DE2461601A1 - Verfahren zur herstellung von sulfamylbenzoesaeuren - Google Patents
Verfahren zur herstellung von sulfamylbenzoesaeurenInfo
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Description
HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT ..._..
Aktenzeichen: HOE 74/F
Datum: 24. Dezember 1974 Dr. HG/vL
Verfahren zur Herstellung von Sulfamylbenzoesäuren.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
Sulfamylbenzoesäuren der allgemeinen Formel I
cooa
in der A eine Kohlenstoffkette der Gruppierung
7 I
Z2
1 I ' ■ /
Z-C- (CH0) -C- Z
I 2 n I
1 4 in der die Reste Z bis Z gleich oder verschieden sind und für
H, niederes Alkyl mit 1-4 C-Atomen1, Aryl oder Halogen stehen,
1 3
wobei Z und Z auch gemeinsam eine Doppelbindung bedeuten können»
η die Zahl O oder 1 bedeutet und A auch für die Gruppe
c-
I?
steht,
609828/1001 /2
- 2 - ? U 6 1 6 O Ί
Gruppen
X eine der* Y()R2, SR2, SOR2 oder SO2R2 bedeutet, wobei R2 ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl rait 1-5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 Ringgliedern, eine durch Phenyl, Pyridyl oder Thienyl-substituierte Alky!kette mit 1-3 C-Atomen oder ein Phenyl- oder N- und/oder S-haltiger 5-6 gliedriger heterocyclischer Ring sein kann, wobei der Phenyl- bzw. der heterocyclische Ring in den verschiedenen Positionen einfach oder mehrfach durch niederes Alkyl mit 1-3 C-Atomen, Halogen, Alkoxy oder tertiäre Amine substituiert sein kann, ferner kann X für eine disubstituierte Aminogruppe N „3 * stehen, worin R und R glei— ehe oder verschiedene niedere Alkylreste mit 1-3 C-Atomen bedeuten, die auch ringförmig miteinander verbunden sein können
X eine der* Y()R2, SR2, SOR2 oder SO2R2 bedeutet, wobei R2 ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl rait 1-5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 Ringgliedern, eine durch Phenyl, Pyridyl oder Thienyl-substituierte Alky!kette mit 1-3 C-Atomen oder ein Phenyl- oder N- und/oder S-haltiger 5-6 gliedriger heterocyclischer Ring sein kann, wobei der Phenyl- bzw. der heterocyclische Ring in den verschiedenen Positionen einfach oder mehrfach durch niederes Alkyl mit 1-3 C-Atomen, Halogen, Alkoxy oder tertiäre Amine substituiert sein kann, ferner kann X für eine disubstituierte Aminogruppe N „3 * stehen, worin R und R glei— ehe oder verschiedene niedere Alkylreste mit 1-3 C-Atomen bedeuten, die auch ringförmig miteinander verbunden sein können
3
und R auch für einen Phenylring stehen sowie die Gruppe
und R auch für einen Phenylring stehen sowie die Gruppe
3 3 '
NR R auch für einen Piperazinring stehen kann, und R für Wasserstoff oder einen ggf. substituierten Alkylrest mit 1-jO Kohlenstoff-Atomen steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Sulfamoylbenzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel ITI
NR R auch für einen Piperazinring stehen kann, und R für Wasserstoff oder einen ggf. substituierten Alkylrest mit 1-jO Kohlenstoff-Atomen steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Sulfamoylbenzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel ITI
(III)
in der Y für ein Halogen-Atom steht, R die obige Bedeutung hat
und B eine Schutzgruppe der allgemeinen·Formel
k 5 6
bedeutet, in der R , R und R gleiche oder verschiedene niede
bedeutet, in der R , R und R gleiche oder verschiedene niede
4
re Alkylgruppen bedeuten, wobei R auch für Wasserstoff stehen kann, und/oder jeweils zwei der Substituenten R , R oder R auch cyclisch miteinander verbunden sein können, nitriert und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV
re Alkylgruppen bedeuten, wobei R auch für Wasserstoff stehen kann, und/oder jeweils zwei der Substituenten R , R oder R auch cyclisch miteinander verbunden sein können, nitriert und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV
609828/1001 /3
" 3 " ? U R 1 6 01
(IV) COOR
falls R Wasserstoff ist, verestert und die erhaltenen Verbindungen
der Formel IV, in der B und Y die obige Bedeutung haben, R jedoch einen Alkylrest bedeutet, mit Verbindungen der Formel
XH umsetzt, worin X die obige Bedeutung hat und die erhaltenen Verbindungen der Formel V
(V)
COOR,1
worin R1 einen ggf. substituierten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen
bedeutet und B und X die obige Bedeutung haben, reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI
(VI)
in der B, X und R1 die obige Bedeutung besitzen, mit Verbindun
gen der allgemeinen Formel VII
OM
\ - A - / (VII)
\ - A - / (VII)
i/ \l . ■
BO S828/1001 lh
in der Rest A die obige Bedeutung hat, C=M für eine C=O oder
CHp-Gruppe steht und L eine "leaving group" bedeutet oder beide
L zusammen ein Sauerstoff-Atom bedeuten, umsetzt und die erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
VjF
in der die Reste A, B, R!, X und M die obige Bedeutung haben,
in Gegenwart von Lewis-Säuren mit Borwasserstoff oder mit komplexen Borhydriden reduziert und die erhaltenen Verbindungen
der allgemeinen Formel IX
(ix)
BNO,S Z
1 IX
1 IX
in der A, B, X und R1 die obige Bedeutung haben, hydrolysiert
und ggf. die erhaltenen Säuren (R=H) in üblicher Weise verestert .
809828/100 1 /5
Die SuIfamylbenzoesäuren der Formel I sind Pharmaceutica, insbesondere
sind sie wertvolle Diuretica und Saluretica.
Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen wurde bereits vorgeschlagen (vgl. Patent ... Patentanmeldung P 24 \^ 970.0
(HOE 74/F 118).
Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber dem Verfahren der
älteren Anmeldung besondere Vorteile auf, es ist darüberhinaus überraschend, da der glatte Verlauf einiger Reaktionsstufen nicht
vorauszusehen war.
So gelingt es überraschenderweise durch Einführung der Schutzgruppe
B in die Halogenbenzoesäuren der allgemeinen Formel II, diese unter milden Bedingungen zu nitrieren, was für die Herstellung
im technischen Maßstab von besonderer Bedeutung ist.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Benzoesäure-Derivate der Formel
III sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich. Besonders einfach erfolgt die Umsetzung ausgehend von den literaturbekannten
SuIfamylbenzoesäure-Derivaten der Formel II
durch verschiedene Kondensationsverfahren, die weitgehend literaturbekannt
s ind.
Folgende Literatur sei beispielsweise genannt:
J. Org. Chem 2£ (i960), 352 -356; Zh. Org. Khim 8. (1972), 286 291}
Liebigs Ann. Chem. J^O (197I), 42; Zh. Org. Khim 6 (197O),9,
1885; Β· 2Ϊ (1961), 273I - 2737; Ang. Ch. £8 (I966), 147 - 148;
Ang. Ch. 80 (1968), 281 - 282;
6 0 9 8 2 8/1001 /6
B. 21 (196ZO>
^83 - 2^8?? Β·
(1962), k566 - 457Ο; Ang. ChL
Akad. SSSR ±^(1962), 584.
