyl-bensoe- syrametylester 61 g (0,15 mol) 3-nitro-4-fenoxi-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonyl-bensoesyrametylester hydreras vid rumstemperatur och normal- tryck 8 h med Raney-nickel i metanol. Efter filtrering suspenderas katalysatorn i varm DMF och filtreras, varefter DMF-filtratet hålls på is/vatten.
Man erhåller 3-amino-4-fenoxi-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfo- nyl-bonsousyrametylcstcr i form av kristaller med smp. 255 - 256°C. överföring i 4-fenoxi~3(1~pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensoesyra g 3-amino-4-fenoxi-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester hopsmälts vid 180°C med 26 g bärnstenssyraanhydrid.
Efter ca 2 h reaktionstid utfälls den bildade imiden med metanol.
Genom omkristallisation ur n-butanol erhåller man 3-N-succinimido-4- fenoxi-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester i mycket gott utbyte med smp. 283 - 284°C. 23 g (0,05 mol) 3-N-succinimido-4~fenoxi~5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonyl-bensoesyrametylester suspenderas i 200 ml dietylenglykol- dimetyleter (diglym) och försätts med 13 ml BF3-eterat (0,1 mol). Där- efter tillsätter man långsamt och under kylning droppvis en lösning av 3,8 g (0,1 mol) NaBH4 i 200 ml diglym och håller därvid temperaturen 7802176-3 12 mellan -10°C och +5oC. Därefter låter man reaktionsblandningen anta rumstemperatur, varvid en klar lösning bildas. Efter 1,25 h är reak- tionen avslutad. Genom tillsättning av vatten utfaller produkten.
Genom omkristallisation ur metanol erhåller man 4-fenoxi-3(1-pyrroli- dinyl)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyraester med 511111189 - 19o°c. 13 g (ca 0,03 mol) 4-fenoxi-3(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimetylamino- metylenamino-sulfonyl-bensoesyrametylester suspenderas i 100 ml 2- normal Na0H och förtvålas under god omröring vid 80 - 90°C. När en klar lösning bildats efteromrörs ytterligare 1 h vid samma temperatur.
Man avkyler sedan till 0°C och tillsätter under god omröring långsamt 110 ml 2-normal saltsyra. Efter 0,5 h kraftig efteromröring avsuger man den i mycket fin form utfallna produkten skarpt. Substansen om- kristalliseras ur metanol/vatten. Ljusgula kristallfjäll med smp. 226 - 22s°c.
Exempel 6 Man upprepar den i exempel 5 angivna reaktionsföljden fram till steg c. Därefter upphettar man den erhållna 3-nitro-4-klor-5-N,N- dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesvrametylestern 2 h med kalium- fenolat vid 190 - ZOOOC. Reaktionsblandningen kyls och upptas i aceton, och upparbetas efter frånseparering av de oorganiska beståndsdelarna på det i steg d beskrivna sättet. Man erhåller 3-nitro-4-fenoxi-5- N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyrametylestern som analogt med det i exempel 5 beskrivna sättet kan ombildas till den önskade slutprodukten.
Exempel 7 a) Man upprepar den i exempel 5 angivna reaktionsföljden med skill- naden att den katalytiska hydreringen av 3-nitro-4-fenoxi-5-N,N-dimetyl- aminometylenaminosulfonyl-bensoesyrametylestern genomförs i autoklav vid 50°C och 50 atm. Efter avkylning isoleras den önskade 3-amino-4- fenoxi-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyraestern på det i exempel 5 beskrivna sättet. b) Man upprepar den i exempel 5 angivna reaktionsföljden med skill- naden att den katalytiska hydreringen av 3-nitro-4-fenoxi-5-N,N-dimetyl- aminometylenaminosulfonyl-bensoesyrametylestern genomföras i dimetyl- formamid (DMF) med Raney~nickel vid rumstemperatur och normaltryck.
Efter katalysatorns frånfiltrering hälls DME-lösningen på is. Man er- håller 3-amino-4-fenoxi-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoe- syrametylester med smp. 255 - 256°C. 7802176-3 13 Exemgel 8 Den i exempel 5 angivna reaktionsföljden upprepas med skillnaden att föreningen 4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl~bensoe~ syrametylester används som utgångsförening. a) 4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyrametyl- šåiflší Till en lösning av 74,9 g (0,3 mol) 4-klor-5-sulfamoyl-bensoesyra- metylester i 183 g (2,5 mol) dimetylformamid sätts vid -10°C droppvis 90 ml (1,25 mol) tionylklorid, varefter reaktionsblandningen upparbetas på det i exempel 5 beskrivna sättet. Man erhåller 4-klor-5-N,N- dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester med smp. b) 3-nitro-4-klor~5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra- metvlester Under samma betingelser som angetts i exempel 5 b omsätts 36,5 g (0,12 mol) 4~klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra- metylester. Man erhåller en blandning av 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetyl~ aminometylenaminosulfonyl-bensoesyra och 3~nitro-ä-klor-5-N,N-dimetyl- aminometylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester. Blandningen separeras genom behandling med en 5-proc. vattenlösning av natriumkarbonat. man erhåller 3-nitro-4-klor~5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoe- syrametylester med smp. 168 - 169oC och efter surgöring 3-nitro-4-klor- -N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra med smp. 270 - 272°C, som på det i exempel 5 c beskrivna sättet likaledes kan ombildas till estern.