802 - 812; J. Org. Chern. (1962), 781 - 782 und Doklady
Als Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich, erfindungsgemäß
z.B. folgende Derivate einsetzen.
\COCH
Verbindung | H | R5 | R6 | i"" | CH3 | Y |
Nr. | CH | CH3 | CHj | Cl | ||
1 | H | CH3 | CH3 | Cl | ||
2 | C4^ | C2H5 | C2H5 | Cl | ||
3 | H | CH3 | CH3 | Cl | ||
4 | H | CH3 | CH3 | F | ||
5 | CH3 | CH3 | CH3 | Br | ||
6 | -CH2-CH2-CH2- | -CH2-CH2-CH2-CH2-CH | Cl | |||
7 | Cl | |||||
8 | ||||||
Die Verbindungen der Formel III werden nach, dem obigen Literaturverfahren
bzw. in Analogie zu diesen hergestellt. Anstelle der vorstehend aufgeführten Säuren können beispielsweise auch die
jeweils entsprechenden Methyl- oder Äthylester eingesetzt werden,
->vka.nn
Die Nitrierung der Benzoesäure-Derivate der Formel III[äuf verschiedenen
Wegen erfolgen. Beispielsweise kann man die Benzoesäure-Derivate in eines der üblichen Nitriergemische für die
Nitrierung reaktionsträger Aromaten eintragen (vgl. Lehrbuch "Organicum", S. 288, Auflage I967). Alternativ läßt sich das
609828/ 1 001
/7
Verfahren auch, so durchführen, daß die Benzoesäure-Derivate der
Formel III in Oleum gelöst werden und die Nitrierung, durch Zutropfen der Salpetersäure gesteuert wird.
Es ist überraschend, daß es gelingt, lediglich durch die Einführung
der Schutzgruppe B in den SuIfonamidrest die Benzoesäure-Derivate
der allgemeinen Formel III zu nitrieren, ohne daß andere Gruppen im Molekül verändert werden.
Die Reaktionstemperatur liegt relativ niedrig, vorzugsweise ver-
den Temperaturen von 55-70 C eingehalten.
Als günstige Verfahrensweise hat es sich bewährt, eine Nitriersäure
aus Oleum und rauchender Salpetersäure vorzulegen, die Substanz einzutragen und die Reaktionsmischung auf 55-60 C zu
erwärmen.
Der Fortgang der Nitrierung läßt sich dünnschichtchromatographisch verfolgen. Nach Ende der Reaktion erfolgt die Isolie-^
rung der Endprodukte nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch Eintragung der Reaktionsmischung auf Eis und Abfiltration
der ausgefallenen Kristalle.
Zur Nitrierung kann man Säuren oder Ester der allgemeinen Formel
III, in der die Reste Y, B und R die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, einsetzen. Bei der Nitrierung der Ester der
Formel III werden neben den Estern der Formel IV, auch die Säuren der Formel IV (mit R=H) in geringer Menge erhalten.
Das Gemisch kann in üblicher Weise z.B. durch Behandeln mit wässrigem Natriumcarbonat getrennt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel IV,. in der R Wasserstoff bedeutet, werden nun in üblicher Weise verestert.
Zur Veresterung der Carboxylgruppe wird z.B." die Carbonsäure in
ihr Säurechlorid überführt, das auf Zusatz von Alkoholen die ent-
6 0 9 8 2 8/1001 /8
sprechenden Ester der Formel IV liefert.
Als Alkohol zur Veresterung sind besonders die Niedrigalky!alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoff-Atomen wie Methanol, Äthanol, Propanol,
Butanol, Pentylalkohol, Isopropanol, Isobutanol oder Hexanol aber auch die Aralkylalkohole wie der Benzylalkohol
oder der p-Methoxy!benzylalkohol geeignet.
Die Alkohole können in stochiometrischer Menge eingesetzt werden, vorteilhafter ist es jedoch, sie in einem 5-20-fachen molaren
Überschuß einzusetzen oder sie gleichzeitig als Lösungsmittel zu verwenden.
Nach anderen literaturbekannten Verfahren lassen sich die tert.-Butylester
oder die Benzhydrylester herstellen.
In nächster Stufe werden die Verbindungen der Formel IV ggf. nach Veresterung der Carboxylgruppe . mit Verbindungen der Formel XH in
Verbindungen der Formel V überführt.
"Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich Verbindungen der allgemeinen
Formel IV, worin R Alkyl bedeutet, unter wasserfreien Bedingungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel XH mit guten
Ergebnissen umsetzen lassen.
Als Verbindungen der Formel XH können beispielsweise eingesetzt werden Phenol, 4-Methylphenol, 3-Methylphenol, 2-Methylphenol,
4-Chlorphenol, 3-Trifluormethylphenol, 3,5-Dimethylphenol,
2,4-Dimethylphenol, 4-Methoxyphenol, 3-Methoxyphenol, 4-Propylphenol,
Thiophenol und die analog dem Phenol substituierten Thiophenole, N-Me thylanilin, Benzolsulfinsäure, Pyrrolidin, N-Methylpiperazin,
5-Methyl-2-mercapto-l,3,4-thiadiazol oder 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol.
Etwa zusätzlich vorhandene funktioneile Gruppen in XH wie weitere OH-Gruppen, NH„- oder Mercapto-Gruppen
werden durch übliche Schutzgruppen, z.B. Acylierung, blockiert.
609828/100 1 /9
Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorteilhafter
ist es aber; die Reaktion in einem Lösungsmittel durchzuführen»
Besonders geeignet sind organische Lösungsmittel -wie Äther und tert.-Carboxamide, insbesondere Diglyme, Dimethylformamid
oder Hexamethylphosphorsäure-tris-amid (HMPT. ) .
Die Verbindungen X-H werden als solche in Gegenwart von Basen oder aber in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze eingesetzt.
Als Basen kommen Alkoholate oder Alkaliamide zur Anwendung.
2 Gro.ße Bedeutung haben Verbindungen der allgemeinen Formel HOR
2 · 2
und HSR , wobei der Rest R die angegebenen Bedeutungen hat. Besondere Bedeutung haben die Thiophenol- und Phenol-Derivate,
die wie bereits aufgezeigt substituiert sein können.
Die Thiophenol- und Phenol-Derivate werden in Form ihrer Anionen
umgesetzt, wobei sich besonders die Alkalisalze und hier besonders die Natrium- und Kaliumsalze bewährt haben. '.
Die Umsetzung kann in An-oder Abwesenheit eines Lösungsmitttels
erfolgen. Ohne Lösungsmittel erwärmt man z.B. die Komponenten auf Temperaturen von 100 - 200°C, vorzugsweise 14O - 180°C. Die
so erhaltenen Produkte lassen sich in üblicher Weise isolieren, beispielsweise durch Lösen der Schmelzprodukte in einem Lösungsmittel
und anschließender Ausfällung durch Zusatz von Wasser oder eines organischen Nichtlösungsmittels.
Besonders vorteilhaft ist jedoch die Umsetzung mit Phenolaten bzw. Thiophenolaten in Lösungsmitteln bei Temperaturen von
100 - 200°C vorzugsweise 120 - 16O°C.
609.828/1001 ' /10
Als Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel in Betracht,
insbesondere tertiäre Carbonamide, Pölyäther oder hochsiedende
Lösungsmittel wie HMPT oder Tetramethylensulfon. Besonders vorteilhaft
ist die Umsetzung der Ester der Formel IV in tertiären Carboxamiden, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dime
thy lac et amid. Je nach Wahl der Reaktionstemperatur ist die Umsetzung nach 1-6 Stunden beendet.
Die Isolierung der Endprodukte der Formel V erfolgt wie üblich, beispielsweise kann man zunächst die anorganischen Salze abfiltrieren
und anschließend das Reaktionsprodukt durch Zugabe eines Nichtlösungsmitteis ausfällen oder man kann die Reaktionsmischung in Wasser oder Eis eintragen und das ausgefallene Reaktionsprodukt
isolieren.
2 Die Verbindungen der Formel V, in denen der Rest X für SOR oder
2
SO_R steht, erhält man aus den Verbindungen der Formel V mit
SO_R steht, erhält man aus den Verbindungen der Formel V mit
X:=SR durch Oxydation nach literaturbekannten Verfahren. Beispielsweise
erhält man die S-Oxyde durch Oxydation mit Peressigsäure in Dimethylformamid bei niedrigen Temperaturen, während
die S-Dioxyde durch Zugabe von überschüssigem Oxydationsmittel
bei höheren Temperaturen entstehen.
Die Reduktion der Nitrogruppe in Benzoesäure-Derivaten der Formel V kann auf verschiedenen Wegen nach literaturbekannten Vorschriften
durchgeführt werden, z.B. durch katalytische Hydx^ierung.
Als Katalysator wird vorzugsweise Raney-Nickel genommen. Man
kann aber auch die gebräuchlichen Edelmetallkatalysatoren wie z.B. Palladium auf Kohle oder Platinoxyd verwenden.
Die katalytische Hydrierung wird in an und für sich litei-aturbekannter
Weise durchgeführt (z.B. Organikum S. 271 - 277,
S. 507 - 510)· Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel in
Gegenwart eines Katalysators.
809828/1001 /-,,
74R1601
Als Lösungsmittel dienen vorzugsweise organische Lösungsmittel
wie z.B. Methanol oder Äthanol, Essigester, Dioxan oder andere polare Lösungsmittel insbesondere Amide wie Dimethylformamid,
Dimethylacetamid oder HMPT.
Man hydriert bei Raumtemperatur und unter Normaldruck oder bei erhöhter Tei
Aut oklav en.
Aut oklav en.
erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck z.B. 50 C und 100 at im
Die 3~Imid.obenzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel VIII
(Μ=©) sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich. Beispielsweise
erhält man sie, in dem man die Aminoverbindungen.VI mit zur Imidbildung befähigten Dicarbonsäure-Derivaten der allgemeinen
Formal VII umsetzt.
Als "leaving group" L kommen vorzugsweise Halogen, eine Trialkylammoniumgruppe
oder der Rest eines aktivierten Esters oder eines gemischten Anhydrides in Betracht. Als Halogene kommen besonders
Chlor und Brom in Betracht. Die Trialkylammoniumgruppe kann eine Trimethyl- oder Triäthylammoniumgruppe oder auch eine
Pyridinium- oder Chinoliniumgruppe sein.
Geeignete Dicarbonsäuren, die sich in ihre Dicarbonsäurehalogenide
überführen lassen, sind beispielsweise Bernsteinsäure» Methylbernsteinsäure, 2,3-Dimethy!bernsteinsäure,
Glutarsäure,oC-Brom-bernsteinsäure, <£. -Chlor-bernsteinsäure oder
Diglykolsäure. Die Umsetzung von VI mit diesen Dicarbonsäurehalogeniden erfolgt unter den Bedingungen der bekannten Schotten-Baumann-Reaktion.
Es lassen sich auch vorteilhaft die Anhydride dieser Dicarbonsäure
und auch Maleinsäurehydrid einsetzen. Dabei bilden sich primär die auch isolierbaren Carbonsäure-Derivate der Formel X,
609828/1001 /i2
7461601 ο
1-A-CCOH
CCOR
die bei weiterer Temperaturerhöhung und Wasserabspaltung direkt
in die Iraidoverbindungen VIII übergehen.
Die Umsetzung laßt sich dunnschxchtchroraatographisch leicht
verfolgen, da die Verbindungen VI :bei 366 mn fluoreszieren,
während die Verbindungen X bzw. VIII nicht fluoreszieren. Je nach Wahl der Reaktionsbedingungen, insbesondere beim Erhitzen der
Reaktionsmischung auf Temperaturen von 150 - 200° C erhält man
die ringgeschlossenen Produkte in hohen Ausbeuten. Vorreilhaft wird das Anhydrid in einem größeren Überschuß eingesetzt, etwa
im 2 - 3 fachen Überschuß und die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
Verwendet man ungesättigte Dicarbonsäureanhydride, wie z.B. das Maleinsäureanhydrid, so erhält man die entsprechenden ungesättigtei
Imidoverbindungen.
Die Amidoverbindungen der Formel VIII, in der M für 2 Wasserstoff
atome steht, sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich, beispielsweise aus den Verbindungen der Formel VI durch Umsetzung
mit «^substituierten Carbonsäure-Derivaten der Formel VII, worin.
M 2H-Atome bedeutet, gemäß den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion. Die entstandenen Amidoverbindungen der. Formel
XI
60 9828/100 1 /13
(XI)
B=NO2S
werden dann wie oben beschrieben durch. Temperaturerhöhung cyclisiert.
Als Carbonsäure-Derivate der Formel VII, worin M für 2H-Atome
steht, seien beispielsweise genannt ^-Chlorpropionsäurechlorid,
CO-Chlorpropionsäurebromid, C^ -Chlorbutt er säure chlor id, Gl>
-Brombutt er säure chi or id, tu -Brombuttersäürephenylester oder das Chlorid
des Trimethylammoniumbuttersäurechlorids. Die bei der Bildung von Verbindungen der Formel XI zur Abspaltung der Gruppierung
H-L benötigten Basen sind bevorzugt tertiäre organische Basen
wie Pyridin, Triäthylamin oder ΝϊΝ-Dimethylanilin, die in
stöchiometrischer Menge oder in größerem Überschuß, z.B. gleichzeitig als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Bei der erfindungsgemäßen Reduktion der Verbindungen der Formel
VIII erhält man die in 3-Stellung heterocyclisch substituierten
Benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel IX. Um besonders reine Umsetzungsprodukte in hoher Ausbeute zu erhalten, ist es
vorteilhaft,- die Benzoesäureester der Formel VIII zur Reduktion einzusetzen.
Als Reduktionsmittel kommen verschiedene Borhydride, wie z.B. Diboran in Gegenwart von Lewis-Säuren in Betracht. Sie können
unter entsprechenden Schutzmaßnahmen, wie z.B. die Verwendung von Stickstoff als Inertgas, in die Reaktionsmischung eingeführt
werden. Einfacher ist es, die Borwasserstoffe, wie z.B. Diboran,
in Lösungsmittel aufzunehmen und die Lösxing zur Reduktion zu
verwenden. Als Lösungsmittel eignen sich besonders Äther. z.B. Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther.
609828/1001
Wenn man komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewis-Säuren einwirken
läßt, erhält man meist noch bessere Ausbeuten.
Die bei der Reduktionsmethode eingesetzten komplexen Hydride des Bors sind die Alkalibor ana te oder Erdalkaliboranate, vorzugsweise
aber Natriumborhydrid.