Den fortsatta omsättningen genomförs sedan enligt den i exempel 5 beskrivna reaktionsföljden.
Den i exempel 8 beskrivna nitreringen genomförs med skillnaden att man i stället för metylestern använder etylestern. I l a) 4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyraetylester Till en lösning av 65 g (0,25 mol) 4-klor-4-sulfamyl-bensoesyra- etylester i 183 g (2,5 moi) Dnr sätts via -1o°c aroppvis 90 m1 (1,25 mol) tionylklorid varefter reaktionsblandningen upparbetas på det i exempel 5 beskrivna sättet. Man erhåller 4-klor-5-N,N-dimetylamino- metylenaminosulfonyl-bensoesyraetylester i form av kristaller med smp. 119 -121°c. b) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra- etylester Under samma betingelser som angetts i exempel 5 omsätts 38,3 g 174-176' 7802176-3 14 (0,12 mol) 4-klor-5~N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra- etylester. Separeringen av nitroestern och nitrosyran genomförs på « det i exempel 5 beskrivna sättet. Man erhåller 3-nitro-4-klor-5- ' N,N-dimetylaminometylenaminosu1fonyl-bensoesyraetylester i form av kristaller med smp. 182 - 184°C, och efter vattenlösningens surgöring 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra i form av kristaller med smp. 270 - 272oC, identisk enligt smältpunkt och blandning med den i exempel 5 b beskrivna karboxylsyran.
Exempel 10 Den i exempel 5 angivna reaktionsföljden upprepas för framställ- ning av 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoe- syrametylester. a) 3-nitro-4-fenylmerkapto-5-N,N~dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester En lösning av 21 g (0,06 mol), 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylamino- metylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester, 7,7 g (D,O7 mol) tiofenol och 8,2 g (0,077 mol) natriumkarbonat i 100 ml DMF kokas 2 h under 2 âterflöde. Efter avkylning och filtrering hålls lösningen på is/vatten och efteromrörs 1 h. Fällningen filtreras. tvättas med vatten och torkas. Râprodukten omkristalliseras ur aceton/metanol. Man erhåller 3-nitro-4~fenylmerkapto~5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoe- syrametylester som kristaller med smp. 207°C. b). 3-amino-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester Z 2 g (0,0047 mol) 3-nitro-4-fenylmerkapto-5-N,N~dimetylaminomety- 1enaminosulfonyl~bensoesyrametylester hydreras med Raney-nickel 8 h vid rumstemperatur och normaltryck i 30 ml DMF. Katalysatorn avsugs, tvättas med varm DMF och DMF-filtratet hälls på is/vatten.
Man erhåller 3-amino-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonyl-bensoesyrametylestern ur aceton som kristaller med smp. 214 - 21s°c. Överföring i 4-fcnylmerkapto-3-(1~pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbonsoosyra 3-N-succinimido-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester g (0,089 mol) 3-amino-4-fenylmerkapto-5-dimetylaminometylen- aminosulfonyl-bensoesyrametylester utrivs med 26,6 g (O,2668 mol) bärn- stenssyraanhydrid och smälts 2 h vid 17500. Efter avkylning till 15000 utspäds med 100 ml DMF varefter lösningen långsamt hålls på is/vatten.
Fällningen avsugs, torkas och omkristalliseras ur DMF/metanol. smp. 261 - 263°c. 78Û2176'3 4-fenylmerkapto-3(1-pyrrolidinyl)-5-N,N~dimetylaminometylenamino- sulfonyl-bensoesyrametylester Till en lösning av 32 g 3-N-succinimido-4-fenylmerkapto-5-N,L- dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester och 17,5 ml BF3- eterat i 135 ml absolut diglym sätts under god omröring droppvis en lösning av 5,1 g NaBH4 i 135 ml absolut diglym vid en temperatur av O - 10°C. Efter 2 h hydrolyseras och produkten utfälls genom till- sättning av vatten.
Den utfällda râprodukten upphettas med 2-normal NaOH under åter- flöde tills en klar lösning bildats. 4-fenylmerkapto~3(1-pyrrolidinyl)- -sulfamoylbensoesyran utfälls med 2-normal HCl och omkristalliseras ur metanol/vatten. Smp. 237 - 238OC.