Als Lewis-Säuren im Sinne der Erfindung gelten besonders Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid und Bortrifluorid und seine
Addukte, wie beispielsweise Bortrifluoridätherat. Hierbei bestellt
die Möglichkeit, daß bei der Umsetzung des Bortrifluoridätherats
z.B. mit Natriumborhydrid Diboran in situ entstehen kann (vgl. Fieser, Fieser : Reagent Tor Organic Synthesis, John Wiley and
Sons, Inc., New York, Vol. 1, S 199).
Zur Erzielung eines besonders hohen Umsatzes und besonders reiner Endprodukte ist es vorteilhaft, die Lewis-Säure zusammen mit den
Verbindungen der Formel VIII vorzulegen und Borwasserstoff oder das komplexe Borhydrid einzutragen.
Besonders günstig ist es, die Lewis-Säure im Überschuß und das komplexe Borhydrid oder die Borwasserstoffe in mindestens
stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierende Anzahl von Amidgruppen, einzusetzen.
Für die Durchführung der Reduktion ist es ohne Belang, ob die zu reduzierenden Substanzen als Imidoverbindung der Formel VIII
(M — O) oder als Amidoverbindungen (M = 2 H) eingesetzt werden. Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als
•Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht Äther wie Tetrahydrofuran
oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme). Das Lösungsmittel, in dem die Reduktion durchgeführt wird, kann das
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gleiche sein wie das , in dem der Borwasserstoff ggf. gelöst
ist, kann aber auch davon abweichen.
Die Reduktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Die Reduktion kann in der Kälte z,B. bei - 10 C, bei
Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Die Reduktionsdauer hängt von den eingesetzten Reaktionskornponenten
und der gewählten Temperatur ab.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
besteht darin, die Benzoesaurederivate der Formel VIII in einem inerten Lösungsmittel zusammen mit der Lewis-Säure vorzulegen und
eine Lösung von Borwasserstoff oder des komplexen Borhydride, gegebenenfalls einer Suspension des komplexen Borhydrids, in dem
gleichen oder einem anderen Lösungsmittel bei p°C zuzugeben und kurze Zeit nachführen. Das komplexe Borhydrid kann auch in fester
Form direkt zugefügt werden..Zur Beschleunigung der Umsetzung kann
man die Reaktion gegebenenfalls auch bei höherer Temperatur durchführen oder nach Ende der Zugabe des Reduktionsmittel etwa
1 Stunde bis auf 50° erwärmen.
Eine andere Ausführungsform besteht darin, die zu reduzierende Substanz zusammen mit dem komplexen Borhydrid vorzulegen und bei
-10 C bis Raumtemperatur .die Lewis-Säure zuzugeben. Als komplexes Borhydrid kommt insbesondere das Natriumborhydrid zur
Anwendung. Der Reaktionsverlauf kann mit Hilfe der Dünnschicht-
609828/1001
Chromatographie am Auftreten der intensiven hellblauen Fluoreszenz
(im Bereich von 366 nm) der entstandenen Verbindungen der Formel IX kontrolliert werden. Bei der erfindungsgemäßen
Reduktion können gegebenenfalls in der Gruppe A vorhandene Doppelbindungen mitreduziert werden.
Die Isolierung der Endprodukte kann auf verschiedenen Wegen erfolgen.
Eine bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht darin, die Lösung des Reaktionsproduktes durch Zugabe von Wasser und geringen
Mengen einer Säure von evtl. noch vorhandenem Reduktionsmittel zu befreien und anschließend die erhaltenen Benzoesäureester durch
Zugabe eines Nichtlösungsmittels auszufällen. Bei Verwendung von Diäthylenglykoldimethyläther eignet sich als Nichtlösungsmittei
besonders Wasser. Die entstandenen Benzoesäureester der Formel IX kristallisieren meist nahezu quantitativ aus.
Die erfindungsgemäßen 5-Sulfamylbenzoesäuren der Formel I
(Η=!!) erhält man durch alkalische Hydrolyse der Verbindungen der
allgemeinen Formel IX, indem man die Verbindungen der Formel IX mehrere Stunden in Natronlauge oder Kalilauge auf dem Dampfbad
erhitzt. Dabei wird sowohl der Ester verseift, als auch die Schutzgruppe B sowie etwa vorhandene weitere Schutzgruppen abgespalten.
Mari kann auch die 5-Sulfamylbenzoesäuren der Formel I (R=H) direkt
erhalten, indem man die Reaktionsmischung nach Zerstörung des überschüssigen Reduktionsmittels teilweise einengt, Base zufügt
und längere Zeit erwärmt. Als Base dient z.B. Natronlauge. Die 5-Sulfamylbenzoesäuren der Formel I lassen sich hierbei
direkt in Form ihrer Salze isolieren. Durch Ansäuern werden die freien Säuren erhalten.
609828/1001 /1?
Es ist auch möglich., die Schutzgruppe B in einer späteren Reaktionsstufe,
z.B. in Verbindungen der Formeln IV, V, VI oder VIII, worin B dann 2 Wasserstoffatome bedeutet, einzuführen und auf
diesem Wege zu Verbindungen der Formel IX zu gelangen, worin R* auch durch R ersetzt sein kann.
Zur Herstellung der entsprechenden Ester der Formel I, worin R einen Alkylrest bedeutet, werden die Säuren in üblicher Weise,
z.B. wie oben beschrieben, verestert.
Die freien Carbonsäuren können durch Umsetzung mit entsprechenden Basen wie Alkali, Erdalkali- oder Ammoniumhydroxyden oder
-Carbonaten in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich eine Vielzahl hochwirksamer Pharmazeutica, insbesondere, Diuretica und Saluretica
herstellen, von denen im folgenden einige erwähnt sein sollen»
609828/1001 /18
9 L R 1 R Π
3-N-Pyrrolidino-4-chlor-5-sulfamylbenzce^äiire a· H O I OU I
3-N-Pyrrolidino-4-p-chlorphenoxy-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(2',4'-dimethylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
:
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-propylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N~Pyrrolidino-4-n-butoxy-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrroüdino-4-n-pentoxy-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-phenylthio-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-phenylsulfoxy-5-sulfamy!benzoesäure ·
3-N-Pyrrolidino-4-phenylsulfonyl-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-trichlormethyl-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-trifluormethy1-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4- (N-methyl-N-phenyl) -amino-5-sulf amy !benzoesäure
609828/1001 /19
" Λ9 "
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-chlor-5-sulfauiy !benzoesäure 9 A R1 R Π
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-p-chlorphenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-(4·-methylphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
3-N-(3-Me thylpyrrolidi.no)-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-(2',4'-diinethylphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamy1-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4—(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(3'-trifluormethyl-phenoxy) -5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-(4'-propylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N—(3-Methy!pyrrolidino)-4-n-butoxy-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-n-pentoxy-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-phenylthio-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-phenylsulfoxy-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-phenylsulfonyl-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-trichlormethy1-5-sulfamy!benzoesäure
6 0 9 8 2 8/1001 /20
-20- 24B1601
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-trifluormetbyl-5-3ulf airyJbenzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-chlor-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-p-chlorphenoxy-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(2',4·-dimethylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(3',5·-dimethylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperadino-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-propylphenoxy)-5-sulfaray!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-n-butoxy-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-n-pentoxy-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-phenylthio-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-diraethylaminophenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-phenylsulfoxy-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-phenylsulfonyl-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-trifluormethyl-5~sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino-5-sulfamy!benzoesäure
Die vorstehende Aufzählung enthält die substituierten Benzoesäuren
der allgemeinen Formel I. Es kommen z.B. auch sämtliche vorgenannten Verfahrensprodukte in Frage, in denen anstelle des
Wortendes "-benzoesäure" die folgenden Wortenden enthalten sind: -benzoesäuremethylester, - benzoesäureatlaylester, -benzoesäurepentylester,
-benzoesäurebenzylester, -benzoesäure-tert.-butylester.