Exemgel 11 3-amino-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoe- syrametvlester En lösning av 110 g 3-nitro-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylamino- metylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester i 400 ml DMF hydreras 8 h vid 40°C och 100 atm över ca 10 g Raney-nickel. Katalysatorn filtreras och lösningen hälls på is. Fällningen filtreras. torkas och omkristal- liseras ur aceton. smp. 214 - 215°c. Överföring i 4-fenylmerkapto-3¿_1-(3-metylpyrrolidinyl)_7~5-sulf- çmovlbensosvra BN-(3~metvlsuccinimiuo)~4~fenylmorknpto~5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonyl-bensoesyrametvlester 40 g (0,1 mol) 3-amino-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonyl-bensoesyrametylester hopsmälts med 34 g (0,3 mol) metyl- bärnstenssyraanhyaria under 2,5 h vid 17s°c. Efter avkylning till 150°C utspäds med 100 ml DMF varefter lösningen långsamt hälls på is/vatten. Fällningen avsugs och omkristalliseras ur metanol. smp. 206 - 2o7°c. 4-fenylmerkapto-3¿_1-(3-metylpyrrolidinyl)_7-5-N,N-dimetylaminometylen~ aminosulfonyl-bensoesyrametylester Till en lösning av 29,4 g 3~N-(3-metylsuccinimido)-4-fenylmerkap- to-5-N.N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester och ,9 ml BF3-eterat i 120 ml absolut diglym sätter man vid 0 - 10°C droppvis en lösning av 4,65 g NaBH4 i 120 ml absolut diglym. Efter 2 h omröring utfäller man reaktionsprodukten genom försiktig tillsätt- ning av vatten. Omkristallisation ur metanol: smp. 147 - 148°C. 7802176-5 16 4-fenylmerkapto-3¿_1-(3-metylpyrrolidinyl)_/-5-sulfamoyl-bensoesyra 4 g av estern upphettas 2 h under återflöde i 40 ml 2-normal Na0H. En klar lösning bildas. Efter avkylning och surgöring med 2-normal HCl till pH 2 - 3 utfaller 4-fenylmerkapto-3¿_1-(3-metylpyrro- lidinyl)_7-5-sulfamoyl-bensoesyran. Den omkristalliseras ur metanol/ vatten.
Gula kristaller med smp. 216 - 217°C.
Exemgel 12 a) 3-nitro-4-(4'-metylfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester En lösning av 235 g (0,67 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetyl- aminometylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester och 140 g (A/0,96 mol) kalium-4-metylfenolat i 1 l absolut DMF rörs 2 h vid 90 - 100°C.
Därefter droppar man den kalla lösningen långsamt under kraftig om- rörning in i 4 - 5 l isvatten. Den utfallna produkten sugfiltreras av, tvättas med vatten och omkristalliseras från CH30H.
Gula kristaller med smp. 200 - 201°C. b) 3-amino-4-(4'-metylfenoxi)-5-N,N,dimetylaminometylenaminosulfonvl- bensoesvrametylester 171 g 3-nitro-4-(4'-metylfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonyl-bensoesyrametylester hydreras med Raney-nickel i en lösnings- medelsblandning av CH3OH/etylacetat/DMF vid 5000 och 100 atm under 8 h. Därefter sugfiltreras av, tvättas efteråt med DMF och filtratet drivs in. Återstoden omkristalliseras från CH3OH.
'Vita kristaller med smp. 172 - 173°C. Överföring i 4(4'-metylfenoxi)-3-(3-fenyl-1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- Qgnsocsyra c) 3-N-(3-fenylsuccinimido)-4-(4'-metylfenoxi)-5-N,N-dimetylamino- metylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester g av aminoföreningen (12 b) smälts tillsammans med 20 g fenyl- bärnstenssyraanhydrid 2 h vid 180 - 190°C. Genom tillsats av metanol faller imiden ut. Den omkristalliseras från etanol. vita kristaller med smp. 249 - 2so°c. 7) 4(4'-metylfenoxi)-3(3-fenyl-1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- bensoesyra 24,5 g imid (12 c) suspenderas i 225 ml absolut diglym och 24 ml BF3-eterat tillsätts. Därefter droppar man vid rumstemperatur en lös- ning av 4,5 g NaBH4 i 200 ml diglym till detta och värmer under omrör- 78Û2176'3 17 ning 1 h vid 60 - BOOC. Produkten fälls ut med is/vatten, frånskiljes och förtvålas genast med 2-n NaOH. Från den klara lösningen fäller man i kyla ut den fria syran med 2-n HCl. Omkristallisation från isättika/Hzo eller cH3on/H2o. smp. 204 - 2ø6°c.