609828/1001 /2T
?4fi16Q1
Beispiel 1:
h-Phenoxy-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure
a) h-Chior-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäure
Zu einer Lösung von 58,9 g (0,25 Mol) ^-Chlor-5-sulfamoylbenzoesäure
in 183 g (2,5 Mol) Dimethylformamid (BMF) wird
bei - 10 90 ml (1,25 Mol) Thionylchlorid zugetropft. Danach läßt man die Lösung auf Zimmertemperatur kommen, rührt 2 Scd.
nach und gibt auf Eis, filtriert den Niederschlag und wäscht mit Wasser neutral. Man erhält ^-Chlor-S-N,N-dimethylamino-.
methylenaminosulfony!benzoesäure (in sehr guter Ausbeute)
als Kristalle vom Schmp. : 266 t- 267 " "
b) 3<-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulf onylbenzoesäure
Zu 60 ml 20^igem Oleum werden unter Eiskühlung 4-2 ml rauchende
Salpetersäure zugetropft, danach trägt man langsam Jh,9 g
(θ,12 Mol) 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenajninosulfonylbenzoesäure
ein. Nach 24 stündigem Rühren bei 55 - 60 wird die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt, auf Eis gegeben
und der Niederschlag mit ¥asser neutral gewaschen. Man erhält 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäure
in Kristallen vom Schmp. 2jh - 276 .
c) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosülfonylbenzοesäuremethylester
50,4 g (O,15 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethyleTi„
aminosulfonyl-benzoeaäure werden in einer Lösung von 150 ml
6 0 9 8 2 8/1001 /22
Thionylchlorid, die 5 Tropfen DMF enthält, 1- Sid. ant er Rückfluß
gekocht. Nach Abziehen des überschüssigen Thionylchlorids
im Vakuum, wird das feste Säurechlorid in 200 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird 1/2 Stunde unter Rückfluß
gekocht, danach abgekühlt, filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen.
Man erhält 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethyl enaminosulfonylbenzoesäuremethylester(
Kristalle vom Schmp. 168 169°.
d) 3 -Ni tr o-4-phenoxy-5-N,N-dimeth3^1aminomethylenamino sulfonyl benzoesäuremethylester
Eine Lösung von 105 g (0,3 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfpnyl-henzoesäuremethylester
und ^7,5 g (0,36 = Mol) Kaliumphenolat in 6OO ml DMF wird
2 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen und Filtrieren des Kaliumchlorids wird die Lösung auf Eis/Wasser gegeben
und 1 Std. nachgerührt. Der Niederschlag wird filtriert mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Lösen des Rohproduktes in 900 ml Aceton wird mit Kohle geklärt, auf 500 ml eingedampft und mit 1 1 Methanol verdünnt.
Der Niederschlag wird nach einstündigem Rühren bei 10 filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen.
Man erhält 3-Nitro-4-phenoxy~5-N,N-dimethylaminomethylenarnino~
sulfonyl-benzoesäuremethylester, als Kristalle vom Schmp.:
191 - 193°.
e) 3-Amino-h-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethy lenaminosulfonylbenzoesäuremethylester
61 g (0,15 Mol) 3~Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethyler.-
aminosulfonyl-benzoesäuremethylester rferdpn -nit Kaneyaickel
in Methanol bei Zimmertemperatur und Normaldruck ρ· Std.
hydriert. Nach der Filtration wird der Katalysator in warmetoDMF suspendiert, filtriert und das DMF-Filtrat
auf Eis/Wasser gegeben.
Man erhält 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenarilino-·
sulfonyl-benzoesäuremethylester, Kristalle vom Schmp.: 255 256°.
f ) 3-N-Succinimido-^-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenäminosulfonyl-benzoesäuremethylester
30 S 3—Amino-^-phenoxy^-N^-dimethylaminomethylenaminosiilf onyl-benzoesäuremethylester
verden mit 2.6 g Bernsteinsäureanhydrid bei 180 verschmolzen. Nach etwa 2 h Reaktionsdauer
wird das entstandene Iraid mit Methanol ausgefällt.
Durch Umkristallisation aus n-Butanol erhält man das Imid
in sehr guter Ausbeute vom Schmp.: 2P>3 - 284 C.
g) 4-Phenoxy-3( 1 -pyrrolidinyl) ^-NjN-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
23 g (0,05 Mol) 3-N-Succinimido-4-phenox3*-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremöthylester
werden in 200 ml Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme) suspendiert und 13 mi
BF„-Ätherat (0,1 Mol) zugegeben, Dann tropft man langsam unter
Kühlung eine Lösung von 3,8 g (0,1 Mol) NaBH2 in 200 ml
Diglyme hinzu und hält dabei einen Temperaturbereich von - 10 bis + 5 ein. Dann läßt man auf Raumtemperatur erwärmen,
wobei eine klare Lösung entsteht. Nach 1,25 Std. ist die Reaktion beendet. Durch Zugabe von ¥asser fällt das Produkt
aus. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man den
609828/100 1 lzh
4-Phenoxy-3( 1 -pyrrolidlnyl) -S-N.N-dini
sulfonyl-benzoesäureester vom Schmp.: 189 - 190 C.
h) 4-Phenoxy-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamy!benzoesäure
13 g (<-Ό ,03 Mol) 4-Phenoxy-3( 1 -pyrrolidinyl) -5-N-, N-dimethylaminomethyl^nämino-sulfonyl-bfinzoesäuremfi.thvlester
werden in 100 ml 2n NaOH suspendiert und unter gutem Rühren bei
80 - 90 C verseift. Wenn eine klare Lösung entstanden ist
wird noch 1 Std. bei der gleichen Temperatur nachgerührt. Dann kühlt man auf 0 C ab und gibt langsam unter gutem Rühren
110 ml 2n Salzsäure hinzu. Man rührt nach 1/2 Std. intensiv
nach und saugt dann das sehr fein ausgefallene Produkt scharf ab. Die Substanz -wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Hellgelbe Plättchen vom Schmp.: 226 - 228°C
Man wiederholt die in Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge bis
zur Stufe c. Anschließend erhitzt man den erhaltenen 3-Nitro-4-
ch'lor-S-N.N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäureTuethylester
mit Kaliumphenolat 2 Stunden auf 190 - 200°.
Die Reaktionsmischung wird gekühlt, in Aceton aufgenommen und
nach Abtrennen der anorganischen Bestandteile in der in Stufe d beschriebenen Weise aufgearbeitet. Man erhält 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaniinosulfonyl-benzoesäuremethylester
der analog der in Beispiel 1 angegebenen Weise in das gewünschte Endprodukt überführt werden kann.