ExemEel 13 a) '43-nitro-4-(4'-metoxifenoxi)-5-N,N~dimetylaminometylenamino- sulfonyl-bensoesyrametylester Reaktionen genomförs analogt med exempel 12 a med kalium-4- metoxifenolat. Den råa produkten insättes direkt till hydreringen. b) 3-amino-4-(4'-metoxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonyl-bensoesyrametylester Den råa 3-nitroföreningen (13 a) hydreras med Raney-nickel i DMF 8 h vid 50°C och 50 atm. Den bildade aminen frånskiljes från Raney-nicklet och fälls från DMF-lösningen med vatten. Omkristallisa- tion från metanol; vita kristaller med smp. 141 - 143°C. överföring i 4-(4'-metoxifenoxi)-3-(3~metvl-1-pyrrolidinyl)-5- 01 1.114: c) 3-N-(3-metylsuccinimido)-4-(4'-metoxifenoxi)-5-N,N-dimetylamino- metvlenaminosulfonyl-bensoesvrametylester 16 g (0,045 mol) av aminoföreningen (13 b) smälts samman med 14 g metylbärnstenssyraanhydrid vid 180°C. Efter omkring 2 h försät- ter man vid avkylning den ännu flytande blandningen med CH3OH.
Imiden kristalliserar långsamt nt. Den omkristalliseras från CH3OH/ aceton. Vita kristaller med smp. 207 - ZOSOC. d) 4-(4'-metoxifenoxi)-3-(3-metvl-1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- bensoesvra 16,5 g (0,033 mol) imid (13 c) suspenderas i 150 ml absolut diglym och 9 ml bortrifluorideterat tillsättes. Sedan droppar man under omrörning vid 0 - 10°C en lösning av 2,7 g NaBH4 i 150 ml di- glym till detta. Man rör 15 min efteråt vid rumstemperatur och fäller produkten med litet HCl och mycket vatten. Den råa produkten suspenderas i 2-n NaOH och värms till en klar lösning. Genom surgör~ ning till pH 3 erhåller man den fria syran, som kan omkristalliseras från CH30H/H20.
Ljusgula kristaller med smp. 190°C.
Exemnel 14 3-nitro-4-(4'-fluorfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesvrametylester En lösning av 210 g (0,6 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylamino- a) 7802176-3 18 metylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester och 120 g natrium-4- fluorfenolat i 800 ml abs. DMF rörs 3 - 4 h vid 120 - 130°C. Därefter droppar man den kalla lösningen långsamt under kraftig omrörning in i 4 - 5 l isvatten. Den utfallna produkten sugfiltreras av, tvättas väl med vatten, rivs med aceton i värme och omkristalliseras därefter från glykolmonometyleter.
Ljusgula_kristaller med smp. 224 - 225°C. b) 3-amino-4-(4'-fluorfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- * sulfonyl-bensoesyrametylester 140 g av nitroföreningen löses i DMF och hydreras 8 h med Raney- nickel vid 5000 och 50 atm. Därefter sugfiltreras av från Raney- nicklet och lösningen droppas in i isvatten. Den utfallna substansen _ frånskiljes och tvättas med CH3OH och därefter med eter. Den prak- tiskt taget rena substansen kan omkristalliseras från glykolmonometyl- eter.
Vita kristaller med smp. 234 - 236°C. Överföring i 4-(4'-fluorfenoxi)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- bensoesyra c) 3-N-succinimido-4-(4'-fluorfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonyl-bensoesyrametylester 31,6 g (0,08 mol) av aminoföreningen (14 b) smälts tillsammans med 20 g bärnstenssyraanhyaria vid 180 - 2oo°c. Efter 1,5 - 2 h fäller man ut imiden genom tillsats av CH30H och litet H20. Den om- kristalliseras från glykolmonometyleter.
Vita kristaller med smp. 291 - 293°C. d) 4-(4'-fluorfenoxi)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-bensoesyra 34 g imid (14 c) suspenderas i 300 ml absolut diglym och 19 ml BF3-eterat tillsätts. Därefter droppar man vid en temperatur av O - 15°C en lösning av 5 g NaBH4 i 200 ml abs. diglym till detta.
Därefter rör man omkring 1 h vid 30 - ÃOOC tills en klar lösning har uppstått. Produkten fälls ut med isvatten och förtvålas genast med 2-n NaOH. *Från den klara lösningen fäller man i kyla ut den fria syran med 2-n HCl.
Omkristallisation från CH3OH/H20. Smp. 250 - 252°C, ljusgula kristal- ler.
Exempel 15 a) 3-nitro-4-(4'-klorfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester En lösning av 164 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminomstylen- 7802176-3 19 aminosulfonyl-bensoesyrametylester och 117 g kalium-p-klorfenolat i 800 ml färskt destillerad DMF värms 2 ~ 3 h under återflöde. Reak- tionsblandningen droppas under kraftig omrörning in i den 4-faldiga mängden is/vatten. Den därvid utfallande produkten frånskiljes och kokas ur med CH3OH/aceton. smp. 227 - 22s°c. b) 3-amino-4-(4'-klorfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester 130 g av nitroföreningen (15 a) hydreras 9 h i 1 l DMF med Raney-nickel vid 50 atm och 50°C. Lösningen drivs in efter avsugning av Raney-nicklet och återstoden kokas ur med CHSOH.