609828/1001 /25
Beispiel 3:
a) Man wiederholt die in Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge mit dem Unterschied, daß die katalytische Hydrierung des 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzosäuremethylesters
im Autoklaven bei 50 und 50 atm durchgeführt wird. Nach dem Abkühlen "wird der gewünschte 3-Amin.o-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulf>onyl-benzoesäureester
in der im Beispiel 1 e beschriebenen Weise isoliert.
b) Man wiederholt die in Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge
mit dem Unterschied, daß die katalytische Hydrierung des 3~
Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylraminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylesters
in Dimethylformamid (BMP) mit Raneynickel
bei Zimmertemperatur und Normaldruck durchgeführt wird. Nach der Filtration des Katalysators wird die DMF-Lösung auf
Eis gegeben* Man erhält 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminotnethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethyiftster
vom Schmp!: 255 - 256°
Die im Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge wird wiederholt mit
dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung der 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
setzt wird.
a) 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethyl6rLaIni■nosulfonyl-benzoesäuremethvlester
Zu einer Lösung von 7^,9 g (0,3 Mol) 4-Chlor-5-sulfamo3)rl—
6 0 9 8 2 8/1001 /26
- 26 benzoesäuremethylester in 183 g (2,5 Mol) Dimethylformamid
wird bei -1O°C 90 ml (1,25 Mol) Thionylchlorid zugetropft,
und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so 4-Chlor-5~N,N-dirnethylaininomethylenaminosulfonyl-benzoesäure-methylester
vom Schmp.: 17^ - 176 C.
b) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaπlxnosulf onylbenzoesäure-
methylester
Unter den gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 1 b angegeben, werden 36,5 g (0,12 Mol) 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
umgesetzt. Man erhält ein Gemisch von 3-Nitro-4-chlor-5-N»N-dimethylaminb~
methylenatninosulfonyl-benzoesäure und 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminoraethylenarainosulfonyl-benzoesäuremethylester.
Das Gemisch wird durch Behandeln mit 5^igern wässrigen Natriumkarbonat
getrennt. Man erhält 3-N5-tro--4-chlor-5-N,N-dimethylaminoraethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
vom Schmp.: 168 - 169 und nach dem Ansäuern 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäure
vom Schmp.: 27O - 272 , die in der im Beispiel 1 c beschriebenen Feise
ebenfalls in den Ester überführt werden kann. Die weitere Umsetzung erfolgt dann in der im Beispiel 1 beschriebenen
Reaktionsfolge.
Die im Beispiel 1 beschriebene Nitrierung wird mit dem Unterschied
durchgeführt, daß an Stelle des Methylesters der Äthylester
eingesetzt wird.
603828/1001 /2?
a) ^-Chlor-^-NjN-dimethylaminomethylenaniinosulfonyl-b «nz ο 3 säur e-
äthylester
Zu einer Lösung von 65 g (0,25 Mol) ^-Chlor-^-sulfamyl-benzoesäureäthylester
in I83 g (2,5 Mol) DMP wird bei -10° 90 ml (1,25 Mol) Thionylchlorid zugetropft und vie im Beispiel 1
aufgearbeitet. Man erhält ^-Chlor-S-NjN-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäure-äthylester,
Kristalle vom Schmp.: 119 - 121°.
b) 3-Ni tr o-^-chlor-5-N, N-dimethylaminome thy lenamino sulfonylberizoesäureäthylester
Unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel h angegeben,
werden 38,3 g (O,12 Mol) ^-Chlor-S-NfN-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäure-äthylester
umgesetzt. Die Trennung des Nitroesters und der Nitrosäure erfolgt wie in Beispiel 5
angegeben. Man erhält 3-Nitro-4-chlor-5~N»N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäureäthylester,
Kristalle vom Schmp.: 182 - I8A und nach dem Ansäuern der wäßrigen Lösung
3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäure,
Kristalle vom Schmp.: 27Ο - 272 , identisch
nach Schmp. und Mischung mit der im Beispiel 1 b geschriebenen Carbonsäure
3-Nitro-^-phenoxy-5-sulfamy!benzoesäure
Die im Beispiel 1 beschriebene Reaktionsfolge wird bis zur Stufe
des 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenz'oesäureesters
wiederholt. Anschließend werden 100 g 3-Nitro-Jf-phenoxy-5-N,
N-dimethylaminome thy lenaminosulf onyl-benzoe säure-
609828/1001 /28
methylester in 500 ml 2 η NaOH unter Rticfcfluß 2 Stunden gekocht
Nach dem Abkühlen wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.
Man erhält 3-Nit**o-4--phenoxy-5-su:lf'arny !benzoesäure als Kristalle
vom Schmp. 25^ - 255 .
4-Phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäureraethylester
36,2 ^ 4-Phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
werden in 200 ml Methanol und 7 ml H?SO^ konz· gelöst und 4-6
Stunden am Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert der Ester aus.
Umkristallisation aus Methanol, Schmp.: 191 C.
Umkristallisation aus Methanol, Schmp.: 191 C.
609828/1001
4-Phenylmercapto-3(1-pyrrolidinyl)~5-sulfamoylbenzoesäure
Die in Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge zur Herstellung von S-Nitro^-chlor-S-^N-dimethylaminornethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester
wird wiederholt.
a) 3-Nitro-4-phenylmercapto-5-N,N-dimethylaminomethylenainino
sulfonylbenzoesäuremethy!ester
Eine Lösung von 21 g (0,06 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester
7,7 g (0,07 Mol) Thiophenol und 8,2 g (0,077 Mo!) Natriumkarbonat in 100 ml DMF wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach Abkühlen und Filtrieren wird die Lösung auf Eis/Wasser gegeben und 1 Stunde nachgerührt. Der Niederschlag
wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Methanol umkristallisiert.
Man erhält S-Nitro^-phenylmercapto-S-NjN-diinethylamino-"methylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester,
als Kristalle vom Schmp. 207°
b) S-Amino^-phenylmercapto-S-NjN-dimethyläminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester
2g (0,0047 Mol) 3-Nitro-4-phenylmercapto-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester
werden mit Raneynickel in 30 ml DMF bei Zimmertemperatur und Normaldruck
8 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, mit warmen DMF gewaschen und das DMF-Filtrat auf Eis/Wasser
6 0 9 8 2 8/1001 /30
erhält 3-Ämino~4-phenylmercapto-5»Ui,H~=3i
methylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester als Kristalle vom Schmp. 206 - 208°
Der so hergestellte Aminobenzoesäureester wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise durch Erhitzen mit Bernsteinsäureanhydrid
in den entsprechenden 3-N-Succinimido-4-phenylmercapto-5-N,
N-dimethy laminomethylenaminosulf onyibenzoesäuremethylester
überführt, der mit BF^-ätherat und Natriurriborhydrid in den 4-Phenylmercapto-3-(1-pyrrolidinyl)-5-N
/ N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester
überführt und durch Erwärmen mit 2 η Natronlauge zur 4-Phenylmercapto-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäureverseift
wird.
4-Phenylmercapto-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoy!benzoesäure
wird in Kristallen vom Schmp. 238 - 239° isoliert.
Analog der im Beispiel 7 angegebenen Verfahrensweise laßt
sich 4-Phenylmercapto-3- (1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure
verestern.
Man erhält 4-Phenylmercapto-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäuremethylester
als Kristalle vom Schmp. 139 - 140°
609828/100 1
Claims (1)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von Sulfamylbenzoesäuren der allgemeinen Formel I(I)in der A eine Kohlenstoffkette der GruppierungZ3I I" J- 6 - (CH2)n -C-Z 1 Ilin der die Reste Z bis Z gleich oder verschieden sind und für H niederes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Aryl oder Halogen stehen, wobei Z und Ir auch gemeinsam eine Doppelbindung bedeuten können» η die Zahl O oder 1 bedeutet und A auch für die Gruppe
Z 1 — 2 I - C Z steht,6 0 9 8 2 8/1001 /32•^Jruppen j
X eine άβΛ—-V^OR2, SR2, SOR2 oder SO2R2 bedeutet, wobei R2 ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 Ringgliedern, eine durch Phenyl, Pyridyl oder Thienyl-substituierte Alkylkette mit 1-3 C-Atomen oder ein Phenyl- oder N- und/oder S-haltiger 5-6 güedriger heterocyclischer Ring sein kann, wobei der Phenyl- bzw. der heterocyclische Ring in ö.&n verschiedenen Positionen einfach oder mehrfach durch niederes Alkyl mit 1-3 C-Atomen, Halogen, Alkoxy oder tertiäre " Amine substituiert sein kann, ferner kann X für eine di->R * 3 "i 'substituierte Aminogruppe N. n3 ' stehen, worin R und R gleiehe oder verschiedene niedere Alkylreste mit 1-3 C-Atomen bedeuten, die auch ringförmig miteinander verbunden sein können3 *:und R"^ auch für einen Phenylring stehen sowie'die GruppeNE R auch für einen Piperazinring stehen kann, und R für Wasserstoff oder einen ggf. substituierten Alkylrest mit 1-TIO Kohlenstoff-Atomen steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Sulfamoylbenzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel III(III)in der Y für ein Halogen-Atom steht, R die obige Bedeutung hat und B eine Schutzgruppe der allgemeinen.FormelK ·4 5 6
bedeutet, in der R , R und R gleiche oder verschiedene niede4
re Alkylgruppen bedeuten, wobei R auch für Wasserstoff stehen kann, und/oder jeweils zwei der Substituenten R , R oder R auch cyclisch miteinander verbunden sein können, nitriert und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV -.609828/1001 . /33(IV) "BHO.Sfalls R Wasserstoff ist, verestert und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV, in der B und Y die obige Bedeutung haben, R jedoch einen Alkylrest bedeutet, mit Verbindungen der Formel XH umsetzt, worin X die obige Bedeutung hat und die erhaltenen Verbindungen der Formel V(ν)COOf^worin R1 einen ggf. substituierten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen bedeutet und B und X die obige Bedeutung haben, reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI(VI)in der B, X und R1 die obige Bedeutung besitzen, mit Verbindun gen der allgemeinen Formel VII0 M\ - A - cf - . (VII)60 9828/1001 /3kin der Rest A die obige Bedeutung hat, C=M für eine C=O oder CHg-Gruppe stellt und L eine '!leaving group" bedeutet oder beidf L zusammen ein Sauer st off-Atom bedeuten, umsetzt und die er» haltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII(viii)IüL/in der die Reste A, B, R1, X und M "die obige Bedeutung haben, . in Gegenwart von Lewis-Säuren mit Borwasserstoff oder mit komplexen Borhydriden reduziert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IX(IX)in der A, B, X und R1 die obige Bedeutung haben, hydrolisiert und ggf* die erhaltenen Säuren (R=h) in üblicher Weise verestert.6 0 9 8 2 8/1001 /35Verfahren zur Herstellung von SuIfamylbenzοesäuren der Formel I(I)worin A, X und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel IX aCHi(IX a)COORin der A, B, X und R die obige Bedeutung haben, hydrolisiert und ggf. die erhaltenen Säuren (R=H) in üblicher Weise verestert.Verbindungen der Formel IVND2.(IV)COOR!Vin der B, Y. und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.609828/1001Verbindungen der allgemeinen Formel VHO5(V)in der B, X und R1die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. 5.) Verbindungen der allgemeinen Formel VINHj,(VI)C00i>'in der B, X und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIVIII(Viii)in der B, X, R, A und M die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.6 09828/1001/37Verbindungen der allgemeinen Formel IX(IX)in der B, X, R und A die in Anspruch. 1 angegebene Bedeutung haben.609828/1001
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RO7582089A RO66590A (ro) | 1974-04-25 | 1975-01-25 | Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 5-sulfamilbenzoic |
NZ177095A NZ177095A (en) | 1974-04-25 | 1975-04-02 | 3-heterocyclyl-5-sulphamylbenzoic acids |
NLAANVRAGE7504653,A NL188410C (nl) | 1974-04-25 | 1975-04-18 | Werkwijze voor het bereiden van 3-amino-5-sulfamoyl-benzoezuurderivaten, alsmede werkwijze voor het bereiden van farmaceutische preparaten. |
IL47128A IL47128A (en) | 1974-04-25 | 1975-04-21 | 3-alkylene(alkenylene)amino-5-sulphamyl benzoic acid derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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AR258480A AR215839A1 (es) | 1974-04-25 | 1975-04-23 | Procedimiento para la prepararacion de derivados de acido 5-sulfamoilbenzoico 3-heterociclicamente sustituidos-4-sustituidos |
IE921/75A IE42601B1 (en) | 1974-04-25 | 1975-04-24 | Sulphamoylbenzoic acid derivatives and processes for preparing them |
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RO7585290A RO81781A (ro) | 1974-04-25 | 1975-04-25 | Procedeu pentru prepararea unor derivati heterociclici ai acidului 5-sulfamylbenzoique |
FR7513047A FR2324298A1 (fr) | 1974-04-25 | 1975-04-25 | Amines tertiaires cycliques, leurs procedes de preparation et leurs applications |
CY1015A CY1015A (en) | 1974-12-27 | 1975-04-25 | Sulphamoylbenzoic acid derivatives and a process for their production |
OA55483A OA04987A (fr) | 1974-04-25 | 1975-04-25 | Procédé de préparation d'amibes tertiaires cycliques. |
CY1014A CY1014A (en) | 1974-12-27 | 1975-04-25 | Sulphamoylbenzoic acid derivatives and processes for preparing them |
GB37526/77A GB1505636A (en) | 1974-12-27 | 1975-04-25 | Sulphamoylbenzoic acid derivatives and a process for their production |
BE155823A BE828441A (fr) | 1974-04-25 | 1975-04-25 | Amines tertiaires cycliques, leurs procedes de preparation et leurs application |
RO7585293A RO70678A (ro) | 1974-04-25 | 1975-04-25 | Procedeu pentru prepararea unor derivati substituiti heterociclici aiacidului 5-sulfamilbenzoic |
RO7585291A RO70353A (ro) | 1974-04-25 | 1975-04-25 | Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 5-sulfamilbenzoic |
RO7585292A RO70426A (ro) | 1974-04-25 | 1975-04-25 | Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 5-sulfamilbenzoic |
SE7504841A SE404796B (sv) | 1974-04-25 | 1975-04-25 | Forfarande for framstellning av heterocykliskt substituerade 5-sulfamylbensoesyraderivat anvendbara som diuretika och saluretika |
GB17337/75A GB1504505A (en) | 1974-04-25 | 1975-04-25 | Sulphamoylbenzoic acid derivatives and processes for preparing them |
JP50050627A JPS624385B2 (de) | 1974-04-25 | 1975-04-25 | |
RO7585289A RO70346A (ro) | 1974-04-25 | 1975-04-25 | Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 5-sulfanilbenzoic |
MT779A MTP779B (en) | 1974-04-25 | 1975-05-02 | Tertiary cyclic amines and process for preparing them |
CU7534264A CU21032A (en) | 1974-12-27 | 1975-05-09 | Derivatives of 5-sulphamilbenzoic acids substituted with heterocyclic radicals |
SU762344310A SU703017A3 (ru) | 1974-12-27 | 1976-04-14 | Способ получени замещенных гетероциклом производных 5-сульфамоилбензойной кислоты или их солей |
AR263740A AR217055A1 (es) | 1974-04-25 | 1976-06-25 | Procedimiento para obtener derivados de acido 4-sustituido-3-pirrolinil o pirrolidinil-o piperidil-5-sulfamilbenzoico |