Vit substans med smp. 207 - 208°C. överföring i 4-(4'-klorfenoxi)-3-(3'-metyl-1-pyrrolidinyl)-5- sulfamoyl-bensoesvra c) 3-N-(3'-metylsuccinimido)-4-(4'-klorfenoxi)~5-N,N~dimetylamino- metylenaminosulfonyl-bensoesyrametvlester g av aminoföreningen (15 b) smälts med 27,4 g metylbärnstens- syraanhydrid 2 h vid 190 - ZOOOC. Därefter fälls imiden ut genom tillsats av CH30H och litet H20 och omkristalliseras från CH3OH. kristaller med smp. 162 - 164°C (högviskös olja som löser upp sig först vid 197 - 19a°c). d) 4-(4'-klorfenoxi)-3-(3'-metyl-1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- Vita ÉÉRÉQEEXIÉ ,3 g imid (15 c) suspendoras l 150 ml absolut diglym och 8 ml BF3-eterat tillsätts. Därefter droppar man vid 0 - 10°C en lösning av 2,35 g NaBH4 i 100 ml abs. diglym till detta. Man rör 1/2 h efteråt vidrumstemperatur och fäller sedan ut produkten med vatten.
Den så erhållna råa produkten förtvålas genast med 2-n Na0H under återflöde. Från den klara kallnade lösningen erhåller man syran med 2-n Hcl; omkristallisation från CH3OH/H20 eller acetonitril. Ljus- gula kristaller med smp. 257 - 25800.
Exempel 16 3~nitro-4-(3'-metoxifenoxi)-5-N,N~dimetylaminometylenamino- a) sulfonyl-bensoesyrametylester Analogt exempel 14 a men med natrium~3-metoxifenolat och 3 h reaktionstid.
Ljusgula kristaller från glykolmonometyleter med smp. 201°C. 7802176-3 1 b) 3-amino-4(3'-metoxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometvlenamino- sulfonyl-bensoesyrametylester Analogt exempel 14 b. Omkristallisation från glykolmonometyleter, färglösa kristaller med smp, 176 - 17800. överföring i 3-(1-pyrrolidinyl)-4-(3'-metoxifenoxi)-5-sulfamoyl- bensoesyra c) 3-N-succinimido-4-(3'-metoxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminomotylen- aminosulfonyl-bensoesyrametylester >g amin (16 b) smälts samman med 6,8 g bärnstenssyraanhydrid vid 180 - 200°C. Efter 3 h kristalliserar man ut imiden genom till- sats av cH3oH. ' smp. 211 - 213°c. d) 3-(1-pyrrolidinyl)-4-(3'-metoxifenoxi)-5-sulfamoyl-bensoesyra 9,1 g imid (16 c) suspenderas i 80 ml abs. diglym, kyls till omkring 0°C, 5,2 ml BF3-eterat tillsätts och en lösning av 1,5 g NaBH4 i 50 ml abs. diglym tilldroppas långsamt. Man låter tempera- turen stiga till rumstemperatur och fäller sedan ut den uppkomna pro- dukten med H20 (skumningl). Den ännu fuktiga produkten suspenderas i 100 ml 2-n NaOH och värms till en klar lösning under återflöde. Genom surgörning med 2-n HCl till pH 3 - 4 faller den fria syran ut. omkristallisation från cH3oH/H-2o, amp. 218°c.
Exemgel 11 a) 3-nitro-4-(4'-metylfenyltio)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester ' 70 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbensoe- ! syrametylester suspenderas i 450 ml abs. DMF och värms till 80°C. Till detta droppar man långsamt en lösning av 40 g kalium-p-tiokresolat i 400 ml abs. DMF och rör 2 h efteråt vid 80°C. Blandningen rörs slutli- gen in i 4 l isvatten, den utfallna produkten sugs av, tvättas väl med vatten och omkristalliseras från isättika.
Gula kristaller med smp. 163 - 164°C. 1 b) 3-amino-4-(4'-metylfenyltio)-5~N,N-dimetylaminometylenamino- 5 sulfonyl-bensoesyrametylester 67,7 g 3-nitro-4-(4'-metylfenyltio)-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonylbensoesyrametylester löses i 800 ml abs. DMF, Raney-nickel tillsätts och vätgas inleds 8 h vid SOQC och 50 atm. Efter avskiljning av katalysatorn rörs lösningen in i 2 l isvatten och den utfallna pro- dukten isoleras. Omkristallisation från CH3OH (tillsats av aktivt kol).
-Färglösa kristaller med smp. 179°C. 7802176-3 21 överföring i 3-(1-pyrrolidinyl)-4-(4'-metylfenyltio)-5-sulfamoylben- soesyra c) 3-N-succinimido-4-(4'-metylfenyltio)-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonylbensoesyrametylester 18 g amin (17 b) smälts samman med 12 g bärnstenssyraanhydrid vid 180 - ZOOOC. Efter omkring 90 minuter kristalliserar man ut imiden genom tillsats av metanol till den svalnade smältan.
Färglösa kristaller med smp. 291 - 293°C. d) 3-(1-pyrrolidinyl)-4-(4'-metylfenyltio)-5-sulfamoylbensoesyra 12,5 g imid (17 c) suspenderas i 110 ml diglym abs. och kyls till OOC. Efter tillsats av 7 ml bortrifluorideterat droppar man långsamt en lösning av 2 g NaBH4 i 70 ml abs. diglym till detta. Man rör ytter- ligare omkring 30 minuter efteråt vid rumstemperatur och fäller ut produkten med vatten.
Omkristallisation från CH3OH ger en nästan ren produkt med smp. 196 - 19s°c.
Den så erhållna 3-(1-pyrrolidinyl)-4-(4'-metylfenyltio)-5-N,N- dimetylaminometylenaminosulfonylbensoesyrametylestern förtvålas med 2-n NaOH till en klar lösning. Med 4-n HCI fälls den fria syran ut och omkristallisation sker från CH3OH/H2O,isättika eller CH3CN.
Gula kristaller med smp. 202 - 204°C.
Exempel 18 (införande av skyddsgrunoen) a) 3~nitro~4-klor-5-dimetylamincmetvlenaminosulfonylbensoesyra- metylester g 3-nitro-4-klor-5-sulfamoylbensoesyrametylester löses i dime- tylformamid. Därefter droppar man långsamt vid-10°C 36 ml tionylklorifi till lösningen, låter blandningen antaga rumstemperatur och rör 2 n efteråt. Genom tillsats av isvatten faller produkten ut. Den avskil- jes och omkristalliseras, om så erfordras, frânaceton/CH30H. smp. 168 - 1e9°c. b) 3-nitro-4-fenoxi-5-dimetylaminometylenaminosulfonylbensoesyra- metylester 3-nitro-4-fenoxi-5-sulfamoylbensoesyrametylester (smp. 180 - 181°C) omsätts analogt med a). Man erhåller 3-nitro-4-fenoxi-5- dimetylaminometylenaminosulfonylbensoesyrametylester med smp. 193 - 19s°c (från cH3on). 7802176-3 22 c) 3-amino-4-fenoxi-5-dimetylaminometylenaminosulfonylbensoesyramety1» ester 32 g 3-amino-4-fenoxi-5-sulfamoylbensoesyrametylester (smp. 179°C) löses i dimetylformamid och omsätts vid 50°C med 0,11 mol dimetylform- Man rör ytterligare en timme efteråt och fäller Omkristallisering från CH3OH. amid-dimetylacetal. ut produkten med isvatten. smp. 255 - 2se°c

Claims (4)

23 7802176-3 PATENTKRAV
1. Föreningar med den allmänna formeln II y //__\ x 11 R 3 BOZS OOR där B betyder gruppen ~NR1R2, i vilken R1 och R2 är väteatomer eller lika eller olika alkylgrupper med 1 - 4 C-atomer, eller B betyder en skyddad aminogrupp med den allmänna formeln i vilken R4, R5 och R6 betyder lika eller olika lägre alkylgrupper, varvid R4 även kan stå för väte, och/eller vardera tvâ av substituen- terna R4, R5 och R6 även kan vara cykliskt förbundna med varandra, Y, för det fall att B är gruppen -NR1R2, står för pyrrologruppen R6-IE-:U-R7, där R6 och R7 betyder väte eller alkylgrupper med 1 - 4 N I C-atomer, eller för gruppen -CO-A-CH2L, där A står för en alkylen- grupp med 2 - 3 C-atomer, som eventuellt är substituerad med halogen- atomer_eller alkylgrupper med 1 - 4 C-atomer, och L står för en avspjädmr gnnflm eller Y, för det fall att B står för en skyddad aminogrupp, betyder väte, nitro eller amino, X står för O, S, NH eller CH2, R betyder halogen, alkyl eller alkoxi med 1 - 4 C-atomer, CF3, OH eller en eventuellt mono- eller dialkylerad aminogrupp och R3 betyder väte eller alkyl med 1 - 4 C-atomer, användbara som mellan- produkter för framställning av föreningar med formeln /Afi CH 2 N,/ 2 H Ü* R __ R2\\eN 3 R1/ ozs coon där R, R1, R2, R3, A och X har ovan angivna betydelse. 78Û2176'3 l i
2. Föreningar med den allmänna formeln II enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e a v , att X betyder syre, R och R3 väte eller metyl, B gruppen »f'CH3 -N==--cn- N "\~cH3 och Y nitro- eller aminogruppen.