AR263739A AR218225A1 (es) | 1974-04-25 | 1976-06-25 | Procedimiento para obtener derivados de acido 4-sustituido-3-pirrolinil o pirrolidinil o piperidil-5-sulfamoil benzoico |
AR263741A AR219057A1 (es) | 1974-04-25 | 1976-06-25 | Procedimiento para obtener derivados de acido 3-pirrolil(pirrolidinil o piperidinil)-5-sulfamilbenzoico-4-sustituido |
AR263742A AR216633A1 (es) | 1974-04-25 | 1976-06-25 | Procedimiento para obtener derivados de acido 3-pirrolidin-5-sulfamilbenzoico-4-sustituido |
AR263743A AR217056A1 (es) | 1974-04-25 | 1976-06-25 | Procedimiento para obtener derivados de acido 5-sulfamilbenzoico 3-pirrolinil- o pirrolidinil- o piperidil-4-sustituidos |
US05/740,741 US4093735A (en) | 1974-04-25 | 1976-11-10 | 5-Sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent |
ES453840A ES453840A1 (es) | 1974-04-25 | 1976-12-01 | Procedimiento para la preparacion de derivados de acido-5- sulfamilbenzoico sustituidos con radicales heterociclicos. |
US05/747,479 US4118397A (en) | 1974-04-25 | 1976-12-06 | Derivatives of 5-aminobenzoic acid having a heterocyclic substituent in the 3-position |
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0020941A1 (de) * | 1979-05-04 | 1981-01-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte 3-(1-Pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten und Verfahren zu deren Herstellung |
EP0088345A2 (de) * | 1982-03-06 | 1983-09-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2-Aminomethyl-6-sulfamoylphenolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen |
EP1780210A1 (de) * | 2004-08-11 | 2007-05-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Neues zyklisches aminobenzoesäurederivat |
US7781613B2 (en) * | 2005-01-17 | 2010-08-24 | Sanofi-Aventis | Substituted N-aminomethylene sulfonamides, production and use thereof as medicaments |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4093735A (en) * | 1974-04-25 | 1978-06-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 5-Sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent |
CH628622A5 (de) * | 1976-12-24 | 1982-03-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren. |
ES465207A1 (es) * | 1976-12-24 | 1978-11-16 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de derivados de acidos pi-rrolo-benzoicos. |
CA1135705A (en) * | 1978-07-20 | 1982-11-16 | Jens-Uwe Bliesener | N-arylsulfonylpyrroles, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds |
DE2962910D1 (en) * | 1978-10-27 | 1982-07-08 | Shell Int Research | A process for the preparation of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and modifications thereof |
DK0812320T3 (da) * | 1995-02-22 | 2003-04-14 | Aventis Pharma Ltd | Amorft piretanid, polymorfe former deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf og deres anvendelse |
US5908858A (en) | 1996-04-05 | 1999-06-01 | Sankyo Company, Limited | 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses |
US8722668B2 (en) * | 1998-12-23 | 2014-05-13 | Daryl W. Hochman | Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders |
US8008283B2 (en) * | 1998-12-23 | 2011-08-30 | Neurotherapeutics Pharma, Inc. | Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders |
AU2003250483A1 (en) | 2002-08-19 | 2004-03-11 | Pfizer Products Inc. | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
CA2574535A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-26 | Nitromed, Inc. | Diuretic compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor groups, compositions and methods of use |
WO2007047447A2 (en) * | 2005-10-17 | 2007-04-26 | Neurotherapeutics Pharma, Inc. | Diuretic-like compound analogs useful for regulation of central nervous system disorders |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
JP5498168B2 (ja) | 2006-12-01 | 2014-05-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのcetp阻害剤としてのn−((3−ベンジル)−2,2−(ビス−フェニル)−プロパン−1−アミン誘導体 |
US8247423B2 (en) | 2007-07-12 | 2012-08-21 | Tragara Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders |
WO2014014519A1 (en) | 2012-07-20 | 2014-01-23 | University Of Rochester | Method of treating and preventing brain impairment using na+-k+ -2ci- cotransporter isoform 1 inhibitors |
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WO2019113236A1 (en) * | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Vivace Therapeutics, Inc. | Benzocarbonyl compounds |
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WO2019193161A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Universität Wien | Bumetanide derivatives for the therapy of stroke and other neurological diseases/disorders involving nkccs |
US11661403B2 (en) | 2018-05-16 | 2023-05-30 | Vivace Therapeutics, Inc. | Oxadiazole compounds |
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Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1122541B (de) * | 1959-12-28 | 1962-01-25 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsaeuren |
US3565920A (en) * | 1966-12-29 | 1971-02-23 | Ciba Geigy Corp | 5-sulfamyl-anthranilic acids |
IE33874B1 (en) * | 1968-12-24 | 1974-11-27 | Leo Pharm Prod Ltd | New sulphamyl-benzoic acid derivatives |
US3939267A (en) * | 1972-10-13 | 1976-02-17 | Ciba-Geigy Corporation | 4-Ethers of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids |
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1974
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- 1979-02-23 CH CH181479A patent/CH616923A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 AU AU46290/79A patent/AU521892B2/en not_active Expired
- 1979-11-29 CH CH1064079A patent/CH620677A5/de not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Chemical Abstracts, Bd. 56, 1962, 14032e bis 14034 * |
Chemical Abstracts, Bd. 74, 1971, 22558 t |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0020941A1 (de) * | 1979-05-04 | 1981-01-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte 3-(1-Pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten und Verfahren zu deren Herstellung |
EP0088345A2 (de) * | 1982-03-06 | 1983-09-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2-Aminomethyl-6-sulfamoylphenolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen |
EP0088345A3 (en) * | 1982-03-06 | 1984-09-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2-aminomethyl-6-sulfamoylphenol derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based on these compounds |
US4607030A (en) * | 1982-03-06 | 1986-08-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2-aminomethyl-6-sulfamoylphenol derivatives, a process for their preparation and their use and also pharmaceutical formulations based on these compounds |
US4766241A (en) * | 1982-03-06 | 1988-08-23 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2-Aminomethyl-6-sulfamoylphenol derivatives with salidiuretic activities |
EP1780210A1 (de) * | 2004-08-11 | 2007-05-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Neues zyklisches aminobenzoesäurederivat |
EP1780210A4 (de) * | 2004-08-11 | 2009-06-10 | Kyorin Seiyaku Kk | Neues zyklisches aminobenzoesäurederivat |
US7902367B2 (en) | 2004-08-11 | 2011-03-08 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic amino benzoic acid derivative |
US7781613B2 (en) * | 2005-01-17 | 2010-08-24 | Sanofi-Aventis | Substituted N-aminomethylene sulfonamides, production and use thereof as medicaments |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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NL7504653A (nl) | 1975-10-28 |
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SE7802175L (sv) | 1978-02-27 |
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NL188410B (nl) | 1992-01-16 |
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