3. Föreningar med den allmänna formeln II enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e a v , att X betyder syre, R och R3 väte eller metyl, B aminogruppen och Y en pyrrologrupp, som kan vara substituerad med en metylgrupp.
4. Föreningar med den allmänna formeln II enligt krav 1, k ä n - n e t e c k n a d e a v , att X betyder syre, R och R3 väte eller metyl och B aminogruppen eller gruppen ca -N===cH--N'// 3 "*~cH3 och Y gruppen-CO-CH2CH¿-CH2Cl. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: FR 2 027 043 (C076 143/00) DE 2 021 105 (CÛ7c 143/80) Andra publikationer: Journal of Med. Chem. Vol. 14, 1971.
SE7802176A 1974-04-25 1978-02-27 Bensoesyraderivat avsedda som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat SE425488B (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2419970A DE2419970C3 (de) 1974-04-25 1974-04-25 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2461601A DE2461601C2 (de) 1974-04-25 1974-12-27 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU46290/79A AU521892B2 (en) 1974-04-25 1979-04-19 Sulphamoylbenzoic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7802176L SE7802176L (sv) 1978-02-27
SE425488B true SE425488B (sv) 1982-10-04

Family

ID=27154410

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7802175A SE425486B (sv) 1974-04-25 1978-02-27 Heterocykliskt substituerade bensoesyraderivat som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoyl-bensoesyraderivat
SE7802176A SE425488B (sv) 1974-04-25 1978-02-27 Bensoesyraderivat avsedda som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7802175A SE425486B (sv) 1974-04-25 1978-02-27 Heterocykliskt substituerade bensoesyraderivat som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoyl-bensoesyraderivat

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4010273A (sv)
JP (1) JPS624385B2 (sv)
AT (1) AT356091B (sv)
AU (1) AU521892B2 (sv)
BE (1) BE828441A (sv)
CA (1) CA1039734A (sv)
CH (5) CH615910A5 (sv)
DE (2) DE2419970C3 (sv)
FR (1) FR2324298A1 (sv)
GB (1) GB1504505A (sv)
LU (1) LU72348A1 (sv)
NL (1) NL188410C (sv)
OA (1) OA04987A (sv)
SE (2) SE425486B (sv)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093735A (en) * 1974-04-25 1978-06-06 Hoechst Aktiengesellschaft 5-Sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent
NL7714062A (nl) * 1976-12-24 1978-06-27 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van pyrrolo-benzoe- zuur-derivaten.
CH628622A5 (de) * 1976-12-24 1982-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren.
DE2966048D1 (en) * 1978-07-20 1983-09-15 Basf Ag N-arylsulfonyl pyrroles, their preparation and medicaments containing them
EP0010799B1 (en) * 1978-10-27 1982-05-19 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. A process for the preparation of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and modifications thereof
DE2917997A1 (de) * 1979-05-04 1980-11-20 Hoechst Ag Substituierte pyrrolidinyl-benzoesaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3208189A1 (de) * 1982-03-06 1983-09-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 2-aminomethyl-6-sulfamoylphenolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
PT812320E (pt) * 1995-02-22 2000-12-29 Aventis Pharma Ltd Firetanido amorfo piretanido polimorfo processo para a sua preparacao e sua utilizacao
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
US8008283B2 (en) * 1998-12-23 2011-08-30 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders
ES2362998T3 (es) 2002-08-19 2011-07-18 Pfizer Inc. Terapia de combinación para enfermedades hiperproliferativas.
BRPI0515015A (pt) * 2004-08-11 2008-07-01 Kyorin Seiyaku Kk derivado cìclico de ácido aminobenzóico; medicamento; agonista ppar(alpha); agonista duplo ppar(alpha), y; agonista duplo ppar(alpha), (delta); modulador ppar; agente lipìdeo; agente profilático ou terapêutico compreendendo pelo menos um dos derivados cìclicos de ácido aminobenzóico ou sal do mesmo farmacêuticamente aceitável
WO2006055542A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Nitromed, Inc. Diuretic compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor groups, compositions and methods of use
DE102005002130A1 (de) * 2005-01-17 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte N-Aminomethylensulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2007047447A2 (en) * 2005-10-17 2007-04-26 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Diuretic-like compound analogs useful for regulation of central nervous system disorders
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
EP2170062A4 (en) 2007-07-12 2010-12-29 Tragara Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER DISORDERS, TUMORS AND TUMOR-DISORDED DISEASES
EP2887806B1 (en) 2012-07-20 2019-11-13 University Of Rochester Method of treating and preventing brain impairment using na+-k+ -2ci- cotransporter isoform 1 inhibitors
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
EP3618818A4 (en) 2017-05-03 2020-12-09 Vivace Therapeutics, Inc. NON-CONDENSED TRICYCLIC COMPOUNDS
CA3073543A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
WO2019113236A1 (en) * 2017-12-06 2019-06-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
CN112969692A (zh) 2018-04-06 2021-06-15 兹伦汀公司 用于治疗多汗症的布美他尼衍生物
US20210163406A1 (en) 2018-04-06 2021-06-03 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Bumetanide Derivatives for the Therapy of Stroke and Other Neurological Diseases/Disorders Involving NKCCs
EP3793551A4 (en) 2018-05-16 2022-01-26 Vivace Therapeutics, Inc. OXADIAZOLE COMPOUNDS
CA3125765A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1122541B (de) * 1959-12-28 1962-01-25 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsaeuren
US3565920A (en) * 1966-12-29 1971-02-23 Ciba Geigy Corp 5-sulfamyl-anthranilic acids
IE33874B1 (en) * 1968-12-24 1974-11-27 Leo Pharm Prod Ltd New sulphamyl-benzoic acid derivatives
US3939267A (en) * 1972-10-13 1976-02-17 Ciba-Geigy Corporation 4-Ethers of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
US4010273A (en) 1977-03-01
JPS624385B2 (sv) 1987-01-30
DE2461601A1 (de) 1976-07-08
JPS50142558A (sv) 1975-11-17
NL188410C (nl) 1992-06-16
SE7802176L (sv) 1978-02-27
NL188410B (nl) 1992-01-16
CH616922A5 (sv) 1980-04-30
DE2419970A1 (de) 1975-11-13
CH616921A5 (sv) 1980-04-30
CH615910A5 (sv) 1980-02-29
AU521892B2 (en) 1982-05-06
SE425486B (sv) 1982-10-04
AT356091B (de) 1980-04-10
AU4629079A (en) 1979-11-01
GB1504505A (en) 1978-03-22
CH616923A5 (sv) 1980-04-30
DE2419970C3 (de) 1980-06-12
SE7802175L (sv) 1978-02-27
DE2461601C2 (de) 1982-07-01
FR2324298B1 (sv) 1979-08-10
DE2419970B2 (sv) 1979-09-27
ATA316475A (de) 1979-09-15
BE828441A (fr) 1975-10-27
CA1039734A (en) 1978-10-03
OA04987A (fr) 1980-11-30
NL7504653A (nl) 1975-10-28
CH620677A5 (sv) 1980-12-15
FR2324298A1 (fr) 1977-04-15
LU72348A1 (sv) 1977-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE425488B (sv) Bensoesyraderivat avsedda som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat
EP0049355B1 (de) 7-Amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-(naphthyridin oder chinolin)-3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
JPH0148911B2 (sv)
US3862955A (en) Process for the preparation of 1,2-benzisothiazolin 3-ones
DE60012587T2 (de) Friedel-craft verfahren zur herstellung von thioxanthonen
US1939025A (en) Aromatic amino-sulpho chlorides, substituted in the amino-group
EP0014390B1 (de) 2-Amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido (2,3-d) pyrimidin-6-carbonsäuren, sie enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US2540946A (en) Pyridoxal-histamine and processes for preparing the same
JPS58170747A (ja) ２−アミノメチル−６−スルフアモイルフエノ−ル誘導体
Burger et al. Syntheses in the 5, 8-Dihydroxyquinaldine Series
SU415879A3 (sv)
CA1093565A (en) Process for preparing pyrrolo-benzoic acid derivatives
US3322768A (en) Aralkyl piperazines and salts thereof
US2057978A (en) Heterocyclic compounds
Angyal et al. Sulphonamides. III. Disulphonyl Derivatives of some N-Heterocyclic Amines
US2030373A (en) Derivatives of thiazole and process of preparing the same
Adams et al. Quinone imides. XIV. Addition of hydrogen chloride to p-quinonedibenzimides and related compounds
FI73205B (fi) Saosom mellanprodukter vid framstaellning av heterosykliskt substituerade 5-sulfamoylbenzoesyraderivat anvaendbara foereningar.
DE2718494C2 (sv)
KR820000366B1 (ko) 피롤로-벤조산 유도체의 제조 방법
CH583195A5 (en) Schiff&#39;s bases prodn. from 1-amino 3-phenylindole - by reaction with aldehydes, useful as bacteriostats and fungistats
NO150681B (no) Mellomprodukter for fremstilling av heterocykliske substituerte 5-sulfamoylbenzosyrederivater
FI73204C (sv) Som mellanprodukter använda föreningar vid framställning av heterocyk liskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat.
RU1794941C (ru) N(3-Нитро-4-хлорфенилсульфонил)-5-хлор-антранилова кислота в качестве промежуточного продукта дл получени N-(4-хлорфенил)-2(3-нитро-4-хлор-фенилсульфонил)амино-5-хлорбензамида, обладающего противотрихоцефалезной активностью
DK158223B (da) Heterocyclisk substituerede benzoesyrederiveter tiheterocyclisk substituerede benzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7802176-3

Effective date: 19941110

Format of ref document f/p: F